Международный неврологический журнал 5(27) 2009

Ибупрофен и ацетаминофен являются двумя наиболее часто используемыми в США безрецептурными обезболивающими средствами. В ряде исследований проводили сравнительную оценку эффективности этих препаратов у взрослых, страдающих от зубной боли [1–3], боли после эпизиотомии [4], боли в горле при ангине [5], мышечной боли [6] и лихорадки [7, 8]. В отдельных исследованиях была изучена эффективность ибупрофена и ацетаминофена у пациентов с головной болью [9–14], однако отсутствуют работы [15], в которых бы выполнили прямое сравнение эффективности этих двух препаратов у пациентов с головной болью напряжения. Именно для того, чтобы восполнить этот пробел, мы и провели настоящее исследование. Соответственно, в данной статье представлены результаты одноцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо­контролируемого исследования, в ходе которого сравнивали эффективность ибупрофена в дозе 400 мг и ацетаминофена в дозе 1000 мг при головной боли напряжения. Данная модель головной боли позволяла успешно разграничить эффекты каждого из препаратов [14, 16].

Характеристика пациентов и методов исследования

Пациенты

В исследование включали мужчин и женщин в возрасте 18 лет или старше с головной болью напряжения в анамнезе (при установлении диагноза ориентировались на критерии, определенные Специальным комитетом по классификации головной боли [17]). В частности, больные описывали головную боль как сжимающую или давящую, сопровождающуюся сокращением мышц волосистой части головы, других частей головы, шеи или плеч. Дальнейшие условия включения пациентов в исследование сводились к тому, что головная боль напряжения должна была быть по крайней мере средней степени тяжести, наблюдаться хотя бы два раза в месяц в течение последнего года и эффективно устраняться безрецептурными обезболивающими средствами. Потенциальных участников исключали из исследования в том случае, если у них в анамнезе или на момент включения в исследование имели место симптомы мигрени (например, проблемы со зрением, тошнота, одностороннее начало боли); если после начала исследования они продолжали принимать другие обезболивающие средства, транквилизаторы или другие психотропные препараты; если в анамнезе имелись сведения о наличии заболеваний желудка, кишечника, печени или почек; были указания на наличие аллергических реакций на ибупрофен, аспирин или ацетаминофен. Также в исследование не включали пациенток с нарушениями менструального цикла, беременных и кормящих грудью. Исследование, длившееся 4 ч, начинали тогда, когда у больных развивалась головная боль по крайней мере средней степени тяжести при выполнении оценки по 5­балльной шкале тяжести головной боли и одновременно был достигнут уровень ≥ 50 мм по 100­миллиметровой визуальной аналоговой шкале интенсивности головной боли [16]. Все пациенты дали информированное письменное согласие на участие в исследовании. Работа была одобрена комиссией по биоэтике Сельскохозяйственного и политехнического университета Техаса и выполнена на базе городов Брайан и Колледж Стейшн в Техасе.

Дизайн исследования

Все участники исследования с помощью компьютерной рандомизации были распределены на группы однократного приема 400 мг ибупрофена, или 1000 мг ацетаминофена, или плацебо. Каждая из доз принималась в виде двух идентичных непрозрачных капсул. Исследование длилось 4 ч, каждый из участников оставался под наблюдением исследователей и мог проявлять лишь малую активность. Употребление напитков, содержащих кофеин, во время исследования было запрещено. Спустя 30 мин, 1, 2, 3 и 4 ч после приема препаратов состояние каждого из участников оценивали по 100­миллиметровой шкале интенсивности головной боли и по шкале ослабления головной боли (состоит из шести категорий: от «нет облегчения» до «полное исчезновение»).

Статистические методы

Однородность трех выделенных групп больных в исходных условиях оценивали с помощью дисперсионного анализа и критерия хи­квадрат. Изменение интенсивности боли в каждый период времени (перечислены выше) рассчитывали как разницу между интенсивностью боли, зарегистрированной в данный конкретный период, и интенсивностью боли в начале исследования. При этом интенсивность боли оценивали по 100­миллиметровой шкале интенсивности головной боли. Сумму изменений интенсивности боли, взвешенную по времени наблюдения, использовали в качестве показателя общего (площадь под кривой) изменения интенсивности боли. Подобный анализ был выполнен и в отношении ослабления головной боли, оцениваемого по 6­категориальной шкале ослабления головной боли. В итоге был рассчитан показатель общего ослабления боли. Пик уменьшения интенсивности боли был рассчитан на основе сообщений больных о максимальном уменьшении выраженности боли по сравнению с исходной (ориентировались на 100­миллиметровую шкалу интенсивности головной боли). Аналогично был вычислен и пик ослабления боли (за основу была взята 6­категориальная шкала ослабления головной боли). Для того чтобы сравнить различные виды лечения в этих шести конечных точках, использовали дисперсионный анализ. При обнаружении достоверных различий для попарного сравнения разных видов лечения использовали многоранговый критерий Дункана. Вслед за парными сравнениями следовал критерий Краскелла — Уоллиса, который применяли к таблицам сопряженности для того, чтобы сравнить количество больных, у которых отмечалось или не отмечалось исчезновение головной боли. Различия во времени, необходимом для полного исчезновения боли, оценивали с помощью критерия Кохрана — Мантеля — Ханзеля. Его применяли к таблицам сопряженности 2 х 2, построенным для каждой из выделенных точек времени. Данные, касающиеся времени, необходимого для исчезновения головной боли, были дополнительно проанализированы с помощью двухвыборочного непараметрического T­критерия Вилкоксона. Различия считали достоверными в том случае, если в соответствии с результатами применения двусторонних критериев вероятность получения случайных результатов составляла 0,05 или меньше.

Результаты

Пациенты

Из 613 больных, проходивших отбор для участия в настоящем исследовании, у 67 в исходных условиях головная боль не достигала требуемой интенсивности, у 41 головная боль не была классифицирована как головная боль напряжения, у 31 в анамнезе отмечались симптомы мигрени, у 8 пациентов боль не ослаблялась при использовании безрецептурных анальгетиков, у 3 пациенток головная боль была связана с менструальным циклом, 3 человека выбыло по медицинским причинам, 2 ранее уже успели поучаствовать в этом исследовании, 1 пациент не понял, как пользоваться оценочными шкалами, 1 использовал обезболивающее средство многократно в течение 4 ч исследования, 1 недавно принимал участие в другом клиническом исследовании. Все эти пациенты не были включены в исследование. Оставшиеся 455 пациентов были случайным образом разделены на 3 группы: 153 человека получали 400 мг ибупрофена, 151 — 1000 мг ацетаминофена, 151 — принимали плацебо. Среди выделенных клинических групп в исходных условиях не было обнаружено достоверных отличий по демографическим и клиническим признакам (табл. 1). У всех участников головная боль была по крайней мере средней степени тяжести по 5­балльной шкале тяжести головной боли (средний балл = 3,4) и имела среднюю оценку на уровне 71 мм по 100­миллиметровой шкале интенсивности головной боли. У всех больных головная боль сопровождалась сокращением мышц головы, шеи или плеч, и они описывали характер боли как сжимающий или давящий.

Эффективность и безопасность

При использовании 100­миллиметровой визуальной аналоговой шкалы интенсивности головной боли обнаружено, что уменьшение интенсивности боли было достоверно выраженным в каждый выделенный момент времени на фоне лечения ибупрофеном и ацетаминофеном по сравнению с плацебо и в группе ибупрофена по сравнению с ацетаминофеном (p < 0,01; рис. 1). Аналогичные результаты получены и по 6­категориальной шкале ослабления головной боли (рис. 2).

Суммарные показатели эффективности лечения — показатель общего уменьшения интенсивности боли и показатель общего ослабления боли — были достоверно больше на фоне лечения ибупрофеном и ацетаминофеном по сравнению с плацебо и в группе ибупрофена по сравнению с ацетаминофеном (p < 0,01; табл. 2). У значительно большего количества пациентов наблюдалось исчезновение боли на фоне лечения ибупрофеном и ацетаминофеном по сравнению с плацебо (63 % — в группе ибупрофена 400 мг, 34 % — в группе ацетаминофена 1000 мг, 7 % — в группе плацебо; p < 0,01). У значительно большего количества пациентов наблюдалось исчезновение боли на фоне лечения ибупрофеном по сравнению с ацетаминофеном (p < 0,01). У пациентов, принимавших ибупрофен, исчезновение головной боли наступало быстрее, чем у тех, которые принимали ацетаминофен (p < 0,001; рис. 3).

В ходе исследования было сообщено об одном побочном эффекте: у больного, принимавшего плацебо, развилась тошнота.

Обсуждение

Результаты настоящего исследования подтверждают возможность проведения сравнительной оценки эффективности как безрецептурных обезболивающих средств и плацебо, так обезболивающих средств между собой (в нашем случае ибупрофена и ацетаминофена) с использованием данной модели головной боли [16].

Если говорить о чувствительности данной модели, то дозы ибупрофена 400 мг или ацетаминофена 1000 мг, назначенные для однократного приема, являются безопасными и эффективными при головной боли напряжения. Оба безрецептурных обезболивающих средства были достоверно эффективнее плацебо. Кроме того, наши данные оказались сопоставимы с результатами, полученными на других моделях острой боли [1–6], где также было показано, что однократный прием ибупрофена в дозе 400 мг оказывает достоверно более выраженный обезболивающий эффект по сравнению с однократным приемом ацетаминофена в дозе 1000 мг. В частности, Beaver и соавт. [1] изучили 121 пациента с зубной болью вследствие удаления третьего моляра или при его неправильном положении. Было обнаружено, что ибупрофен в дозе 400 мг был достоверно более эффективен, чем ацетаминофен в дозе 1000 мг, причем эффективность оценивали по нескольким показателям. При исследовании 184 пациентов с болью после хирургического вмешательства по поводу неправильного положения зубов Cooper и соавт. [2] выявили те же самые различия: на кривой «время — эффект» у ибупрофена в дозе 400 мг был отмечен больший пик эффективности и более длительное действие по сравнению с ацетаминофеном в дозе 1000 мг. Эти же данные были подтверждены и в большом многоцентровом исследовании Mehlisch и соавт. [3], включавшем 706 пациентов с болью после операции по поводу неправильного положения зубов.

Используя другую традиционную модель — модель боли, развивающейся вследствие эпизиотомии, Schachtel и Thoden [4] продемонстрировали, что ибупрофен в дозе 400 мг был более эффективен, чем ацетаминофен в дозе 1000 мг. Данные, полученные авторами, свидетельствуют в пользу того, что ибупрофен в дозе 400 мг имеет более раннее начало действия и оказывает более продолжительный обезболивающий эффект по сравнению с ацетаминофеном в дозе 1000 мг. Schachtel и соавт. [5] наблюдали 120 больных с острой болью в горле при ангине. Это модель, которая особенно хорошо подходит для оценки безрецептурных обезболивающих средств. В итоге было обнаружено выраженное преимущество ибупрофена в дозе 400 мг над ацетаминофеном в дозе 1000 мг по всем изученным параметрам, включая большую продолжительность действия ибупрофена. Подобно результатам, полученным в настоящем исследовании с использованием модели головной боли, авторы, использовавшие другие модели боли для оценки безрецептурных препаратов, обнаружили те же самые различия между ибупрофеном и ацетаминофеном. Это свидетельствует о достаточной чувствительности выбранной нами модели.

Следовательно, с методологической точки зрения использованная нами модель головной боли соответствует основным требованиям, предъявляемым к оценке эффективности тестируемых препаратов, поскольку позволяет с высокой долей чувствительности выявлять надежные эффекты [15, 18]. Более высокая активность ибупрофена и ацетаминофена по сравнению с плацебо, а также ибупрофена по сравнению с ацетаминофеном была однотипно обнаружена во всех пробах во все выбранные точки времени в настоящем исследовании. Важно также отметить, что модель головной боли, использованная в нашем исследовании [14–16], встречается во многих руководствах Международного общества головной боли по проведению клинических исследований лекарственных средств, предназначенных для лечения головной боли напряжения [19].

При проведении настоящего исследования были использованы актуальные на тот момент критерии диагностики головной боли напряжения, разработанные Специальным комитетом по классификации головной боли (1962 г.) [17]. Однако после окончания исследования критерии для классификации и диагностики головной боли были пересмотрены Международным обществом головной боли [20].

Чтобы привести в соответствие два вышеупомянутых набора критериев для диагностики эпизодической головной боли напряжения, мы изучили анамнез головной боли у участников настоящего исследования и сравнили выявленные таким образом данные с новыми критериями эпизодической головной боли напряжения, разработанными Международным обществом головной боли [20]. В итоге удалось обнаружить, что 1) у всех участников исследования головная боль наблюдалась не менее 1 года (удовлетворяет критерию, согласно которому должно наблюдаться 10 или более эпизодов головной боли); 2) у 88 % больных головная боль наблюдалась не чаще одного раза в неделю (удовлетворяет критерию, согласно которому головная боль должна наблюдаться менее 15 дней в месяц); 3) ни у одного из больных не было тошноты, рвоты, фотофобии или фонофобии; 4) все пациенты сообщили о том, что обычно головная боль начиналась билатерально, и описывали ее как сжимающую или давящую. Только у 12 % пациентов в анамнезе наблюдались ежедневные боли, что согласно классификации Международного общества головной боли соответствовало критерию хронической головной боли напряжения. Таким образом, характеристика головной боли у больных, включенных в исследование, во многом соответствует новым критериям головной боли напряжения, разработанным Международным обществом головной боли. То, что характеристика головной боли у пациентов, включенных в настоящее исследование, находит сходную интерпретацию в старой и новой системах классификации головной боли, подтверждается также исследованием Iverson и соавт. [21], которые сравнивали обе системы классификации между собой.

Что касается дизайна исследования, то мы считаем, что достижение гомогенности групп пациентов является особенно важным при сравнении двух безрецептурных обезболивающих средств [15]. Чтобы достигнуть этого, мы ввели условие, согласно которому у каждого из участников исследования в анамнезе головная боль должна была быть чувствительна к безрецептурным обезболивающим средствам, и именно эти средства и проходили тестирование в нашем плацебо­контролируемом исследовании. По­видимому, подобный подход имеет большое значение [14, 16]. Использование строгого количественного и качественного определения головной боли также помогло добиться однородности групп пациентов, включенных в исследование. Специфические критерии были использованы не только для того, чтобы включить пациентов с желаемыми характеристиками в исследование, но также и для того, чтобы исключить некоторых потенциальных участников из исследования. Данный подход был предложен von Graffenreid и Neush [18], Schachtel [15]. Например, в исследование не были допущены те больные, которые сообщали о наличии в анамнезе наряду с головной болью тошноты, рвоты, фотофобии, нарушений менструального цикла, а также те больные, у которых начало боли носило односторонний характер. Кроме того, потенциальных участников тщательно опрашивали на предмет того, как головная боль влияет на выполнение ежедневных навыков, — тем самым пытались найти какие­либо указания на мигрень. Все участники, кроме двух, сообщили, что они могли продолжать нормальную активность, что подразумевает отсутствие влияния физической активности на тяжесть головной боли. Это согласуется с данными Iverson и соавт. [21], которые отметили, что усиление боли во время выполнения рутинной физической активности — один из ключевых критериев для дифференциальной диагностики между мигренью и головной болью напряжения. Данный симптом является более чувствительным дифференциальным признаком, нежели наличие ощущения пульсации в голове или одностороннее начало головной боли. Мы считаем, что тщательный отбор больных, которые продолжали ежедневную активность, несмотря на наличие головной боли, был особенно уместным и помог хорошо стандартизировать тот специфический тип головной боли, который изучался в нашем исследовании.

Результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что оба препарата — и ибупрофен в дозе 400 мг, и ацетаминофен в дозе 1000 мг — эффективны в лечении головной боли напряжения. Кроме того, было обнаружено, что однократный прием ибупрофена в дозе 400 мг достоверно более эффективно устраняет головную боль напряжения, чем однократный прием ацетаминофена в дозе 1000 мг. Полученные результаты снова подчеркивают надежность и высокую чувствительность использованной модели головной боли при проведении сравнительной оценки безрецептурных обезболивающих средств.