Международный неврологический журнал 5(27) 2009

Множественные эффекты при деменции

Болезнь Альцгеймера (БА) вызывает тяжелые нейропатологические изменения в мозгу, уменьшая количество нейронов. Нейропатологические изменения характеризуются наличием амилоидных бляшек, нейрофибриллярных клубков и церебральной амилоидной ангиопатии. И поскольку этиология БА до конца не выяснена, новые терапевтические методы лечения базируются в основном на амилоидной гипотезе. Лечение же нейротрофическими факторами представляет собой  многосторонний терапевтический подход. В доклинических исследованиях Церебролизина были выявлены его нейротрофические и нейропротекторные свойства, а также способность стимулировать нейронеогенез. В этом отношении действие, оказываемое биологически активными пептидами, которые содержатся в Церебролизине, подобно естественным факторам роста.

Церебролизин получают с помощью стандартизированных биотехнологических методов. Его молекулярный вес менее 10 килодальтон, что обеспечивает хорошее проникновение через гематоэнцефалический барьер. Церебролизин предотвращает дегенерацию нейронов, увеличивает плотность синапсов и нормализует цитоархитектонику нейронов, что способствует улучшению памяти [1, 2].

В одном из последних исследований на трансгенных мышах Rockenstein и соавт. показали, что Церебролизин вызывает уменьшение фосфорилирования белка — предшественника амилоида, тем самым снижая накопление амилоида [3].

Клиническая эффективность при болезни Альцгеймера

Накоплены подтвержденные с позиции доказательной медицины клинические данные о том, что назначение Церебролизина при БА способствует улучшению памяти, восстанавливает возможность выполнять ежедневные навыки и уменьшает поведенческие нарушения. Например, Alvarez и соавт. [4] показали, что внутривенное введение Церебролизина оказывало позитивное влияние на течение БА. В это двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было включено 279 пациентов с БА легкой и средней степени тяжести (14–25 баллов по Краткой шкале оценки психического состояния (MMSE)), которые получали Церебролизин (10, 30 или 60 мл в/в) или плацебо 5 раз в неделю в течение 4 недель, а затем 2 раза в неделю в течение 8 недель.

Спустя 4 недели улучшение было отмечено у всех пациентов, принимавших Церебролизин в той или иной дозировке. У тех больных, которые получали Церебролизин в дозе 10 мл, улучшения отмечались вплоть до 12-й недели, в дальнейшем оставаясь практически неизменными более 3 месяцев. Спустя 24 недели у тех больных, которые принимали 10 мл Церебролизина, обнаружены значительные улучшения в когнитивной сфере — изменение на 1,83 балла от исходного уровня при оценке по шкале ADAS-cog+ (когнитивная подшкала Оценочной шкалы нарушений при болезни Альцгеймера), в то время как у пациентов, получавших плацебо, ухудшились показатели на 2,26 балла от исходного уровня (рис. 1). Кроме того, общее клиническое впечатление от всех доз Церебролизина по шкале CIBIC+ (Впечатление об изменениях течения болезни, основанное на врачебном опросе и на оценке лиц, ухаживающих за больным) также было достоверно лучше, чем клиническое впечатление от плацебо (p < 0,001). При этом наиболее отчетливо эффект проявлялся при назначении Церебролизина в дозе 10 мл.

У пациентов, получавших Церебролизин, отмечено улучшение в выполнении ежедневных навыков. Спустя 24 недели у 45 % пациентов, принимавших 10 мл Церебролизина, наблюдались позитивные изменения по шкале DAD (Шкала оценки инвалидизации при болезни Альцгеймера). Среди пациентов, получавших плацебо, улучшение отмечено только у 24 % больных (p < 0,05).

Особенно интересны результаты, касающиеся поведенческих нарушений, часто сопровождающих дементные заболевания (рис. 2). Все дозы Церебролизина вызывали улучшение при нейропсихиатрических симптомах по шкале NPI (Опросник по оценке нейро­психического состояния), но доза 60 мл была особенно эффективной (p < 0,05).

Хорошая переносимость препарата отмечена при использовании всех доз Церебролизина.

Авторы подчеркивают, что для клинической практики особое значение имеет стабилизирующее влияние Церебролизина на деградацию когнитивной сферы. После окончания лечения препаратом лечебный эффект сохранялся в течение 3 месяцев, что свидетельствует не только о симптоматическом, но и болезньмодифицирующем влиянии Церебролизина [4].

Полученные данные находят подтверждение и в предыдущих исследованиях. Так, Rьther и соавт. [5] показали, что положительные терапевтические эффекты от четырехнедельного курса лечения Церебролизином сохраняются в течение 6 месяцев. В последующем двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Rьther и соавт. [1] также обнаружили стабилизирующее влияние Церебролизина: после окончания терапии состояние пациентов оставалось практически неизменным в течение 3 месяцев.

В одном из рандомизированных двойных слепых исследований [6] изучили сравнительную эффективность Церебролизина и холинэстеразного ингибитора донепезила, а также возможности сочетанной терапии этими препаратами. В исследовании приняли участие 217 больных с БА (MMSE 12–25 баллов), которые получали либо Церебролизин (10 мл в/в) плюс донепезил (10 мг), либо церебролизин плюс плацебо, либо донепезил плюс плацебо. Спустя 28 недель у большей части пациентов, получавших церебролизин + донепезил или церебролизин + плацебо, отмечено улучшение в когнитивной сфере по шкале ADAS-cog+ по сравнению с теми больными, которые получали донепезил + + плацебо.

Учитывая накопленные данные, Австрийская ассоциация по борьбе с болезнью Альцгеймера в своем отчете «Деменция: обновленные положения от 2006 г.» рекомендует Церебролизин в качестве терапии при легких и умеренных формах БА в том случае, если больной не переносит холинэстеразный ингибитор или ожидается, что этот препарат будет неэффективен. После курса лечения Церебролизином нужно попытаться переключиться на другой холинэстеразный ингибитор или мемантин.

Применение Церебролизина при лечении сосудистой деменции

Накоплены новые данные о позитивных эффектах Церебролизина при сосудистой деменции.

В рандомизированное двойное слепое (фаза IV) исследование [7] было включено 242 пациента с сосудистой деменцией легкой и средней степени тяжести (MMSE 10–24 балла). Больные получали либо Церебролизин (20 мл/день), либо плацебо в течение 4 недель. Затем следовал двухмесячный перерыв, после чего четырехнедельный курс лечения повторяли. Спустя 24 недели терапевтический эффект Церебролизина оказался достоверно выше, чем эффект плацебо (p < 0,0001), в отношении как когнитивных параметров (среднее улучшение по шкале ADAS-cog+ составило 6,17 балла), так и общего клинического впечатления. Более того, как и в предшествующих исследованиях БА, длительность терапевтического эффекта после окончания лечения сохранялась вплоть до 8 недель.

Нейропротекция при развитии инсульта

Вследствие нейротрофического и нейропротекторного потенциала Церебролизин может быть использован в составе комплексной терапии при ишемическом инсульте.

В настоящее время в Австрии 9,5 % пациентов могут получить помощь в виде тромболитической терапии [8]. Следовательно, цель оптимизации терапии при инсульте должна сводиться не только к тому, чтобы минимизировать повреждение нейронов путем ранней реперфузии, но и к воспроизведению нейрорегенеративного эффекта.

При развитии ишемии наблюдается неконтролируемое поступление ионов кальция внутрь клеток, что, в свою очередь, активирует каскады внутриклеточных протеолитических ферментов и приводит к гибели клеток. Одним из протеолитических ферментов, активируемых кальцием, является кальпаин, который необходим для модификации цитоскелета в соответствии с физиологическими потребностями. Wronski и соавт. [9] показали, что патологическая протеолитическая активность кальпаина может быть эффективно заторможена Церебролизином. Возможно, угнетение кальпаина вызывают фрагменты естественного антагониста кальпаина — кальпастина, которые могут содержаться в Церебролизине. Аналогичный механизм имеет большое значение для защиты MAP2 белка, необходимого для управления функцией нейрональных микротрубочек [9]. Более того, вследствие плейотропных эффектов Церебролизин усиливает нейрогенез, тем самым оптимизируя раннюю реабилитацию.

Клиническая эффективность при инсульте

В настоящее время многочисленные клинические исследования подтвердили многообещающие результаты. В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании Ladurner и соавт. [10] изучали безопасность и эффективность Церебролизина в лечении острого инсульта. В течение 24 часов после развития инсульта 146 пациентов получали Церебролизин (в/в 50 мл/день в течение 3 недель) или плацебо. Больных наблюдали в течение 90 дней.

Для оценки неврологического исхода использовали шкалу CNS (Канадская неврологическая шкала). Достоверное улучшение моторных функций в группе пациентов, принимавших Церебролизин, по сравнению с плацебо наблюдалось вплоть до 21-го дня (p < 0,05) с сохранением этой тенденции спустя 3 месяца (p < 0,1; рис. 3).

Отчетливые улучшения были отмечены и в отношении когнитивных способностей. По шкале SST (Короткий синдромальный тест), в которой нарушения речи играют меньшую роль по сравнению со шкалой MMSE, у пациентов, получавших Церебролизин, наблюдались значительно лучшие исходы, чем у пациентов, принимавших плацебо (p < 0,05). Аналогичные результаты отмечены и по шкале MMSE (рис. 4). У большего количества пациентов, принимавших Церебролизин, наблюдалось полное восстановление способности выполнять  ежедневные навыки (при оценке по индексу Бартел).

Никаких специфических или неспецифических побочных эффектов обнаружено не было. В целом всеми пациентами Церебролизин исключительно хорошо переносился и был абсолютно безопасным.

Несмотря на необходимость дальнейших исследований, авторы приходят к выводу, что проведение тромболизиса в сочетании с нейропротекторным и нейротрофическим потенциалом Церебролизина может быть многообещающим терапевтическим подходом при церебральной ишемии [10].

Материал предоставлен компанией «Эбеве Нейро Фарма ГмбХ»