Мобильная версия

Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (305) 2009 (тематический номер)

Кардиоваскулярный континуум и фибрилляция предсердий. Роль хронической блокады ренин-ангиотензиновой системы

Авторы: А.Е. Березин, Запорожский государственный медицинский университет

Фибрилляция предсердий (ФП) является одним из наиболее часто встречающихся нарушений ритма в общей популяции [61]. Частота регистрации ФП прогрессивно возрастает пропорционально возрасту пациентов и наличию СН. Полагают, что успехи стратегий профилактики кардиоваскулярных заболеваний, ассоциированные с повышением вероятности выживания пациентов, а также естественное старение популяции в значительной мере способствуют значительному увеличению распространенности ФП и СН, приобретая, по мнению ряда исследователей, характер эпидемии. Вместе с тем устойчивая ассоциация между этими заболеваниями до сих пор остается не вполне понятной.

Антиаритмические лекарственные средства, обычно широко назначаемые в целях профилактики ФП и поддерживания синусового ритма, часто обладают ограниченной эффективностью, носящей, кроме того, временный характер [71]. Помимо этого, у пациентов с документированной СН выбор антиаритмических средств в достаточной мере лимитирован и ограничен преимущественно амиодароном и бета-адреноблокаторами (включая соталол) [21]. В последнее время стало известно, что рутинно используемые при лечении СН блокаторы ренин-ангиотензиновой системы (РАС) — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА) — не только могут предотвращать манифестацию ФП, но и обладают способностью ограничивать возникновение и прогрессирование структурно-функционального и электрофизиологического ремоделирования предсердий, супрессируя накопление внеклеточного коллагенового матрикса и оказывая непосредственное влияние на клеточные мембраны кардиомиоцитов [37, 75].

Фибрилляция предсердий и электрофизиологическое ремоделирование

Традиционно в качестве патогенетической причины формирования ФП рассматриваются три следующих основных механизма: множественные очаги микро-re-entry, быстрая и устойчивая эктопическая активность и классическая волна макро-re-entry [55]. ФП возникает и поддерживается при совпадении ряда электрофизиологических условий, а именно укорочение рефрактерного периода, снижение скорости проведения импульса и повышение электрической гетерогенности кардиомиоцитов [3, 17, 18, 48, 49]. Неравномерность и хаотичность распространения волны возбуждения по кардиомиоцитам непосредственно зависит от объема и массы предсердий, которые рассматриваются как один из дефинизирующих факторов манифестации ФП [36]. В свою очередь, вероятность персистирования ФП может негативно ассоциироваться с количеством сосуществующих и конкурирующих между собой очагов re-entry. Необходимо отметить, что очаговая эктопическая и триггерная активность могут в значительной степени модулироваться экстракардиальными влияниями, в том числе нейроэндокринными, провоспалительными и гемодинамическими факторами. Последние обладают способностью поддерживать гетерогенность распространения волн возбуждения по предсердиям, формируя субстрат для манифестации и удерживания ФП, особенно в области уязвимых (часто анатомических) образований (истмическая зона правого предсердия, зона кольца трикуспидального клапана, область вокруг полой вены). Наиболее часто такая возможность реализуется у пациентов с предсуществующей структурной кардиопатией, причем этиология последней существенного значения не имеет. Кроме того, персистенция ФП и (или) использование антиаритмических средств создают потенциальную возможность для углубления электрофизиологического (аритмогенного) ремоделирования и пролонгации аритмии [27, 41, 51, 70, 79]. Таким образом, пролонгация ФП может быть тесно связана как с электрофизиологическим (аритмогенным), так и структурным ремоделированием миокарда и проводящей ткани сердца. Аритмогенный «ремоделинг» первично ассоциируется с электрофизиологическими нарушениями, а именно с альтерацией ионных каналов мембран кардиомиоцитов с последующим нарушением формирования ионных потоков, что приводит к дефекту функции автоматизма и проводимости за счет неоднородности и асинхронности распространения волны возбуждения. Так называемый «структурный ремоделинг» описывает изменения конфигурации и цитоархитектоники, касающийся тканей миокарда, вовлеченных в процессы формирования и распространения потока возбуждения [4, 5]. Причем индукция ФП способствует процессам самопрогрессирования ремоделирования миокарда и, таким образом, пролонгации нарушения ритма. Этот феномен получил название atrial fibrillation begets atrial fibrillation («ФП порождает ФП») и в настоящее время рассматривается в качестве фундаментальной основы самоподдерживания и самопрогрессирования фактически любого нарушения ритма сердца, способствующей формированию устойчивости к лечению. Потенциальная возможность индукции рефрактерности ФП, ассоциированная с продолжительностью существования нарушения ритма, была убедительно продемонстрирована работами Goette et al. (1996) [24], Morillo et al. (1995) [50] и Todd et al. (2004) [74]. Кроме того, существует возможность дополнительного влияния нарушений функций ассоциированного с удлинением рефрактерного периода автоматизма и хронотропизма кардиомиоцитов, расположенных в области анатомических препятствий к распространению волны возбуждения (например, кардиомиоциты в области устья легочных вен), в отношении пролонгации ФП [16]. Показана принципиальная возможность формирования зон микро-re-entry при повышении гетерогенности внутрипредсердной проводимости как в экспериментальной модели СН, так и у пациентов с дисфункцией ЛЖ [44, 87] независимо от наличия пароксизмальной или персистирующей формы ФП в анамнезе [7, 22].

Полагают, что нарушения регуляции сердечного ритма и проводимости могут рассматриваться как одна из причин возникновения электрофизиологического ремоделирования, приводящих к формированию ФП преимущественно за счет укорочения плато потенциала действия при избытке внутриклеточного Са2+ [15, 81, 83, 97]. Последнее обстоятельство может явиться следствием длительно существующей тахиаритмии, нарушения процессов пероксидации клеточных мембран (например, при ишемическом, реперфузионном или токсическом повреждении), прямой избыточной стимуляции эндогенными катехоламинами [38]. С другой стороны, показана возможность регулирования экспрессии медленных ионных и калиевых каналов по механизму down-regulation, что препятствует возникновению «перегрузки кальцием» [30]. Необходимо отметить, что этот процесс является генетически опосредованным [91]. Предполагают, что электрофизиологическое ремоделирование и индуцированная самой аритмией структурная трансформация цитоархитектоники миокарда представляют собой субстрат для манифестации аритмической кардиопатии [50].

Таким образом, медленный кальциевый ток ассоциирован с удлинением фазы 2 потенциала действия и увеличением рефрактерного периода, которые рассматриваются в качестве основных электрофизиологических механизмов образования локальных нарушений процессов деполяризации клеточных мембран [5]. Это облегчает последующую индукцию возникновения аритмогенного субстрата и способствует формированию аритмической кардиопатии [92].

Теоретические возможности реверсии электрофизиологического и структурного ремоделирования миокарда. Роль ренин-ангиотензиновой системы

Установлено, что между интенсивностью процессов электрофизиологического и структурного ремоделирования миокарда имеется тесная взаимосвязь [4]. Причем реверсия структурного компонента за счет снижения накопления коллагенового матрикса, уменьшения выраженности фиброза и гипертрофии кардиомиоцитов, а также редукции альтерации миофибрилл [44] благоприятно отражается на функционировании ионных насосов и клеточных мембран [8], а также глобальной насосной и диастолической функции миокарда [9]. В анимационной модели СН была доказана взаимосвязь между активностью локальной (кардиальной) ренин-ангиотензиновой системы и выраженностью структурного ремоделирования миокарда предсердий, в том числе и накопления внеклеточного матрикса [54]. Установлено потенцирующее влияние ангиотензина II в отношении активности основных митогенных факторов (МАР-киназа — mitogen-activated protein kinase, трансформирующий фактор роста бета 1 — TGF-beta-1), провоспалительных цитокинов (интерлейкин-2, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли альфа), некоторых нейропептидов (альдостерон) и индукторов апоптоза, опосредующих изменение цитоархитектоники, качества внеклеточного матрикса и прогрессирование ремоделирования миокарда предсердий [14, 64, 65]. Необходимо отметить, что индуцибельность ФП тесно ассоциирована с выраженностью интерстициальных изменений предсердий. Подобная взаимосвязь установлена как в эксперименте, так и в клинических условиях [23, 34, 69, 85].

В настоящее время ауто- и паракринные влияния РАС в отношении ремоделирования сердца и сосудов уже достаточно четко продемонстрированы. Возможность реверсии поражения органов-мишеней и при многих сердечно-сосудистых заболеваниях часто рассматривается как непосредственный атрибут хронической блокады тканевого звена РАС [46]. Это достигается путем не только ограничения структурно-функционального ремоделирования клеточных элементов сердца и артерий [46], но и благодаря снижению интенсивности накопления внеклеточного матрикса [11], непосредственно влияющего на пространственную конфигурацию органов [62] и прогрессирование кардиопатии [58]. Большое значение имеют также антивоспалительный [45] и антиоксидантный эффекты [10], оказывающие благоприятное влияние на функционирование клеточных мембран. Показано, что ограничение активности РАС, ассоциированное с уменьшением накопления внеклеточного коллагена, тесно связано с улучшением клинических исходов при АГ [12], СН [89, 90], инфаркте миокарда [31], неклапанных кардиопатиях [77], изолированной идиопатической ФН [6]. В последующем оказалось, что электрофизиологические изменения в ткани предсердий у пациентов с ФП могут быть опосредованы внеклеточным накоплением коллагена, ассоциированным с повышенной активностью тканевого АПФ [24, 25] и альдостерона [90]. Причем восстановление синусового ритма благоприятно отражалось на тканевом содержании компонентов РАС [47, 73]. В ряде исследований было показано, что регуляция активности эндогенных металлопротеиназ с помощью блокаторов РАС сопровождается реверсией внеклеточных коллагеновых депозитов [67] и приводит к уменьшению выраженности ремоделирования предсердий как у пациентов с СН [52], так и у больных с ФП [28].

Хроническая блокада РАС и ФП

Постулируется, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антагонисты рецепторов ангиотензина II способны оказывать благоприятное влияние на процессы ремоделирования предсердий [19]. Вместе с тем в ряде анимационных исследований такое предположение не было подтверждено [54, 64, 65, 94]. При проведении острого клинического испытания также не удалось продемонстрировать существование негативного влияния экзогенного ангиотензина II в отношении процессов ремоделирования предсердий [40]. В последующем была показана роль тканевой РАС в реализации негативного влияния на цитоархитектонику предсердий и повышение индуцибельности различных форм нарушений ритма сердца, в том числе и ФП [42, 43] Оказалось, что благоприятный эффект ИАПФ и АРА может быть реализован посредством ограничения активности металлопротеиназ и редукции накопления коллагенового матрикса. Причем в культуре ткани этот эффект может достигать 50 % [1].

В клинических условиях успешность применения ИАПФ и АРА с целью достижения контроля за ремоделированием предсердий и снижения риска ФП была доказана относительно недавно. Так, Ueng et al. (2003) сопоставил влияние комбинации ИАПФ эналаприла с амиодароном против изолированного применения последнего в когорте пациентов с персистирующей (более 3 мес.) ФП [76]. Анализ полученных данных показал, что частота восстановления синусового ритма в течение первых 4 недель лечения была достоверно выше в когорте лиц, получавших комбинированную терапию, по сравнению с монотерапией амиодароном (84,3 против 61,3 %, P = 0,002). Аналогичные результаты были получены и при пролонгации наблюдения до 270 суток после начала терапии (74,3 против 57,3 % соответственно, P = 0,021). В последующем Yin et al. (2006) [96] сопоставили эффективность длительного приема амиодарона в дозе 200 мг/сут, АРА лосартана (50 мг/сут) и ИАПФ периндоприлом (8 мг/сут) с целью предотвращения возникновения новых эпизодов ФП у 177 пациентов на протяжении 24 месяцев наблюдения. Анализ полученных данных показал, что ФП рецидивировала у 41, 19 и 24 % больных соответственно (P = 0,02). Кривые накопления событий Каплана — Мейера продемонстрировали более значительную редукцию частоты ФП в группе лосартана (P = 0,006), а также периндоприла (P = 0,04) по сравнению с группой амиодарона. Исследователи обратили внимание на тот факт, что в группах пациентов, получавших блокаторы РАС, размеры ЛП были достоверно меньше, чем в группе амиодарона.

При проведении ретроспективного анализа результатов РКИ AFFIRM было установлено, что дополнительное назначение ИАПФ в качестве сопутствующей терапии к амиодарону пациентам с СН благоприятно сказывается на частоте возникновения ФП [53]. Близкие результаты были получены и в исследовании LIFE [88]. В этом испытании приняли участие 9193 больных с АГ и ГЛЖ, которые были рандомизированы в группы лосартана или атенолола. Средний период наблюдения составил 4,8 ± 1,0 года. Полученные результаты показали, что новые случаи ФП в группе лосартана составили 6,8 на 1000 человеко-лет против 10,1 на 1000 человеко-лет в группе атенолола (ОР = 0,67, 95% ДИ (доверительный интервал) = 0,55–0,83, P < 0,001). При этом антигипертензивная эффективность обеих стратегий лечения носила сопоставимый характер. Необходимо отметить, что в группе пациентов с ФП наблюдалось 2-, 3- и 4-кратное повышение частоты возникновения кардиоваскулярных событий, инсульта и госпитализации вследствие СН соответственно. Применение лосартана способствовало достоверной редукции вероятности манифестации этих конечных точек по сравнению с атенололом. У пациентов с манифестной и асимптомной систолической СН также было доказано благоприятное влияние блокаторов РАС на вероятность возникновения ФП. Так, результаты РКИ SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) показали, что частота встречаемости новых случаев ФП в группе ИАПФ эналаприла составила 5,4 %, тогда как в группе плацебо — 24 % (P < 0,0001) [86]. При проведении регрессионного анализа по методу Кокса было установлено, что применение ИАПФ эналаприла может быть рассмотрено в качестве мощного предиктора снижения риска возникновения ФП (ОШ (отношение шансов) = 0,22; 95% ДИ = 0,11–0,44; P < 0,0001). В исследовании TRACE трандолаприл оказался эффективным в отношении превенции ФП у пациентов с ИМ и СН [59].

В последующем метаанализ результатов 11 РКИ (n = 56 308) показал, что ИАПФ и АРА достоверно редуцируют риск возникновения ФП (ОР = 28 %; 95% ДИ = 15–40 %, P = 0,0002) [35]. При этом антиаритмический эффект блокаторов РАС был достоверно выше в когорте пациентов с документированной СН (редукция ОР = 44 %, P = 0,007), тогда как для больных с АГ превентивный эффект ИАПФ и АРА оказался статистически не значимым. Исключение составили только пациенты с ГЛЖ, для которых влияние ИАПФ и АРА в отношении редукции ФП носило выраженный достоверный характер. Кроме того, оказалось, что в когорте лиц, перенесших медикаментозную или электрическую кардиоверсию, ИАПФ и АРА могут приводить к клинически значимому снижению риска возникновения новых случаев ФП (редукция ОР = 48 %; 95% ДИ = 21–65 %). Влияние альдостерона на вероятность манифестации ФП требует дальнейшего уточнения [45].

В заключение необходимо отметить, что избыточная активность РАС тесно ассоциирована с риском возникновения ФП. Вместе с тем редукция вероятности манифестации новых случаев ФП при помощи блокаторов РАС достигается только в селективных популяциях пациентов, а именно у больных с СН независимо от степени тяжести, у пациентов с ГЛЖ, а также у лиц, перенесших процедуру кардиоверсии с успешным восстановлением синусового ритма. Вероятно, требуются дополнительные исследования в этом направлении для клинического подтверждения имеющихся теоретических преимуществ ИАПФ, АРА и блокаторов рецепторов альдостерона в широкой популяции пациентов высокого кардиоваскулярного риска.

Список литературы

1. Ahimastos A.A. et al. Ramipril reduces large-artery stiffness in peripheral arterial disease and promotes elestogenic remodeling in cell culture // Hypertension 2005; 45: 1194-1199.

2. Allessie M.A. et al. Experimental evaluation of Moe''s multiple wavelet hypothesis of atrial ﬁbrillation // Zipes D.P., Jalife J., eds. Cardiac Electrophysiology and Arrhythmias. — N.Y.: Grune & Stratton, 1985.

3. Allessie M.R. et al. Pathophysiology and prevention of atrial ﬁbrillation // Circulation 2001; 103: 769-777.

4. Ausma J. et al. Reverse structural and gap-junctional remodeling after prolonged atrial ﬁbrillation in the goat // Circulation 2003; 107: 2051-2058.

5. Ausma J. et al. Structural changes of atrial myocardium due to sustained atrial ﬁbrillation in the goat // Circulation 1997; 96: 3157-3163.

6. Boldt A. et al. Expression of angiotensin II receptors in human left and right atrial tissue in atrial ﬁbrillation with and without underlying mitral valve disease // J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 42: 1785-1792.

7. Bosch R.F. et al. Ionic mechanisms of electrical remodeling in human atrial ﬁbrillation // Cardiovascular. Research. 1999; 44: 121-131.

8. Boyden P.A. et al. Effects of left atrial enlargement on atrial transmembrane potentials and structure in dogs with mitral valve ﬁbrosis // Am. J. Cardiol. 1982; 49: 1896-1908.

9. Boyden P.A. et al. Mechanisms for atrial arrhythmias associated with cardiomyopathy: a study of feline hearts with primary myocardial disease // Circulation 1984; 69: 1036-1047.

10. Brasier A.R. et al. Vascular inﬂammation and the renin-angiotensin system // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2002; 22: 1257-1266.

11. Brilla C.G. et al. Collagen metabolism in cultured adult rat cardiac ﬁbroblasts: response to angiotensin II and aldosterone // J. Mol. Cell Cardiol. 1994; 26: 809-820.

12. Brilla C.G. et al. Remodeling of the rat right and left ventricles in experimental hypertension // Circ. Res. 1990; 67: 1355-1364.

13. Carnes S.A. et al. Ascorbate attenuates atrial pacing-induced peroxynitrite formation and electrical remodeling and decreases the incidence of postoperative atrial ﬁbrillation // Circ. Res. 2001; 89: e32-e38.

14. Cha T.J. et al. Atrial ionic remodeling induced by atrial tachycardia in the presence of congestive heart failure // Circulation 2004; 110: 1520-1526.

15. Cha T.J. et al. Dissociation between ionic remodeling and ability to sustain atrial ﬁbrillation during recovery from experimental congestive heart failure // Circulation 2004; 109: 412-418.

16. Chen Y. et al. Effects of rapid atrial pacing on the arrhythmogenic activity of single cardiomyocytes from pulmonary veins: implication in initiation of atrial ﬁbrillation // Circulation 2001; 104: 2849-2854.

17. Cosio F.G. Intra-atrial conduction and atrial ﬁbrillation // Olsson S.B., Allessie M.A., Campbell R.W.F., eds. Atrial Fibrillation:Mechanisms and Therapeutic Strategies. — Armonk, N.Y.: Futura Publishing Co Inc., 1994.

18. Cosio F.G., Arribas F. Role of conduction disturbances in atrial arrhythmias // Attuel P., Coumel P., Janse M.J., eds. The Atrium in Health and Disease. — Mount Kisco, N.Y.: Futura Publishing Co., 1989.

19. Ehrlich J. et al. Role of angiotensin system and effects of its inhibition in atrial ﬁbrillation: clinical and experimental evidence // Eur. Heart J. 2006; 27: 512-518.

20. Engelmann M.D., Svendsen J.H. Inﬂammation in the genesis and perpetuation of atrial ﬁbrillation // Eur. Heart J. 2005; 26: 2083-2092.

21. Flaker G.C., Blackshear J.L., McBride R., Kronmal R.A., Halperin J.L., Hart R.G. Antiarrhythmic drug therapy and cardiac mortality in atrial fibrillation. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators // J. Am. Coll. Cardiol. 1992; 20: 527-532.

22. Franz M.R. et al. Electrical remodeling of the human atrium: similar effects in patients with chronic atrial ﬁbrillation and atrial ﬂutter // J. Am. Coll. Cardiol. 1997; 30: 1785-1792.

23. Frustaci A. et al. Histological substrate of atrial biopsies in patients with lone atrial ﬁbrillation // Circulation 1997; 96: 1180-1184.

24. Goette A. et al. Electrical remodeling in atrial ﬁbrillation: time course and mechanisms // Circulation 1996; 94: 2968-2974.

25. Goette A. et al. Increased expression of extracellular signal-related kinase and angiotensin-converting enzyme in human atria during atrial ﬁbrillation // J. Am. Coll. Cardiol. 2000a; 35: 1669-1677.

26. Goette A. et al. Regulation of angiotensin II receptor subtypes during atrial ﬁbrillation in humans // Circulation 2000b; 101: 2678-2681.

27. Gold R.L. et al. Amiodarone for refractory atrial ﬁbrillation // Am. J. Cardiol. 1986; 57: 124-127.

28. Gramley F. et al. Decreased plasminogen activator inhibitor and tissue metalloproteinase inhibitor expression may promote increased metalloproteinase activity with increasing duration of human atrial ﬁbrillation // J. Cardiovascularю Electrophysiology 2007; 18: 1076-1082.

29. Grimm D. et al. Effects of beta-receptor blockade and angiotensin II type I receptor antagonism in isoproterenol-induced heart failure in the rat // Cardiovasc. Pathol. 1999; 8: 315-323.

30. Hagendorff A. et al. Conduction disturbances and increased atrial vulnerability in Connexin40-deﬁcient mice analyzed by transesophageal stimulation // Circulation 1999; 99: 1508-1515.

31. Hanatani A. et al. Inhibition by angiotensin II type 1 receptor antagonist of cardiac phenotypic modulation after myocardial infarction // J. Mol. Cell Cardiol. 1995; 27: 1905-1914.

32. Hanna N. et al. Differences in atrial versus ventricular remodeling in dogs with ventricular tachypacing-induced congestive heart failure // Cardiovascular. Research 2004; 2: 236-244.

33. Hanna N. et al. Differences in atrial versus ventricular remodeling in dogs with ventricular tachypacing-induced congestive heart failure // Cardiovasc. Res. 2004; 63: 236-244.

34. Hayashi H. et al. Aging-related increase to inducible atrial ﬁbrillation in the rat model // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2002; 13: 801-808.

35. Healey J.S. et al. Prevention of atrial ﬁbrillation with angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: a meta-analysis // J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 45: 1832-1839.

36. Henry W.L. et al. Relation between echocardiographically determined left atrial size and atrial ﬁbrillation // Circulation 1976; 53: 273-279.

37. Hernandez-Madrid A., Bueno M.G., Rebollo J.G. et al. Use of irbesartan to maintain sinus rhythm in patients with long-lasting persistent atrial fibrillation: a prospective and randomized study // Circulation 2002; 39:106 331-336.

38. Hove-Madsen L. et al. Atrial ﬁbrillation is associated with increased spontaneous calcium release from the sarcoplasmic reticulum in human atrial myocytes // Circulation 2004; 110: 1358-1363.

39. Kass R.S., Blair M.L. Effects of angiotensin II on membrane current in cardiac Purkinje ﬁbers // J. Mol. Cell Cardiol. 1981; 13: 797-809.

40. Kistler P.M. et al. Research correspondence: absence of acute effects of angiotensin II on atrial electrophysiology in humans // J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 45: 154-156.

41. Kopecky S.L. et al. The natural history of lone atrial ﬁbrillation: a population based study over three decades // N. Engl. J. Med. 1987; 317: 669-674.

42. Kumagai K. et al. Effects of angiotensin II type 1 receptor antagonist on electrical and structural remodeling in atrial ﬁbrillation // J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 41: 2197-2204.

43. Li D. et al. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibition on the development of the atrial ﬁbrillation substrate in dogs with ventricular tachypacing–induced congestive heart failure // Circulation 2001; 104: 2608–2614.

44. Li D. et al. Promotion of atrial ﬁbrillation by heart failure in dogs : atrial remodeling of a different sort // Circulation 1999; 100: 87-95.

45. Lopez B. et al. Usefulness of serum carboxy-terminal propeptide of procollagen type I in assessment of the cardioreparative ability of antihypertensive treatment in hypertensive patients // Circulation 2001; 104: 286-291.

46. Matsubara H. Pathophysiological role of angiotensin II type 2 receptor in cardiovascular and renal diseases // Circ. Res. 1998; 83: 1182-1191.

47. Milliez P. et al. Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary aldosteronism // J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 45: 1243-1248.

48. Moe G.K. On the multiple wavelet hypothesis of atrial ﬁbrillation // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1962; 140: 183-188.

49. Moe G.K., Abildskov J.A. Atrial ﬁbrillation as a self-sustaining arrhythmia independent of focal discharge // Am. Heart J. 1995; 58: 59-70.

50. Morillo C.A. et al. Chronic rapid atrial pacing: structural, functional, and electrophysiological characteristics of a new model of sustained atrial ﬁbrillation // Circulation 1995; 91: 1588-1595.

51. Morris Jr.J.J. et al. Electrical conversion of atrial ﬁbrillation: immediate and long-term results and selection of patients // Ann. Intern. Med. 1966; 65: 216-231.

52. Mukherjee R. et al. Selective induction of matrix metalloproteinases and tissue inhibitor of metalloproteinases in atrial and ventricular myocardium in patients with atrial ﬁbrillation // Am. J. Cardiol. 2006; 97: 532-537.

53. Murray K.T. et al. Inhibition of angiotensin II signaling and recurrence of atrial ﬁbrillation in AFFIRM // Heart Rhythm 2004; 1: 669-675.

54. Nakashima H. et al. Angiotensin II antagonist prevents electrical remodeling in atrial ﬁbrillation // Circulation 2000; 101: 2612-2617.

55. Nattel S., Ehrlich J.R. Atrial Fibrillation in Cardiac Electrophysiolgy: From Cell to Bedside / D.P. Zipes, J. Jalife eds. — 4th edition. — Saunders, 2004.

56. Ndrepepa G. et al. Characterization of paroxysmal and persistent atrial ﬁbrillation in the human left atrium during initiation and sustained episodes // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2002; 13: 525-532.

57. Otsuka S. et al. Interaction of mRNAs for angiotensin II type 1 and type 2 receptors to vascular remodeling in spontaneously hypertensive rats // Hypertension 1998; 32: 467-472.

58. Paradis P. et al. Overexpression of angiotensin II type I receptor in cardiomyocytes induces cardiac hypertrophy and remodeling // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000; 97: 931-936.

59. Pedersen O.D. et al. Trandolapril reduces the incidence of atrial ﬁbrillation after acute myocardial infarction in patients with left ventricular dysfunction // Circulation 1999; 100: 376-380.

60. Pilchmaier A.M. et al. Prediction of the onset of atrial ﬁbrillation after cardiac surgery using the monophasic action potential // Heart 1998; 80: 467-472.

61. Ryder K.M., Benjamin E.J. Epidemiology and significance of atrial fibrillation // Am. J. Cardiol. 1999; 84: 9A 131R-138R.

62. Sadoshima J., Izumo S. Molecular characterization of angiotensin II-induced hypertrophy of cardiac myocytes and hyperplasia of cardiac ﬁbroblasts: critical role of the AT1 receptor subtype // Circ. Res. 1993; 73: 413-423.

63. Shi Y. et al. Remodeling of atrial dimensions and emptying function in canine models of atrial ﬁbrillation // Cardiovascular. Research 2001; 52: 217-225.

64. Shinagawa K. et al. Dynamic nature of atrial ﬁbrillation substrate during development and reversal of heart failure in dogs // Circulation 2002; 105: 2672-2678.

65. Shinagawa K. et al. Effects of inhibiting Na(+)/H(+)-exchange or angiotensin converting enzyme on atrial tachycardia-induced remodeling // Cardiovasc. Res. 2002; 54: 438-446.

66. Sih H.J. et al. Differences in organization between acute and chronic atrial ﬁbrillation in dogs // J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 36: 924-931.

67. Sivasubramanian N. et al. Left ventricular remodeling in transgenic mice with cardiac restricted overexpression of tumor necrosis factor // Circulation 2001; 104: 826-831.

68. Smits J.F. et al. Angiotensin II receptor blockade after myocardial infarction in rats: effects on hemodynamics, myocardial DNA synthesis, and interstitial collagen content // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1992; 20: 772-778.

69. Spach M.S., Boineau J.P. Microﬁbrosis produces electrical load variations due to loss of side-to-side cell connections: a major mechanism of structural heart disease arrhythmias // Pacing Clin. Electrophysiol. 1997; 20: 397-413.

70. Suttorp M.J. et al. The value of class IC antiarrhythmic drugs for acute conversion of paroxysmal atrial ﬁbrillation or ﬁutter to sinus rhythm // J. Am. Coll. Cardiol. 1990; 16: 1722-1727.

71. Suttorp M.J., Kingma J.H., Koomen E.M., van''t Hof A., Tijssen J.G., Lie K.I. Recurrence of paroxysmal atrial fibrillation or flutter after successful cardioversion in patients with normal left ventricle function // Am. J. Cardiol. 1993; 71: 710-713.

72. Tieleman R.G. et al. Verapamil reduces tachycardia-induced electrical remodeling of the atria // Circulation 1997; 95: 1945-1953.

73. Tillmann H.C. et al. Acute effects of aldosterone on intracardiac monophasic action potentials // Int. J. Cardiol. 2002; 84: 33-39.

74. Todd D.M. et al. Repetitive 4-week periods of atrial electrical remodeling promote stability of atrial ﬁbrillation: time course of a second factor involved in the self-perpetuation of atrial ﬁbrillation // Circulation 2004; 109: 1434-1439.

75. Tsai C.T. et al. Renin-angiotensin system gene polymorphisms and atrial ﬁbrillation // Circulation 2004; 109: 1640-1646.

76. Ueng K.C., Tsai T.P., Yu W.C. et al. Use of enalapril to facilitate sinus rhythm maintenance after external cardioversion of long-standing persistent atrial fibrillation. Results of a prospective and controlled study // Eur. Heart J. 2003; 24: 2090-2098.

77. Urata H. et al. Cellular localization and regional distribution of an angiotensin II-forming chymase in the heart // J. Clin. Invest. 1993; 91: 1269-1281.

78. Van der Velden H.M. et al. Gap junctional remodeling in relation to stabilization of atrial ﬁbrillation in the goat // Cardiovasc. Res. 2000; 46: 476-486.

79. Van Gelder I.C. et al. Prediction of uneventful cardioversion and maintenance of sinus rhythm from direct-current electrical cardioversion of chronic atrial ﬁbrillation and ﬂutter // Am. J. Cardiol. 1991; 68: 41-46.

80. Van Krimpen C. et al. DNA synthesis in the non-infarcted cardiac interstitium after left coronary artery ligation in the rat: effects of captopril // J. Mol. Cell. Cardiol. 1991; 23: 1245-1253.

81. Van Wagoner D.R. Electrical Remodeling and Chronic Atrial Fibrillation in Cardiac Electrophysiolgy: From Cell to Bedside / D.P. Zipes, J. Jalife eds. — 4th edition. — Saunders, 2004.

82. Van Wagoner D.R. et al. Outward K+ current densities and Kv1.5 expression are reduced in chronic human atrial ﬁbrillation // Circ. Res. 1997; 80: 772-781.

83. Van Wagoner D.R. et al. Atrial L-type Ca2+ currents and human atrial ﬁbrillation // Circ. Res. 1999; 85: 428-436.

84. Verheule S. et al. Alterations in atrial electrophysiology and tissue structure in a canine model of chronic atrial dilatation due to mitral regurgitation // Circulation 2003; 107: 2615-2622.

85. Verheule S. et al. Increased vulnerability to atrial ﬁbrillation in transgenic mice with selective atrial ﬁbrosis caused by overexpression of TGF-ß1 // Circ. Res. 2004 94: 1458-1465.

86. Vermes E. et al. Enalapril decreases the incidence of atrial ﬁbrillation in patients with left ventricular dysfunction: insight from the studies of left ventricular dysfunction (SOLVD) trials // Circulation 2003; 107: 2926-2931.

87. Vohra J.K. et al. Electrical remodeling of the atria in congestive heart failure: electrophysiological and electroanatomic mapping in humans // Circulation 2003; 108: 1461-1468.

88. Wachtell W. et al. Angiotensin II receptor blockade reduces new-onset atrial ﬁbrillation and subsequent stroke compared to atenolol: the Losartan Intervention For End point reduction in hypertension (LIFE) study // J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 45: 712-719.

89. Weber K.T., Brilla C.G. Pathological hypertrophy and cardiac interstitium. Fibrosis and renin- angiotensin-aldosterone system // Circulation 1991; 83: 1849-186.

90. Weber K.T. et al. Myocardial ﬁbrosis: functional signiﬁcance and regulatory factors // Cardiovasc. Res. 1993; 27: 341-348.

91. White C.W. et al. The effects of atrial ﬁbrillation on atrial pressure-volume and ﬂow relationships // Circ. Res. 1982; 51: 205-25.

92. Wijffels M. et al. Electrical remodeling due to atrial ﬁbrillation in chronically instrumented conscious goats: roles of neurohumoral changes, ischemia, atrial stretch, and high rate of electrical activation // Circulation 1997; 96: 3710-3720.

93. Wijffels M.C.E.F. et al. Atrial ﬁbrillation begets atrial ﬁbrillation: a study in awake chronically instrumented goats // Circulation 1995; 92: 1954-1968.

94. Willems R. et al. Different patterns of angiotensin II and atrial natriuretic peptide secretion in a sheep model of atrial ﬁbrillation // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2001; 12: 1387-1392.

95. Xiao H.D. et al. Mice with cardiac-restricted angiotensin-converting enzyme (ACE) have atrial enlargement, cardiac arrhythmia, and sudden death // Am. J. Pathol. 2004; 165: 1019-1032.

96. Yin Y. et al. Prospective randomized study comparing amiodarone vs. amiodarone plus losartan vs. amiodarone plus perindopril for the prevention of atrial ﬁbrillation recurrence in patients with lone paroxysmal atrial ﬁbrillation // Eur. Heart J. 2006; 27: 1841-1846.

97. Yue J. et al. Ionic remodeling underlying action potential changes in a canine model of atrial ﬁbrillation // Circ. Res. 1997; 81: 512-525.

98. Zrenner B. et al. Electrophysiologic characteristics of paroxysmal and chronic atrial ﬁbrillation in human right atrium // J. Am. Coll. Cardiol. 2001; 38: 1143-1149.