Журнал «» 1(9) 2010

Исследования, проведенные в последние годы, позволяют рассматривать ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в качестве препаратов, обладающих независимым кардиопротективным эффектом [1, 2]. Механизм действия ингибиторов АПФ заключается в конкурентном подавлении АПФ, что, с одной стороны, приводит к уменьшению образования ангиотензина II — основного эффектора ренин­ангиотензин­альдостероновой системы (РААС), с другой стороны, уменьшает деградацию брадикинина, калликреина, субстанции Р. Это обусловливает фармакологические эффекты ингибиторов АПФ: снижение сосудистого сопротивления, улучшение функции эндотелия, антипролиферативное действие, влияние на систему свертывания крови, улучшение функции почек.

Одним из механизмов антиишемического действия ингибиторов АПФ является артериовенозная периферическая вазодилатация, устраняющая гемодинамическую перегрузку сердца (как заполнением, так и сопротивлением) и снижение давления в желудочках. Кроме того, эти препараты оказывают прямое положительное действие на коронарный кровоток, уменьшая вазопрессорные симпатико­адреналовые эффекты, потенцируя эффекты нитропрепаратов (часто назначаемых больным стенокардией) и устраняя толерантность к ним, а также оказывая непосредственное вазодилатирующее действие на коронарные сосуды.

Согласно классификации ингибиторы АПФ в зависимости от того, какая химическая группа в их молекуле связывается с атомом цинка в молекуле АПФ, разделяются на 3 группы: с сульфгидрильной, карбоксильной или фосфинильной группой (табл. 1).

Всасывание разных ингибиторов АПФ варьирует от 25 до 75 %. По фармакокинетическим свойствам выделяют препараты, изначально представляющие собой фармакологически активную форму (каптоприл, лизиноприл, цилазаприл), и препараты, представляющие собой пролекарства (фармакологически неактивные), которые лишь после всасывания в желудочно­кишечном тракте в результате гидролиза превращаются в активные диацидные метаболиты (например, эналаприл в энаприлат и др.). Пролекарства более липофильны и лучше проникают в ткани, где происходит их биотрансформация в активные метаболиты.

Большинство ингибиторов АПФ и их метаболитов выводятся через почки, однако фозиноприл, рамиприл и некоторые другие препараты имеют два пути элиминации (печеночный и почечный), поэтому они более безопасны при длительном применении у больных с почечной недостаточностью. Ингибиторы АПФ различают по продолжительности действия. Например, каптоприл быстро выводится из организма, что определяет короткую продолжительность его действия (менее 6 ч), тогда как рамиприл (активный метаболит рамиприлат) выводится более медленно (период полувыведения 13–17 ч). В табл. 1 приводятся фармакологические свойства различных ингибиторов АПФ.

Ингибиторы АПФ широко используются в современной медицинской практике. Некоторые врачи считают, что эффективность препаратов этого класса одинакова. Действительно, все они тормозят распад брадикинина, ингибируют АПФ и снижают артериальное давление (АД). В нескольких клинических испытаниях доказана способность разных ингибиторов АПФ замедлять ремоделирование сердца и увеличение левого желудочка (ЛЖ) в раннем постинфарктном периоде, а также уменьшать риск сердечной недостаточности и снижать смертность в отдаленные сроки после инфаркта миокарда (ИМ). Однако последние клинико­фармакологические данные заставляют внимательно изучить вопрос длительной профилактической эффективности и переносимости разных ингибиторов АПФ у лиц с невысоким риском сердечно­сосудистых осложнений, в том числе без сопутствующей сердечной недостаточности [4].

Антигипертензивная эффективность рамиприла

В крупном открытом исследовании CARE [5], проводившемся в условиях реальной клинической практики у 8261 больного с АГ I–II cт., оценивалась монотерапия рамиприлом в дозе от 2,5 до 10 мг/сут. Через 8 недель лечения было отмечено достоверное снижение систолического и диастолического АД в среднем на 13 %. Частота ответа на лечение (достижение целевого АД ниже 140/90 мм рт.ст., или снижение диастолического АД > 10 мм рт.ст., или снижение систолического АД > 20 мм рт.ст. при изолированной систолической АГ) составила в группе систолодиастолической АГ более 85 %, а в группе с изолированной систолической АГ — более 70 %. Число побочных явлений в ходе терапии было невысоким, частота кашля не превысила 3 %.

Рамиприл способен уменьшать выраженность гипертрофии ЛЖ, что обусловлено не только снижением АД, но и блокадой РААС. В исследовании HYCAR [6] 115 больным с АГ назначали либо рамиприл в дозах 1,25 и 5 мг/сут, либо плацебо. Через 6 месяцев масса миокарда ЛЖ, оцененная по данным ЭхоКГ, достоверно уменьшилась в группах рамиприла и достоверно увеличилась в группе плацебо. Большее снижение массы миокарда ЛЖ отмечалось в группе больных, принимавших рамиприл в дозе 5 мг/сут.

Ингибиторы АПФ у больных ИБС

В последние годы показания к использованию ингибиторов АПФ существенно расширены. В частности, выявлены противоишемические свойства препаратов этой группы, накапливается опыт их применения для лечения стабильной стенокардии, при сопутствующей гипертрофии миокарда ЛЖ. Ингибиторы АПФ потенциально могут предупредить патологические изменения или даже вызвать частичное обратное их развитие. Дискутируется потенциальная способность этих препаратов замедлять прогрессирование атеросклероза. Ингибиторы АПФ могут улучшать функциональное состояние эндотелия, что может положительно сказаться на течении ИБС не только при сопутствующей артериальной гипертензии (АГ) и сердечной недостаточности. Имеются данные, что положительный вклад ингибиторов АПФ может распространяться и на группы больных ИБС без дисфункции ЛЖ, с высоким риском развития коронарных событий. Кроме того, в ряде исследований показано достоверное снижение заболеваемости ИБС и смертности у больных сахарным диабетом на фоне лечения ингибиторами АПФ. Предполагается, что влияние ингибиторов АПФ на коронарные события может быть связано с их ангиопротективным и антипролиферативным эффектом, включая регрессирование и предотвращение атеросклероза.

Ингибиторы АПФ показаны при лечении больных ИБС в сочетании с АГ, сахарным диабетом, перенесших ИМ или имеющих признаки сердечной недостаточности различной этиологии, они оказывают противодействие процессу ремоделирования ЛЖ. На фоне приема ингибиторов АПФ снижается частота инсультов. В связи с этим следует стремиться применять этот класс препаратов у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения, в том числе при сохраненной функции ЛЖ.

Из ингибиторов АПФ следует отдавать предпочтение тем препаратам, эффективность которых доказана при длительных наблюдениях. Существенное снижение риска ИМ и смертности от сердечно­сосудистых заболеваний (ССЗ) произошло лишь в двух крупных исследованиях НОРЕ (рамиприл) и ЕUROPA (периндоприл) по сравнению с плацебо, что подтверждает неодинаковую профилактическую эффективность разных ингибиторов АПФ у больных ИБС [7, 8].

В исследованиях EUROPA, НОРЕ, РEACE использовали тканевые ингибиторы, которые обладают свойствами липофильности и связывания ферментов. Считается, что эти ингибиторы обеспечивают большее проникновение в атеросклеротическую бляшку и более эффективную блокаду тканевых АПФ.

Так, в исследовании HOPE (Heart Outcome Prevention Evaluation) c участием 9297 человек доказана профилактическая польза ингибитора АПФ рамиприла у лиц с высоким риском сердечно­сосудистых осложнений [9]. Пациенты в исследовании HOPE были старше 55 лет, с факторами сердечно­сосудистого риска, помимо ИБС (80 %), инсульта, периферического атеросклероза или сахарного диабета (38,4 %), АГ страдали 47 % пациентов. Через 1 год после рандомизации в группы активного лечения рамиприл в дозе 10 мг/сут принимали 82,9 % пациентов. Гиполипидемические препараты принимали только 29 % участников. Рамиприл снизил на 22 % комбинированный риск ИМ, мозгового инсульта и смерти от сердечно­сосудистых осложнений (ССО). Согласно результатам HOPE, рамиприл следует назначать больным старше 55 лет с высоким риском ССО (особенно при ИБС, мозговом инсульте и периферическом атеросклерозе в анамнезе), а также при сопутствующем сахарном диабете. В материалах исследования HOPE результаты группового анализа оперированных ранее пациентов не приводятся. Таким образом, данные подтвердили, что ингибитор АПФ рамиприл достоверно снижает смертность от ССЗ, развитие ИМ и инсульта у больных с высоким риском без сердечной недостаточности. Важно, что в этом исследовании из наблюдавшегося 9541 больного у 3577 имелся сопутствующий сахарный диабет. У этих больных, получавших рамиприл, диагностировано достоверное снижение числа осложнений, включая развитие диабетической нефропатии, потребность в диализе и лазерной терапии диабетической ретинопатии. При этом диабет у больных, не имевших его в начале исследования, за 5­летний период терапии выявлялся реже. Поэтому рекомендуется использовать ингибитор АПФ рамиприл для вторичной профилактики у больных ИБС, особенно у больных с сахарным диабетом и без тяжелой сердечной недостаточности.

В исследовании SECURE [10], проводившемся в рамках испытания НОРЕ, у 732 пациентов с высоким риском развития ИБС, с ранее перенесенным инсультом, поражением периферических артерий или сахарным диабетом оценивалась способность рамиприла замедлять прогрессирование атеросклероза. На фоне применения рамиприла (в течение 4 лет) в дозе 10 мг/сут отмечено замедление прогрессирования атеросклероза в сонной артерии (уменьшение толщины интимы­медии на 37 % по сравнению с плацебо). В группе, принимавшей рамиприл в дозе 2,5 мг/сут, различия с плацебо не были достоверными. Следовательно, антиатерогенный эффект рамиприла можно считать доказанным, но его следует рассматривать как дозозависимый. Полученные результаты в отношении лечения атеросклероза в исследовании SECURE и клинических исходов в исследовании НОРЕ подтверждают, что прямое влияние на прогрессирование атеросклероза и стабилизацию бляшек было основным механизмом, обеспечивающим клиническую пользу при лечении рамиприлом.

В исследовании HOPE­TOO [11] оценивали, сохраняется ли во времени способность рамиприла уменьшать число неблагоприятных сердечно­сосудистых событий и новых случаев СД у больных высокого риска. В работу включили 4528 пациентов из исследования HOPE, которые либо продолжали принимать рамиприл 10 мг/сут в открытом режиме, либо переводились на рамиприл после приема плацебо. К концу периода наблюдения (2,6 года) было отмечено дальнейшее достоверное снижение относительного риска первичной конечной точки на 17 %, инфаркта миокарда — на 19 %, проведения процедур реваскуляризации миокарда — на 16 %, новых случаев СД — на 34 %. Снижение относительного риска неблагоприятных событий отмечалось в разных подгруппах пациентов, включая подгруппы низкого, среднего и высокого риска. Таким образом, было показано, что протективные эффекты рамиприла не только сохраняются во времени, но их выраженность существенно выше, чем это было показано в исследовании HOPE.

В исследовании PEACE (Prevention of Events with Angiotensin­Converting Enzyme) не удалось доказать профилактическую пользу ингибитора АПФ трандолаприла (4 мг/сут) при стабильной ИБС [12]. Характеристики больных, участвовавших в PEACE и HOPE, были весьма сходными: у всех была стабильная стенокардия, отсутствовали симптомы сердечной недостаточности, всем проводилась современная медикаментозная терапия, части больных ранее проводили реваскуляризацию миокарда. Добавление трандолаприла к общепринятой медикаментозной терапии не привело к улучшению прогноза в исследовании РЕACE.

В исследовании QUIET (QUinapril Ischemic Event Trial) также не удалось доказать пользу добавления ингибитора АПФ квинаприла (20 мг/сут) к стандартной медикаментозной терапии в течение 3 лет у больных ИБС [13]. Особенностями этого исследования были небольшое количество включенных больных и их клиническая стабильность.

Недавно еще в одном исследовании (IMAGINE) была показана профилактическая неэффективность добавления к лечению ИБС квинаприла в госпитальном периоде после операции коронарного шунтирования [14].

Возможные причины разной эффективности ингибиторов АПФ

Влияние ингибиторов АПФ на атерогенез зависит от прочности их связывания с АПФ и от способности проникать в атеросклеротическую бляшку. Несмотря на общность механизмов действия, имеются различия препаратов этого класса: по степени сродства к тканевому АПФ, липофильности, длительности гипотензивного эффекта, способности замедлять апоптоз эндотелиоцитов, по влиянию на ремоделирование сердца.

Данные о профилактической эффективности ингибиторов АПФ при ИБС с нормальной левожелудочковой функцией противоречивы. В метаанализах изучены данные 33 959 пациентов из 7 крупных проспективных рандомизированных исследований, в которых ингибиторы АПФ добавлялись к стандартной терапии. Оказалось, что прием ингибиторов АПФ достоверно снижает сердечно­сосудистую смертность — в среднем на 17 % (р = 0,006), общую смертность — на 13 % (р = 0,0002), риск нефатального ИМ — на 18 % (р = 0,001), потребность в реваскуляризации миокарда — на 8 % (р = 0,04). Однако следует отметить, что существенное снижение риска ИМ и смертности от ССЗ произошло лишь в 2 крупных исследованиях (табл. 2). Это подтверждает неодинаковую профилактическую эффективность разных ингибиторов АПФ у пациентов с ИБС с низким риском осложнений и нормальной функцией ЛЖ [15].

Ингибиторы АПФ при сердечной недостаточности

Улучшение прогноза у больных с сердечной недостаточностью при применении ингибиторов АПФ объясняют их способностью подавлять чрезмерную активацию ренин­ангиотензиновой и симпатико­адреналовой систем, которые играют важную роль в патогенезе патологического (дезадаптивного) ремоделирования сердца. Терапия, направленная на замедление патологического ремоделирования сердца, будет тем эффективнее, чем раньше она будет назначена больным с систолической дисфункцией ЛЖ. При отсутствии противопоказаний ингибиторы АПФ применяются в качестве средств первой линии у больных с низкой систолической функцией ЛЖ (фракция выброса менее 40–45 %), сочетающейся или не сочетающейся с клиническими признаками сердечной недостаточности (табл. 3).

К благоприятным эффектам ингибиторов АПФ относится снижение смертности, частоты повторных госпитализаций и прогрессирования сердечной недостаточности. Дозы ингибиторов АПФ следует не титровать с учетом симптоматического эффекта, а увеличивать целевые дозы, эффективность которых была подтверждена в крупных контролируемых исследованиях у больных сердечной недостаточностью с дисфункцией ЛЖ. Хотя эффективность при сердечной недостаточности свойственна всему классу ингибиторов АПФ, тем не менее не все они изучались при этом состоянии, а адекватные дозы известны не во всех случаях. В табл. 3 приведены показания к применению ингибиторов АПФ у больных сердечной недостаточностью.

Лечение следует начинать с низкой дозы, увеличивая ее в два раза каждые 2 недели (ускоренное титрование дозы возможно у больных с бессимптомной дисфункцией ЛЖ, начальной сердечной недостаточностью, АГ и у госпитализированных пациентов). Дозу ингибиторов АПФ следует увеличивать до целевой или максимальной переносимой. Во время лечения необходимо: мониторировать клиническое состояние, регулярно во время титрования измерять АД, контролировать функцию почек (креатинин и сывороточный уровень калия), рекомендуется сообщить пациенту о возможных нежелательных явлениях (головокружение, симптомы гипотонии, кашель). Дозы ингибиторов АПФ представлены в табл. 4.

В исследовании CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study) было показано, что ингибиторы АПФ повышают выживаемость больных хронической сердечной недостаточностью любой тяжести (функциональные классы (ФК) I–IV по NYHA) [18]. У пациентов с клиническими признаками сердечной недостаточности снижаются как частота внезапной смерти, так и смертность от прогрессирующей сердечной недостаточности. Так, больных с IV ФК наблюдали в среднем 188 дней. При лечении ингибитором АПФ (эналаприлом) смертность через 6 месяцев значительно снизилась (26 против 44 %)

В исследовании SOLVD [21] больных cо II–III ФК по NYHA наблюдали в среднем 3,45 года. Общая смертность составила 39,7 % в группе плацебо и 35,2 % в основной группе. Снижение смертности составило 45 случаев на 1000 леченых больных, а число больных, которых следовало пролечить в течение 1 года для профилактики одного случая смерти в течение 3,5 года, равнялось 22. В крупных исследованиях ингибиторы АПФ снижали частоту госпитализаций (по любым причинам, особенно по поводу прогрессирования сердечной недостаточности). Например, в исследовании SOLVD число больных, которых следовало пролечить для профилактики одной госпитализации по поводу сердечной недостаточности и по любым причинам, за 3,5 года составило 4,5 и 3,0 соответственно.

В двойном слепом плацебо­контролируемом исследовании AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) изучалась эффективность рамиприла у 2006 больных сердечной недостаточностью после недавно перенесенного ИМ [22]. Рамиприл назначался в дозе 5 мг/сут начиная с 3–10­го дня болезни, с последующим повышением до 10 мг/сут. Длительность исследования составила в среднем 15 мес. Уже через 30 дней после начала лечения было выявлено значительное снижение общей смертности (на 27 %). Относительный риск наступления вторичных конечных точек (смерть, повторный ИМ, инсульт, прогрессирование сердечной недостаточности) снизился на 19 %. Обобщение результатов исследований, где ингибиторы АПФ применялись у больных, перенесших инфаркт миокарда, выявило уменьшение риска смерти в среднем на 7 %.

В плацебо­контролируемом исследовании F. Beluzzi и соавт. [23] рамиприл в дозе 5 мг/сут у нормотензивных пациентов оказался эффективным в предупреждении рецидива пароксизмов мерцательной аритмии в течение 3­летнего периода наблюдения после проведенной кардиоверсии.

Таким образом, результаты клинических исследований показывают, что рамиприл обеспечивает положительное влияние на конечные точки наблюдения, в том числе на общую смертность, при различных сердечно­сосудистых заболеваниях. При этом необходимо подчеркнуть важность правильного выбора дозировки препарата и необходимость длительного, зачастую пожизненного лечения.

Рамиприл и блокатор ангиотензиновых рецепторов телмисартан

В исследовании ONTARGET [24, 25] изучали влияние блокатора ангиотензиновых рецепторов (БАР) телмисартана (80 мг) в сравнении с рамиприлом (10 мг), а также комбинации этих двух препаратов на клиническое течение ССЗ. Включались больные с клиническими проявлениями поражения коронарных, церебральных и периферических артерий, с органными поражениями и сахарным диабетом. В двойном слепом рандомизированном исследовании в среднем в течение 56 месяцев 8542 больных получали телмисартан и 8576 больных — рамиприл. События первичной конечной точки наблюдения (комбинация смерти от сердечно­сосудистых причин, ИМ, инсульта и госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью) возникли в группе телмисартана у 1423 больных (16,7 %) и в группе рамиприла — у 1412 больных (16,5 %) без достоверных различий между группами. В группе комбинированной терапии (8502 больных) при одинаковой с группой рамиприла частоте развития ССО отмечалась достоверно худшая переносимость лечения (повышенный риск развития гипотензивных проявлений, синкопальных состояний, почечной дисфункции). Таким образом, ингибиторы АПФ при длительном лечении больных с высоким риском осложнений остаются препаратами выбора.

В исследование TRASCEND [26] включали больных (всего 5926 человек) с высоким риском ССО, не переносящих прием ингибиторов АПФ (рамиприл) и не вошедших по этой причине в исследование ONTARGET. Всем этим больным, получавшим современную медикаментозную терапию (статины, b­блокаторы, антиагреганты), добавляли либо БАР телмисартан (80 мг в сутки), либо плацебо. Наблюдение за больными продолжалось в среднем в течение 56 месяцев. Прием телмисартана хорошо переносился. Уровень АД в основной группе оказался достоверно ниже, чем в контрольной группе. Однако достижение первичной конечной точки (сердечно­сосудистая смерть, ИМ, мозговой инсульт, госпитализация по поводу сердечной недостаточности) оказалось одинаковым в основной и контрольной группах [27, 28]. Поэтому на сегодняшний день БАР не могут рассматриваться в качестве основных препаратов, заменяющих ингибиторы АПФ (рамиприл, периндоприл), для снижения риска ССО у больных с установленными ССЗ (исключая больных сердечной недостаточностью) [29].

Заключение

Исследования, проведенные в последние годы, позволяют рассматривать ингибиторы АПФ в качестве препаратов, обладающих независимым кардиопротективным эффектом. В целом убедительно доказано, что ингибиторы АПФ увеличивают выживаемость, предупреждают прогрессирование сердечной недостаточности и улучшают качество жизни, хотя уменьшение функционального класса больных было продемонстрировано не во всех исследованиях. В большинстве плацебо­контролируемых исследований терапия ингибиторами АПФ сопровождалась увеличением толерантности к физической нагрузке и уменьшением симптомов сердечной недостаточности, однако этот эффект наблюдался не всегда. Это свидетельствует о том, что благоприятный эффект длительной терапии ингибиторами АПФ при сердечной недостаточности может быть связан с механизмами, которые обеспечивают контроль симптомов и увеличение переносимости физической нагрузки. Предполагается, что влияние ингибиторов АПФ на коронарные события может быть связано с их ангиопротективным и антипролиферативным эффектом, включая регрессирование и предотвращение атеросклероза [10, 30, 31]. Препараты этой группы в наибольшей степени предупреждают прогрессирование атеросклероза, ремоделирование миокарда и сосудов, устраняют эндотелиальную дисфункцию, улучшают клинические исходы заболевания. Ингибиторы АПФ особенно показаны больным стенокардией в сочетании с артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью, сахарным диабетом. Препарат рамиприл, как ингибитор АПФ, обладает максимальными органопротективными свойствами, доказанной эффективностью и широким перечнем показаний к применению.

От редакции. В Украине препарат рамиприл производства фармацевтической компании КRKA имеет торговое название Амприл.

Недавно компания КRKA зарегистрировала новое показание к применению Амприла: «Уменьшение риска инфаркта миокарда, инсульта и сердечно­сосудистой смертности у пациентов с высоким сердечно­сосудистым риском, в том числе ишемической болезнью сердца (независимо от наличия инфаркта миокарда в анамнезе), инсультом и заболеванием периферических артерий».

Впервые опубликовано в «Русском медицинском журнале» (Кардиология), 2009, том 17, № 8