Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (305) 2009 (тематический номер)

Артериальная гипертензия (АГ) является одним из наиболее широко распространенных заболеваний — встречается у 30 % взрослого населения. Течение АГ сопровождается развитием ряда осложнений, ведущих в конечном итоге к значительному ухудшению состояния здоровья и потере трудоспособности. Своевременная диагностика и терапия гипотензивными средствами должны помочь ограничить негативное влияние АГ на качество жизни пациента, однако указанная эффективность в значительной степени зависит от своевременного начала и использования эффективных препаратов [1, 2]. В последнее время все больше авторов указывают на вероятность формирования предикторов многих заболеваний, а также их самих в детском возрасте, что также справедливо и для АГ. Причем в таких случаях нередко уже в детском возрасте имеет место поражение органов-мишеней. Наиболее часто может развиваться гипертрофия левого желудочка, выявляющаяся у 38–41 % детей с АГ. Доказано, что даже незначительное увеличение артериального давления (АД) может оказывать отрицательный эффект на структуру и функцию сосудов даже при асимптомном течении заболевания [3, 4]. Все это указывает на крайнюю важность свое­временной диагностики АГ и последующей эффективной терапии, на фоне которой возможно обратное развитие некоторых осложнений [5, 6].

Распространенность АГ в детском возрасте относительно невелика по сравнению с таковой у взрослых, в целом составляет от 2 до 3 %. Однако с возрастом распространенность АГ увеличивается: уже в школьном возрасте заболевание выявляется у 4,5 % детей [7, 8]. В то же время некоторые авторы приводят более значительные цифры: по их мнению, АГ может встречаться у 9–22 % детей [9]. Имеется несколько факторов, с которыми связывается повышенный риск эссенциальной гипертензии в детском возрасте. Так, на первом месте среди факторов риска находится избыточная масса тела, распространенность которой в детской популяции достигает 20 %, при этом частота гипертензии у этих пациентов достигает 10–30 % [7, 8, 10].

Среди критериев стратификации риска у детей и подростков с АГ принято выделять следующие факторы [17, 18]:
1. Артериальная гипертензия — значения систолического АД (САД) и/или диастолического АД (ДАД), равные или превышающие 95-й перцентиль для данного возраста, пола и роста.
2. Курение (1 сигарета в неделю или более).
3. Дислипидемия:
— общий холестерин (ХС) ≥ 5,2 ммоль/л, или 200 мг/дл;
— холестерин липопротеидов низкой плотности ≥ 3,36 ммоль/л, или 130 мг/дл;
— ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) < 1,03 ммоль/л, или 40 мг/дл;
— триглицериды (ТГ) ≥ 1,7 ммоль/л, или 150 мг/дл.
4. ССЗ в семейном анамнезе (развитие АГ у мужчин до 55 лет; у женщин до 65 лет).
5. Глюкоза плазмы натощак 5,6–6,9 ммоль/л, или 100–125 мг/дл, и глюкоза плазмы через 2 часа < 7,8 ммоль/л, или < 140 мг/дл.
6. Нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза плазмы натощак < 7,0 ммоль/л, или 126 мг/дл, и глюкоза плазмы через 2 часа > 7,8 и < 11,1 ммоль/л, или > 140 и > 200 мг/дл).
7. Поражение органов-мишеней (гипертрофия левого желудочка по данным ЭКГ: признак Соколова — Лайона — [S(V1) + R(V5 или V6)] > 38 мм; ЭхоКГ: ИММЛЖ (у мальчиков) ≥ 47,58 г/м2, ИММЛЖ (у девочек) ≥ 44,38 г/м2).
8. Ожирение.
9. Сахарный диабет (СД).
10. Метаболический синдром (МС), который диагностируется в зависимости от возрастных групп на основании следующих критериев [19]:
— дети в возрасте от 6 до 10 лет (диагноз не устанавливается, но если помимо абдоминального ожирения (≥ 90-го перцентиля) имеется отягощенный семейный анамнез, необходимо исследовать и другие показатели);
— возраст от 10 до 16 лет (диагноз ставится, если у ребенка или подростка имеется абдоминальное ожирение + 2 любых компонента МС (на основании сочетания повышенного уровня триглицеридов (> 1,7 ммоль/л, или > 150 мг/дл), уровня ХС ЛПВП (< 1,03 ммоль/л, или < 40 мг/дл), глюкозы (> 5,6 ммоль/л, или 100 мг/дл) и АГ (САД > 130 и/или ДАД ≥ 85 мм рт.ст.);
— в возрасте старше 16 лет для диагностики метаболического синдрома используют общепринятые критерии МС, как и для взрослых (ожирение в сочетании с повышенным уровнем ТГ: ≥ 1,7 ммоль/л (≥ 150 мг/дл); сниженным уровнем ХС ЛПВП: у мужчин < 1,03 ммоль/л (< 40 мг/дл), у женщин < 1,29 ммоль/л (< 50 мг/дл); повышенным АД: САД ≥ 130 и/или ДАД ≥ 85 мм рт.ст.; повышенным уровнем глюкозы натощак: ≥ 5,6 ммоль/л (100 мг/дл) или ранее установленный СД 2-го типа).

Диагностические критерии гипертензии определены достаточно ясно: увеличение систолического/диастолического АД ≥ 95-го перцентиля относительно пола, возраста и роста. Для точности диагностики АГ имеет значение применяющаяся методика измерений АД, среди которых предпочтительной является аускультативная с выявлением тонов Короткова [2, 9]. Использование осциллометрического метода, по данным некоторых авторов, может давать переоценку систолического давления на 4–5 мм рт.ст. Аппарат определяет среднее АД, далее, используя алгоритмы, различные для каждой фирмы-производителя, выполняется расчет систолического и диастолического АД. Поэтому в случае выявления АД выше 95-го перцентиля указанным способом необходимо подтверждать гипертензию аускультацией [2].

Для достоверной диагностики необходимо 3-кратное измерение АД с перерывами в 1–2 недели для исключения, в частности, эффекта «белого халата», который встречается у 44–53 % детей, у которых первичный скрининг выявил гипертензию [2, 7, 11]. Так, по данным J.M. Sorof еt al., при первом скриниг-тесте повышенное значение АД наблюдалось у 990 (19 %) из 5102 школьников. Второе обследование, проведенное через 1–2 недели, выявило увеличение АД у 56 % детей из отобранного контингента, что составило 9,5 % от всех школьников, продолжающих участие в эксперименте (4954 человека). Наконец, третий этап, также проведенный через указанный интервал времени, показал наличие гипертензии у 54 % исследуемых [8]. Таким образом, итоговая распространенность АГ у школьников составила 4,5 %, остальные случаи повышенного АД можно было отнести к эффекту «белого халата».

В клинической практике принято выделять лабильную, стабильную гипертензию и собственно гипертоническую болезнь. Маркерами первых двух служит в первую очередь индекс времени повышенного систолического артериального давления — 25–60 % и 60–100 % суточного/дневного профиля АД соответственно. Диагностика гипертонической болезни основывается на следующих критериях: возраст больного свыше 16 лет, более чем годичный стаж заболевания, вовлечение в патологический процесс органов-мишеней [9]. За рубежом при превышении АД 95-го перцентиля относительно соответствующего роста, возраста и пола диагностируют гипертензию 1-й степени, выше 99-го плюс 5 мм рт.ст. — 2-й степени. Для детей с АД 2-й степени рекомендуют незамедлительное проведение полного объема диагностических мероприятий и последующую терапию. То же касается детей с вторичной/симптоматической гипертензией, детей раннего возраста и детей с поражением органов-мишеней. При выявлении АД 1-й степени программа обследования меняется незначительно, не всегда выполняются лишь определение уровня ренина плазмы, стероидов и катехоламинов плазмы и мочи [2].

Для детского возраста наиболее характерна симптоматическая гипертензия, которая чаще всего связана с ренальной/реноваскулярной патологией (в 60–70 % случаев), реже — с заболеваниями сердечно-сосудистой и эндокринной систем. Первичная гипертензия в качестве основного диагноза у ребенка до 10 лет представляется скорее исключением. Однако у подростков эссенциальная гипертензия — главная причина повышенного АД, которая диагностируется у 85–95 % пациентов [2, 13].

В целом объем исследований при выявленной АГ может быть достаточно велик и дорогостоящ. Использование амбулаторного мониторинга АД (АМАД) в течение 24 часов позволяет исключить гипертензию, связанную с эффектом «белого халата», снижая, таким образом, затраты на диагностические мероприятия. Кроме того, суточный профиль АД дает возможность оценить эффективность применяемых лекарственных средств, развитие гипотензивных состояний. К тому же АМАД позволяет решать в определенной степени вопрос дифференциальной диагностики между первичной и вторичной гипертензией. Для последней считается характерным повышение САД ночью и ДАД днем [2, 8, 9, 14].

Таким образом, распространенность гипертензии в детском возрасте с тенденцией к прогрессирующему приросту по мере взросления создает очевидные предпосылки для своевременной диагностики и адекватной коррекции факторов риска сердечно-сосудистой патологии и оптимальной антигипертензивной терапии с целью профилактики осложнений.

В настоящее время вопросы лечения подростков и лиц молодого возраста с АГ находятся в стадии разработки. Наибольшее внимание уделяется немедикаментозным методам лечения. Считается, что показание к немедикаментозному лечению этой категории пациентов — выявление систолического и/или диастолического АД, равного или превышающего уровень 90 % (САД ≥ 136 мм рт.ст., ДАД ≥ 84 мм рт.ст.).

Основными методами немедикаментозного лечения являются мероприятия по снижению веса, физические упражнения и изменение режима и характера питания. Однако немедикаментозных методов лечения АГ часто оказывается недостаточно. В этих случаях, а также при выраженной АГ, то есть если цифры АД превышают 94 % или если имеются признаки поражения органов-мишеней, рекомендуется медикаментозная терапия.

Абсолютными показаниями к назначению лекарственных препаратов являются: симптоматическая гипертензия, поражение органов-мишеней (гипертрофия левого желудочка, ретинопатия, микроальбуминурия), вторичная гипертензия, персистирующая гипертензия на фоне неэффективности немедикаментозной терапии. К относительным показаниям для назначения медикаментозной терапии принадлежат: стойкая или ночная гипертензия, выявляемая при суточном мониторировании АД; наличие кардиоваскулярных факторов риска (курение, гиперлипидемия); гипертензия на фоне ожирения; наследственная гипертензия.

Однако недостаток доказательных данных, касающихся соотношения медикаментозных и немедикаментозных методов лечения, эффективности гипотензивных препаратов, а также возможных сроков их применения, создает сложности для проведения адекватной профилактики и лечения АГ.

Выбор препарата в подростковом и молодом возрасте должен осуществляться с учетом особенностей течения и степени тяжести АГ, наличия и выраженности факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, поражения органов-мишений, характера сопутствующих заболеваний (ожирения, сахарного диабета, нарушений вегетативной нервной регуляции, функционального состояния почек и др.), профиля переносимости и эффективности лекарственного средства, характера побочных эффектов, кратности приема в течение суток и стоимости препарата.

С целью минимизации риска развития побочных эффектов лечение начинают с минимальной дозы одного лекарственного препарата. Возможно увеличение дозировки, в дальнейшем принимается решение о замене препарата или применении комбинированной терапии, что зависит от таких факторов, как переносимость препарата, его гипотензивный эффект. Приоритет имеют препараты длительного действия, которые обеспечивают контроль АД в течение 24 часов при однократном приеме [20]. В настоящее время для длительного лечения артериальной гипертензии в разных возрастных группах применяются 5 основных классов гипотензивных препаратов: диуретики, β-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II [21].

В клинической практике основной группой препаратов для лечения АГ у детей и подростков являются ИАПФ, доля которых среди антигипертензивных препаратов составляет около 40 %. Это связано с тем, что ИАПФ обладают рядом преимуществ (сочетают высокую эффективность, доказанную многочисленными клиническими исследованиями, хорошую переносимость, оказывают влияние на механизмы прогрессирования сердечно-сосудистых осложнений, благоприятно сказываются на прогнозе при условии их длительного и регулярного применения). Важным является наличие рандомизированных клинических исследований, подтвердивших эффективность и безопасность применения отдельных препаратов из группы ИАПФ (каптоприл, эналаприл, лизиноприл) в детском возрасте. Наряду с этим ИАПФ являются высокоэффективными, безопасными препаратами, которые сочетают кардиопротекторное действие и положительное влияние на функцию почек.

В настоящее время на рынке Украины представлен целый ряд препаратов данного класса, которые обладают различной фармакодинамикой и имеют различные фармакокинетические характеристики, индивидуальные особенности переносимости и свою специфику фармакоэкономических показателей. В практике врача-педиатра очень часто встает вопрос выбора оптимального ИАПФ для лечения АГ. Поэтому целью настоящей работы было изучение сравнительной эффективности наиболее часто используемых в клинической практике ИАПФ — лизиноприла (Лоприл®) и эналаприла.

Материалы и методы

Нами были исследованы данные 75 детей в возрасте от 12 до 17 лет, находящихся на стационарном лечении в профильном отделении. Случайным образом они были разделены на 2 группы: группа 1 включала 37 пациентов, получавших Лоприл® (лизиноприл, Bosnalijek); группа 2 состояла из 38 детей, которым назначался эналаприл. Больные обеих групп не различались между собой по полу, возрасту, антропометрическим, анамнестическим данным (табл. 1).

Для исключения эффекта «белого халата» и гипертонической формы вегетососудистой дисфункции (ВСД) использовалось определение суточного профиля артериального давления. Величина индекса времени САД менее 25 % считалась характерной для ВСД [9].

Основными критериями отбора больных к назначению им медикаментозного лечения служили отнесение их к группе детей со стабильной гипертензией по указанным маркерам, а также суточный профиль АД. В группе 1 из 37 пациентов 28 имели индекс времени САД выше 60 %. В группе 2, соответственно, из 38 больных у 31 наблюдалось превышение аналогичного параметра более 60 %. Оставшиеся пациенты — 9 и 7 детей — имели показатели суточного профиля, соответствующие лабильной гипертензии. Однако все они имели длительность заболевания более 6 месяцев при использовании немедикаментозных способов лечения АГ, что позволило также отнести их к группе больных, нуждающихся во введении медикаментов [9].

Выбор препарата Лоприл® (лизиноприл, Bosnalijek) был обоснован следующими факторами:
1. Лизиноприл — ИАПФ III поколения, который оказывает длительное антигипертензивное действие (около 36 ч после однократного приема) и, почти не связываясь с белками плазмы крови, связывается исключительно с АПФ.
2. Имеет широкую доказательную базу в отношении эффективности и хорошей переносимости (табл. 1), что позволило ввести его в перечень «Рекомендуемых антигипертензивных препаратов для лечения АГ у детей и подростков».
3. Благодаря уникальным особенностям своей фармакокинетики и фармакодинамики лизиноприл, будучи активной лекарственной формой, не нуждается в дополнительной внутрипеченочной биотрансформации и, таким образом, является идеальным гипотензивным препаратом для пациентов с нарушением функции ЖКТ, лицам с СД, ожирением, признаками метаболического синдрома.
4. Длительный период действия позволяет назначать его при необходимости 1 раз в сутки, что существенно повышает приверженность к терапии.
5. Немаловажное обстоятельство, особенно в настоящее время, — финансовая составляющая, которая в случае препарата Лоприл® (лизиноприл 5, 10, 20 мг, Bosnalijek) является неоспоримым преимуществом.

Начальная доза лизиноприла составляла 0,07 мг/кг/сутки однократно, начальная доза эналаприла — 0,8 мг/кг/сутки 2-кратно с последующим повышением до эффективной [2, 5, 9]. Оценка эффективности действия препаратов проводилась в контрольные точки — через 3, 5 и 8 дней после начала терапии. Причина выбора контрольных точек через 2–3 дня заключалась в желании избежать воздействия на результаты случайных факторов, не связанных с медикаментозной терапией. Измерение АД проводилось ртутным манометром с помощью определения тонов Короткова. Рассчитывались средние значения систолического и диастолического давления 3-кратно в течение контрольного дня. Кроме того, была проведена оценка эффективности действия медикаментов по достижению САД больного 95-го перцентиля относительно возраста, пола и роста. Указанный параметр является основным критерием эффективности лекарственного средства при АГ, неосложненном ее варианте [2, 5]. В группах 1 и 2 определялось количество детей, у которых САД было ниже 95-го перцентиля на 3, 5 и 8-й дни от начала терапии.

Статистические расчеты включали определение средней доли, ее стандартной ошибки, вычисления критерия z с поправкой Йейтса.

Результаты и их обсуждение

Среди обследованных пациентов с АГ преобладали мальчики (табл. 2). Между группами гендерных различий зафиксировано не было. В целом в обследованном контингенте преобладали городские жители, хотя и ненамного (p > 0,05). Антропометрические данные (средние значения роста, массы тела, а также индекса массы тела) не имели значительных отличий в контрольной и основной группах исследования.

Изучение индекса массы тела показало его увеличение у 16,21 ± 6,14% пациентов группы 1 и у 21,05 ± 6,70 % группы 2. Эти цифры несколько меньше ожидаемых, поскольку распространенность избыточной массы тела в общей популяции составляет около 20 %.

Некоторые анамнестические данные представлены в табл. 3. Распространенность заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС) у родителей составила 62,16 % в группе 1 и 57,9 % в группе 2. Это соответствует литературным данным, авторы указывают частоту патологии ССС у родственников детей с АГ в пределах 50–86 %. Причем вероятность первичной АГ у родителей детей также с первичной гипертензией составляет 49 %, что соответствует нашим данным [5].

Кроме АГ, в семейном анамнезе выявлялись и другие характерные патологические состояния. У родителей больных детей с частотой 21–35 % отмечалось ожирение, в 18–21 % случаев — сахарный диабет. При выяснении возможных расстройств сна они были выявлены у 1/4–1/3 пациентов обеих групп. Обращала на себя внимание относительно низкая физическая активность детей. Регулярно занимались физкультурой и спортом только 24–28 % подростков. Наоборот, обучению или игре на компьютере более 2 часов в день уделяли время около половины респондентов. Значительное количество детей положительно отвечали на вопрос о курении — 64 и 60 % в группе 1 и 2 соответственно. Около 29 % детей группы 1 и 31 % группы 2 принимали алкогольные напитки. В целом анамнестические данные были характерными для первичной артериальной гипертензии, подтверждая правомочность диагноза.

После начала терапии измерение артериального давления методом Короткова показало его снижение в обеих группах исследования (табл. 4). В то же время у пациентов основной группы, получавших Лоприл®, уже на 3-й день происходило достоверное снижение как САД, так ДАД во все часы обследования. У больных, которые принимали эналаприл, подобное уменьшение большинства показателей происходило только во второй контрольной точке — на 5-й день от начала лечения.

К 8-м суткам терапии более низкие параметры АД фиксировались у пациентов обеих групп. Таким образом, эффективность препарата Лоприл® проявлялась более ранним снижением показателей АД (рис. 1). Это подтверждалось сравнительным анализом достижения значений САД 95-го перцентиля относительно пола, возраста, роста (табл. 5).

Анализ результатов демонстрирует, что в первую контрольную точку уже у 29 из 37 пациентов, получавших Лоприл®, происходило снижение САД до нормы, тогда как в контрольной группе это количество было достоверно ниже — у 14 из 38 (p < 0,05). На 5-й день лечения число детей группы 1 с полученным эффектом терапии возросло до 34 из 37. Это также было выше, чем у пациентов группы 2 (p < 0,05). К последней контрольной точке все больные, получавшие Лоприл®, отмечали снижение АД до нормативных значений. Наоборот, у 6 пациентов, которые принимали эналаприл, не было зафиксировано уменьшения АД, что потребовало коррекции терапии.

Выводы

Таким образом, применение лизиноприла позволило снизить АД до нормативных показателей у большинства пациентов уже на 3-й день терапии и на 100 % через 8 суток лечения. В группе больных, использовавших эналаприл, динамика снижения АД была менее выраженной. Переносимость препаратов в обеих группах была удовлетворительная (побочные эффекты в виде головокружения и гипотензии наблюдались у 2 пациентов (по одному в каждой из групп), а явления сухого кашля имели место только во второй группе у 2 пациентов). Однако в связи с незначительной выраженностью этих эффектов пациенты продолжили лечение в рамках своих групп с коррекцией суточной дозы препарата. Существенным преимуществом препарата Лоприл®, по оценкам респондентов, является возможность его приема один раз в сутки, что существенно облегчало процесс лечения. В обеих клинических группах не было отмечено отрицательного влияния на показатели липидного и углеводного обмена, а также состояние электролитов.

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что назначение препарата Лоприл® в качестве монотерапии при первичной АГ в детском возрасте имеет преимущества перед использованием иных ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента благодаря более быстрому и полному достижению эффекта в виде снижения АД до нормативных значений, а также более благоприятному профилю переносимости.

Особенности фармакологических свойств препарата Лоприл® делают его приоритетным для лечения пациентов с сочетанием АГ и метаболического синдрома, ожирения, сахарного диабета, при нарушении функции почек и печени.