Международный неврологический журнал 5(27) 2009

После опубликования в 2006 г. рекомендаций Совета по инсульту Американской ассоциации сердца/Американской ассоциации инсульта (АHА/АSА) по вторичной профилактике инсульта у пациентов, перенесших ишемический инсульт (ИИ) или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) [1], а в 2008 г. — обновленного варианта этих рекомендаций [2] украинские врачи получили основанное на солидной доказательной базе руководство по ведению больных, которые уже пережили острое цереброваскулярное событие.

Основываясь на рекомендациях, каждому больному, перенесшему ИИ или ТИА, следует назначить гипотензивную терапию вне зависимости от анамнеза артериальной гипертензии, но абсолютные целевые уровни артериального давления (АД) должны быть индивидуализированы. Далее в руководстве указывается, что пациентам с недавней ТИА или ИИ при наличии стеноза сонной артерии от 50 % и выше показана каротидная эндартерэктомия или альтернативное хирургическое вмешательство.

Хотелось бы обратить внимание на тотальное, а не фрагментарное выполнение всех позиций, обозначенных в рекомендациях, так как при проведении гипотензивной терапии пациентам с гемодинамически значимыми стенозами сонных артерий возникает риск мозговой гипоперфузии и запуска каскада реакций, ведущих к развитию сосудистых когнитивных нарушений, а в дальнейшем — деменции.

Согласно поправке 2008 г., рекомендовано назначение статинов пациентам с ишемической болезнью сердца (ИБС) или симптомной атеросклеротической болезнью с целевыми уровнями холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) < 100 мг/дл и 70 мг/дл для пациентов очень высокого риска (с наличием нескольких факторов кардиоваскулярного риска). Всем больным, перенесшим ИИ или ТИА, рекомендуется назначение статинов даже при нормальном уровне холестерина и без сопутствующих заболеваний коронарных артерий или признаков атеросклероза. Пациентам с сахарным диабетом (СД) должен проводиться еще более строгий контроль АД и липидов, а гликемия должна поддерживаться на уровне, близком к нормальному.

Особое место в руководстве определено антитромбоцитарной терапии в профилактике некардиоэмболических инсультов. При этом варианте ИИ обязательным является постоянный режим назначения антитромбоцитарных средств, среди которых ацетилсалициловая кислота (АСК) в дозах 50–325 мг/сут является препаратом первой линии.

Кроме АСК в чистом виде, начинать лечение можно с назначения высокоэффективной комбинации АСК с дипиридамолом замедленного высвобождения (с учетом переносимости и стоимости лечения) или клопидогреля, особенно при наличии противопоказаний к приему АСК. Не рекомендуется сочетание АСК и клопидогреля из­за увеличения риска кровотечений. Для вторичной профилактики ИИ у больных, перенесших кардиоэмболический инсульт, доказанно эффективным является применение антикоагулянтов (варфарина) под контролем показателей международного нормализационного отношения.

Отдельно уделено внимание сопутствующим специфическим состояниям, таким как гипергомоцистеинемия (> 10 мкмоль/л), синдром антифосфолипидных антител, серповидно­клеточная анемия, наследственные тромбофилии, незаращение овального отверстия, тромбоз церебральных венозных синусов, для определения целесообразности назначения антитромбоцитарных средств или антикоагулянтов. Имея под рукой руководство с конкретными рекомендациями для каждого отдельного случая, врач может строить программу вторичной профилактики для каждого пациента, перенесшего ИИ или ТИА.

Факторы и группы риска

Если первичную и вторичную профилактику инсульта объединяет борьба с модифицируемыми факторами риска (артериальной гипертензией, курением, частым и в значительных количествах употреблением алкоголя, ожирением, гиподинамией), то возникает вопрос: ограничивается ли этим первичная профилактика инсульта или существует категория больных, не перенесших острого цереброваскулярного события, но находящихся в группе высокого риска, и, кроме модификации некоторых аспектов образа жизни, им следует рекомендовать наряду с гипотензивной гиполипидемическую, антитромбоцитарную или антикоагулянтную терапию, не дожидаясь возможной катастрофы? Создание программы ведения таких пациентов объединяет специалистов практически всех направлений медицины, но в первую очередь — семейных врачей, терапевтов, кардиологов, неврологов. Поэтому невозможно отделять проявления атеротромбоза в виде цереброваскулярных заболеваний от заболеваний коронарных артерий сердца и заболеваний периферических артерий.

К группе высокого риска развития ИИ относятся пациенты с сердечно­сосудистыми заболеваниями (ССЗ): инфарктом миокарда (ИМ), стенокардией, фибрилляцией предсердий, атеросклерозом периферических артерий нижних конечностей, СД, гиперкоагуляцией, стенозом каротидных артерий.

Поэтому говорить о первичной профилактике инсультов, игнорируя профилактику сердечно­сосудистых заболеваний, особенно лицам с высоким риском, недопустимо. Руководство Европейского общества кардиологов по профилактике ССЗ (2007 г.) рассматривается сегодня в качестве одной из базисных программ по развитию превентивной кардиологии в европейских странах на ближайшие годы [3]. Для составления программы лечения больного в рекомендациях приведены критерии для выявления групп высокого риска ССЗ:

1. Пациенты с диагностированным сердечно­сосудистым заболеванием атеросклеротической природы.

2. Лица без явной кардиоваскулярной патологии, но:

— с наличием нескольких факторов риска;

— страдающие СД 1­го или 2­го типа в сочетании с микроальбуминурией;

— имеющие один фактор риска, однако выраженный в значительной степени, особенно если он сочетается с повреждением органов­мишеней.

3. Близкие родственники пациентов с преждевременным развитием сердечно­сосудистой патологии атеросклеротической природы.

Рекомендации по кардиопротекторной терапии заключаются в следующем:

1. Антигипертензивная терапия с достижением целевых уровней АД.

2. Антитромбоцитарные средства: при всех уже существующих сердечно­сосудистых заболеваниях, а также при СД — пожизненное применение низких доз АСК, а при ее непереносимости — клопидогреля.

3. Антикоагулянты при тромбоэмболических событиях в анамнезе; наличии тромба в левом желудочке; постоянной или пароксизмальной мерцательной аритмии; крупном переднем ИМ; аневризме левого желудочка; пароксизмальной тахиаритмии; постинфарктной застойной сердечной недостаточности.

4. Назначение статинов рекомендуется в случае, если модификация образа жизни не позволила достичь желаемого уровня липидов (особенно холестерина ЛПНП). Однако для пациентов с уже имеющимися ССЗ, с СД статины показаны вне зависимости от исходных уровней липидов.

Ацетилсалициловая кислота

Применение антитромбоцитарных средств в профилактике сердечно­сосудистых осложнений имеет мощную доказательную базу. Изучению значения АСК для первичной профилактики сердечно­сосудистых осложнений было посвящено пять исследований (с участием 55 тыс. человек), результаты которых свидетельствуют о 32% снижении риска развития инфаркта миокарда благодаря приему АСК, однако расходятся в отношении эффективности препарата в профилактике инсульта и сердечно­сосудистой смерти. Результат анализа исследований последних лет выявил разницу эффективности АСК с целью первичной профилактики у мужчин и женщин. Роль АСК в первичной профилактике сердечно­сосудистых осложнений у женщин была оценена в исследовании Women’s Health Study c участием почти 40 тыс. пациенток в возрасте 45 лет и старше. При оценке результатов было выявлено, что в группе АСК снижение риска возникновения сердечно­сосудистых событий было недостоверным (на 9 %), однако риск ИИ был снижен на 17 %, а ТИА — на 22 %.

При этом у женщин старше 65 лет применение низких доз АСК достоверно снижало частоту не только впервые развившегося инсульта (на 30 %), но и ИМ (на 34 %), а также любого основного сердечно­сосудистого события (на 26 %) [4].

В 2006 г. с целью определения влияния пола на эффективность и безопасность применения АСК для первичной профилактики ССЗ был проведен метаанализ на основе 6 крупных исследований (с участием 95 тыс. больных), результаты которого показали, что при применении АСК удается предотвратить примерно 2 ИИ на каждую тысячу женщин и 8 ИМ на каждую тысячу мужчин [5].

Метаанализ 42 исследований, включивший более 9 тыс. больных с атеросклерозом периферических артерий нижних конечностей, показал, что назначение антитромбоцитарной терапии достоверно снижает суммарный риск развития сосудистых событий (ИМ, инсульта) на 23 % у этих пациентов, причем независимо от выбранной тактики лечения — консервативной или хирургической [5].

Особого внимания требуют пациенты с СД. Наличие СД способствует прогрессированию атеросклероза. Американская диабетологическая ассоциация (2006) рекомендует назначение АСК всем больным СД с уже имеющимися макрососудистыми осложнениями (ИБС, хронической ишемией мозга, атеросклерозом периферических артерий нижних конечностей), а также пациентам старше 40 лет при наличии сопутствующих факторов риска (отягощенный семейный анамнез, гипертензия, курение, гиперлипидемия или альбуминурия) с целью первичной профилактики [5].

Безопасность антитромбоцитарной терапии

Хотя АСК является эффективным антитромботическим препаратом для первичной и вторичной профилактики ССЗ и цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ), ее применение может приводить к осложнениям со стороны желудочно­кишечного тракта (ЖКТ), в редких случаях — серьезным (развитию 2–4 массивных кровотечений из ЖКТ и до 2 геморрагических инсультов на 1000 пролеченных больных на протяжении 5 лет). В связи с этим АСК для длительной первичной профилактики может быть рекомендована в том случае, если предполагаемый риск развития сердечно­сосудистых и цереброваскулярных катастроф превышает риск побочных эффектов.

Поэтому во избежание неоправданной фармакотерапии следует четко определить, относится ли больной к группе высокого риска, и с учетом сопутствующих заболеваний составить адекватную программу первичной профилактики независимо от того, к кому из специалистов обратился больной — терапевту, кардиологу или неврологу.

Для оценки состояния больного и выявления рисков развития сосудистых катастроф, кроме клинического, необходимо провести комплекс инструментального обследования, включающий электрокардиографию, эхокардиографию, УЗДГ сосудов головного мозга, МРТ.

В патогенезе ишемических поражений мозга, сердца, конечностей ключевую роль играют воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, изменение скорости кровотока, активация тромбообразования. Причем тромбоциты рассматриваются как источник активного синтеза гуморальных факторов, стимулирующих одновременно процессы образования тромба и воспаление.

В процессе тромбообразования тромбоцит проходит стадии активации, высвобождения активных биологических веществ (тромбоксаны, АДФ, серотонин), агрегации и адгезии. При атеротромботическом инсульте и ИМ возникают тромботические осложнения атеросклероза, развивающиеся в области относительно молодых атеросклеротических бляшек, наиболее подверженных повреждениям и разрывам. В результате дестабилизации кровотока, особенно в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда (что способствует повреждению эндотелия), происходит активация тромбообразования в виде вторичных волн агрегации и адгезии, приводящих к истощению антиагрегационного потенциала сосудистой стенки и компенсаторных возможностей системы гемостаза в целом. Поэтому совершенно оправданными являются жесткие рекомендации по вторичной профилактике инсультов статинами и антитромбоцитарными средствами, прерывающими каскад тромбообразования, восстанавливающими атромбогенную и антиагрегационную активность эндотелия сосудистой стенки [6, 8].

Систематизированный обзор результатов клинических исследований дал четкие доказательства преимуществ антитромбоцитарной терапии, использование которой позволяет уменьшить риск сосудистых эпизодов примерно на 25 % [7]. С учетом предположительно длительного приема антиагрегантов в основе выбора препарата должны лежать эффективность, безопасность и оценка возможных побочных эффектов. Золотым стандартом профилактики сосудистых событий является АСК, эффект которой связан с подавлением агрегации тромбоцитов за счет необратимой блокады в них фермента циклооксигеназы­1 (ЦОГ­1) и почти полного подавления продукции тромбоксана А2. В малых дозах АСК, блокируя только ЦОГ­1 и оставляя интактной ЦОГ­2, вызывает преимущественное снижение продукции тромбоксана А2, в то время как уровень простациклина, мощного естественного вазодилататора и антиагреганта, сохраняется достаточно высоким. Кроме того, АСК оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина. Одновременно она способна активировать фибринолиз путем высвобождения активаторов плазминогена [8].

Эффективность профилактической терапии зависит от аккуратного регулярного приема больным назначенного лечения. При этом больной должен быть информирован о том, что антитромбоцитарный препарат принимается пожизненно. Причиной нерегулярного приема или отказа от терапии АСК чаще всего являются возникающие побочные эффекты со стороны желудочно­кишечного тракта в виде эрозивно­язвенных поражений. В настоящее время созданы новые лекарственные формы АСК с учетом защиты желудочно­кишечного тракта в виде комбинации АСК и невсасывающегося антацида — гидроксида магния — в составе препарата Кардиомагнил.

Важным является цитопротективное действие антацидов, обусловленное повышением содержания простагландинов в стенке желудка (снижение уровня простагландинов в стенке желудка — основной механизм язвообразования при применении АСК) и гликопротеинов в желудочной слизи. При этом результаты специально проведенных исследований показали, что гидроксид магния в составе Кардиомагнила не влияет на всасываемость АСК [21].

Уникальные особенности Кардиомагнила позволяют увеличить приверженность больных к лечению, что является основной задачей длительного профилактического процесса.

В последнее время все чаще появляется информация о развивающейся резистентности или полурезистентности к АСК, для адекватной оценки которой, а также ее причин необходима разработка специальных тест­систем. Одной причиной резистентности является гиперхолестеринемия, увеличивающая ригидность мембран тромбоцитов, изменение атромбогенной и антиагрегационной активности эндотелия сосудистой стенки, что диктует необходимость сочетанного назначения антиагрегантов и статинов. Следует помнить также о причине «неэффективности» АСК, связанной с недостаточной приверженностью пациентов к лечению.

Проблемы профилактики хронических цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваний

Рассматривая вопрос профилактики острых сосудистых событий, в том числе и цереброваскулярных, несправедливо будет не отметить остро стоящую проблему хронических ЦВЗ, в частности сосудистой деменции. Если в мире намечается тенденция к снижению частоты возникающих инсультов благодаря внедрению профилактических мер, особенно у больных, уже перенесших острое сосудистое событие, то в отношении роста деменции прогнозы неутешительные.

Не вызывает сомнения факт, что в ряде случаев в основе возникновения сосудистой деменции лежит перенесенный инсульт, в то время как у 30–50 % больных с подтвержденной методами нейровизуализации сосудистой деменцией в анамнезе отсутствуют указания на перенесенный в прошлом инсульт [9]. По данным литературы [9], у больных с сосудистыми умеренными когнитивными нарушениями (УКР) по сравнению с УКР нейродегенеративного характера в 2 раза чаще встречаются ИБС и в 4 раза чаще — сердечные аритмии и артериальная гипертензия.

Важность клинической оценки степени и характера когнитивных нарушений неоспорима. Однако объективным подтверждением их связи с сосудистым фактором является информация, полученная при помощи инструментальных (ЭКГ, ЭхоКГ, УЗДГ сосудов головного мозга), лабораторных (уровень липидов, глюкозы крови, гемореологических и гемокоагуляционных показателей), а особенно нейровизуализационных (наличие диффузных и мелкоочаговых изменений белого вещества, лейкоареоза, церебральной атрофии) исследований. Именно эти методы диагностики в сочетании с анамнезом и клиническими проявлениями позволяют определиться с назначением профилактических мероприятий, патогенетические подходы к которым аналогичны профилактике острых цереброваскулярных событий.

В настоящее время сосудистому фактору придается немаловажное значение в развитии нейродегенеративных заболеваний, в первую очередь лидеров по частоте возникновения во втором периоде жизни — болезни Альцгеймера (БА) и болезни Паркинсона (БП). В пожилом возрасте наличие ССЗ, а особенно ЦВЗ, сопровождается мозговой гипоксией и, как следствие, оксидативным стрессом и нарушением функционирования митохондрий, что делает мозг чувствительным к реализации нейродегенеративных заболеваний посредством экспрессии патологических генов и к необратимому процессу нарушения белковых конформаций (например, тау­белка, альфа­синуклеина), приводящему к дисрегуляции жизнедеятельности и в конечном итоге — к гибели клеток мозга.

В фокусе изучения БА — атеросклеротические сосудистые факторы риска и соответствующие меры, направленные на снижение этого риска. Последние эпидемиологические исследования демонстрируют тесную связь между сосудистыми факторами риска и БА [10], так как доказано, что наличие множественных очагов сосудистого происхождения на МРТ коррелирует с укорочением преклинической фазы БА [11], то есть ускоряет начало нейродегенеративного процесса. У пациентов с БА и сочетанными множественными «немыми» инфарктами в подкорковых областях обнаруживаются более выраженные клинические показатели деменции наряду с менее выраженными маркерами БА при аутопсии по сравнению с больными БА без сопутствующей цереброваскулярной патологии [12]. В то же время мелкие субкортикальные очаги инфарктов в 10 раз чаще наблюдаются в мозге больных с выраженной патологией альцгеймеровского характера, подтвержденной аутопсией, чем у больных того же возраста без признаков БА.

Предложено несколько гипотез, объясняющих тесную связь между «немыми» множественными очагами в подкорковых структурах и БА. Церебральная ишемия, уменьшая энергетический потенциал клетки и вызывая оксидативный стресс, ведет к нарушению баланса между генетически опосредованным синтезом белков (амилоида и тау­протеина) с нарушенной структурой и возможностями клетки справляться с элиминацией этих конформационно­измененных белков, а повышенная продукция и отложение их в клетках мозга и сосудистой стенки, в свою очередь, способствуют дальнейшей сосудистой дисрегуляции и ишемии [13]. Современные исследования приводят доказательства отсроченного начала и торможения прогрессирования деменции у больных БА при адекватном контроле сосудистых факторов риска и лечебных подходах [14, 15].

Удивительные взаимоотношения существуют между хроническими ЦВЗ и БП. Считается, что БП «защищает» мозг от сосудистых поражений из­за обусловленной болезнью симпатической денервации, что если не нивелирует, то уменьшает возможность развития гипертонической болезни, СД, гиперлипидемии, а значит, и риск развития атеросклеротических изменений [16, 17]. Однако в процессе развития заболевания или в результате лечения пациентов препаратами леводопы возникает гипергомоцистеинемия — фактор риска развития ЦВЗ у пациентов с БП [18]. Данные, относящиеся к СД как фактору риска БП, очень противоречивы: если одни авторы не обнаруживают этой связи, то другие не только выявляют, но и объясняют гипергликемию у больных БА снижением выделения дофамина, который в норме по системе обратной связи регулирует уровень глюкозы в крови, обеспечивая мотивацию пищевого поведения (чем ниже уровень глюкозы, тем больше выделяется дофамина), а если его метаболизм нарушен, происходит подъем концентрации глюкозы [19].

Ряд других исследований, проанализировавших пациентов с БП с поздним началом, демонстрирует, что сочетанная гипертензия у них наблюдалась в 18 % случаев, «малые» инсульты — в 12 %. Причем степень тяжести БП по шкале Hoehn & Yahr была достоверно выше у пациентов с сочетанием ИБС, СД и ЦВЗ, что позволило сделать вывод о том, что сосудистые заболевания утяжеляют развитие БП, а активная их профилактика и лечение вносят важнейший вклад в контролирование степени тяжести БП [20].

Проведенные нами наблюдения за 82 больными идиопатической БП в возрасте 42–82 лет (пациенты с клинически обозначенным сосудистым паркинсонизмом были исключены из исследования) показали, что 23 % из них страдали гипертонической болезнью, причем повышение АД проявлялось за несколько лет до появления признаков БП. Положительной корреляции между уровнем АД и уровнем холестерина выявлено не было; у 16 % больных из 82, наоборот, отмечались низкие показатели холестерина в крови. 32 больным среди всех обследованных была произведена МРТ головного мозга, причем наличие множественных очагов сосудистого происхождения, лейкоареоза в сочетании с признаками атрофии коры или без них отмечалось у 18 пациентов и коррелировало с гипертонической болезнью у 14 из них, у остальных — с наличием других факторов риска ЦВЗ.

Предварительная оценка когнитивных функций у обследуемых пациентов с БП с использованием шкал MMSE, FAB, TE4D, PANDA, теста рисования часов продемонстрировала более выраженные нарушения в когнитивной сфере у больных БП и сочетанной цереброваскулярной патологией по сравнению с пациентами с БП той же возрастной группы, но без ЦВЗ.

Взгляд на нейродегенеративные заболевания как многофакторные предполагает результат взаимодействия генетических факторов и факторов, предрасполагающих к их реализации. Эти реализующие факторы, к которым следует отнести и заболевания сосудистой природы, ускоряют начало нейродегенеративного процесса и в значительной степени ухудшают клинические проявления нейродегенеративного заболевания, что заставляет в лечебных подходах учитывать как борьбу с сосудистыми факторами риска, так и медикаментозные методы в отношении улучшения состояния сосудистой стенки и гемореологических показателей.

Список литературы находится в редакции