Журнал «» 3(11) 2010

Людина має вроджений потяг до медицини…
Бажання приймати ліки є унікальною рисою, що відрізняє людину від тварини, від братів її менших.

Сер Вільям Ослер

Підвищення ефективності лікування артеріальної гіпертензії (АГ) — одне з ключових питань сучасної медицини. У цій лекції ми намагалися розглянути роль прихильності до лікування в забезпеченні ефективного контролю АГ. Проблема прихильності до лікування — це не тільки проблема АГ, також існує проблема прихильності до статинів, аспірину та будь­якої тривалої терапії. Більшість пацієнтів з АГ сьогодні лікується неефективно як в Україні, так і у світі (зокрема, у США). Приблизно 60–80 % хворих на АГ у Європі, у розвинених країнах із страховою медициною, не досягають цільових рівнів артеріального тиску (АТ < 140/90 мм рт.ст.), тобто лікуються неефективно. За даними моніторингу американських програм попередження та лікування АГ протягом тривалого часу (понад 30 років), спочатку спостерігалося збільшення обізнаності пацієнтів та кількості тих, хто лікувався, але з 80­х років ХХ ст. та до початку ХХI ст., на жаль, практично нічого не змінилося. Ефективність контролю навіть у США не досягала 40 %, тобто понад 60 % пацієнтів погано контролюють свій АТ [1].

З огляду на невтішні результати епідеміологічних досліджень щодо ефективності контролю АТ викликають певний подив дані про те, як ми суб’єктивно оцінюємо ефективність нашої роботи. Дані опитування 23 339 хворих та 1471 їх лікаря в Італії, Іспанії, Франції, Великобританії та ФРН щодо ефективності контролю АТ засвідчили таке: 95 % пацієнтів та 75 % лікарів уважають, що ефективно контролюють АТ, а згідно з результатами проведених досліджень, лише 35 % пацієнтів мали цільовий рівень АТ. У цьому й полягає відмінність у нашому сприйнятті ефективності лікування. Можливі причини недостатнього контролю АТ, згідно з даними цього ж опитування, були такими: > 70 % лікарів уважали причиною недостатню прихильність пацієнтів до лікування, а пацієнти вказували на недостатню ефективність антигіпертензивної терапії [2].

З огляду на негативні наслідки наявності підвищеного АТ та його вплив на розвиток серцево­судинних захворювань ясно, що необхідно активізувати зусилля для поліпшення контрою АТ [3]. На сьогодні однозначно доведено, що жорсткий контроль АТ зменшує частоту серцево­судинних ускладнень. Порівняння груп жорсткого (< 130 мм рт.ст.) та звичайного контролю (< 140 мм рт.ст.) систолічного АТ засвідчило, що забезпечення більш жорсткого контролю АТ навіть у хворих на АГ без цукрового діабету сприяє зменшенню ризику виникнення серцево­судинних ускладнень наполовину (рис. 1). Це і є вирішенням проблеми. Але як цього досягти?

На рис. 2 наведені дані дослідження INVEST (дані спостереження за 22 576 хворими на АГ та ІХС), що засвідчують: при кращому контролі АТ під час візитів (коли на ≥ 75 % візитів спостерігався ефективний контроль АТ) ризик розвитку всіх серцево­судинних ускладнень більше ніж у 2 рази був меншим порівняно з гіршим контролем АТ [4]. Тобто контроль АТ був і є ключовим моментом у попередженні та запобіганні розвитку серцево­судинних ускладнень.

У табл. 1 наведена сучасна класифікація причин низької ефективності антигіпертензивної терапії [5]. Експерти визначили причини неефективного конт­ролю АТ та поділили їх на 3 групи (пацієнт­залежні, препарат­залежні та лікар­залежні). Від пацієнта залежать мультифакторіальність захворювання, генетичні проблеми, фактори зовнішнього середовища і проблема прихильності до лікування. Препарат­залежні причини: монотерапія ефективна у 60–80 % пацієнтів. Також існує активація контррегуляторних механізмів, будь­яке втручання в систему регуляції АТ призводить до того, що наш організм починає боротися з антигіпертензивним ефектом і кінцевим балансом є ефект препарату мінус активація контррегуляторних механізмів та прихильність до лікування. До лікар­залежних механізмів належить інтенсивність лікування — так звана лікарська інерція.

Досвід проведення великих клінічних досліджень показав, що в середньому для досягнення цільового рівня АТ під час дослідження було необхідно від 2,5 до 3,5 антигіпертензивного препарату. Наприклад, у дослідженні НОТ для досягнення рівня ДАТ < 80 мм рт.ст. використовувалося в середньому 3,3 препарату, а в дослідженні ASCOT­BPLA більшість пацієнтів приймали щонайменше 2 антигіпертензивні препарати. У дослідженні ACCOMPLISH цільові рівні АТ досягалися лише у 70 % хворих при застосуванні обох комбінованих антигіпертензивних препаратів [6–9].

На рис. 3 наведені дані дослідження в Німеччині, у якому визначався ступінь ефективності лікування хворих високого ризику залежно від кількості препаратів, які приймав пацієнт. Чітко видно просту залежність: чим більше препаратів приймав пацієнт, тим більш ефективним було лікування. Аналогічна картина була отримана у французькому дослідженні з хворими, які перенесли ІМ (рис. 4) [10]. Таким чином, поліфармація, направлена на корекцію різних чинників ризику й супутніх захворювань, сприяє тому, що пацієнт живе довше і має кращу якість життя. І ми повинні застосовувати такий підхід, тому що різні класи препаратів із різними механізмами дії використовуються для корекції тих або інших порушень [10]. Але постає проблема того, наскільки ретельно та довго пацієнт буде виконувати призначення лікаря. І власне від цього буде залежати подальша ефективність терапії. Ліки працюють тільки тоді, коли їх приймають. Це і є проблема прихильності до лікування.

Найбільш чітке визначення прихильності до лікування було запропоновано експертами ВООЗ (2003): прихильність — це міра, до якої поведінка пацієнта відповідає призначеним медичним рекомендаціям. Під поведінкою пацієнта вони мали на увазі прийом медикаментів, дієту та виконання певних призначених змін способу життя. У цьому документі термін compliance був замінений на adherence, оскільки він більше точно характеризує активне виконання призначень лікаря. Таким чином, цей термін рекомендований для застосування експертами ВООЗ із 2003 року [11]. В українському перекладі він залишається без змін — «прихильність до лікування».

Також при оцінці прихильності пацієнта до лікування застосовується термін «настійливість». Ненастійливий пацієнт припиняє терапію раніше, ніж йому було призначено лікарем. Отже, ця термінологія допомагає всебічно оцінити міру прихильності пацієнта до терапії. Прихильність та настійливість є основними компонентами ефективної фармакотерапії. Таким чином, прихильність до терапії можна визначити як прийом препаратів згідно з призначеннями лікаря, а настійливість — як стан, коли пацієнт залишається прихильним до терапії протягом відповідного строку. Для оптимального ведення хворих мають значення як прихильність, так і настійливість [12].

Як можна оцінити прихильність та настійливість у клінічних умовах? Існують такі методи оцінки прихильності до лікування:

1. Прямі методи:

— дослідження крові та сечі на предмет виявлення препаратів та їх метаболітів;

— дослідження крові та сечі на виявлення спеціальних маркерів.

Ці методи є досить складними та дорогими у виконанні.

2. Непрямі методи:

— спеціальні шкали для оцінки прихильності до лікування;

— підрахунок кількості таблеток;

— опитування з прямими запитаннями;

— електронні системи;

— інтерактивні бази даних.

Для розуміння того, як працюють електронні системи оцінки прихильності, ми наводимо різні зразки звітів про прихильність різних хворих до терапії. На рис. 5 подано комп’ютерний звіт про прийом ліків хворим. Пляшечка ліків, якими користувався хворий, була оснащена електронним пристроєм, що фіксував час, коли пацієнт відкривав її для того, щоб прийняти пігулку. На вертикальній осі — час прийому ліків, на горизонтальній — дні, кольором виділено вихідні дні. Чітко видно, що пацієнт, який регулярно та вчасно приймав ліки в будні, так само регулярно порушував режим прийому препарату у вихідні.

На рис. 6 подано комп’ютерний звіт про прийом ліків іншим хворим — хворим Б. Видно, що цей пацієнт практично не дотримувався призначеного режиму прийому препарату: менше ніж 50 % прийомів ліків відповідали призначеному режиму. Ці приклади показують, наскільки важливою є прихильність хворих до призначеного лікування на практиці. Те, що ми призначаємо препарати, не означає, що пацієнт їх приймає.

Одним із найбільш важливих чинників, від яких залежить прихильність до фармакотерапії, є кількість призначених препаратів. Збільшення кількості препаратів зменшує прихильність пацієнта до терапії і навпаки. Є дані про зменшення прихильності наполовину, коли кількість препаратів перевищує 5. На рис. 7 наведено прихильність до терапії хворих на АГ, яким додатково призначали препарати для корекції інших факторів ризику: гіполіпідемічні, антитромбоцитарні, гіпоглікемічні тощо. За менш оптимістичними даними, при призначенні 4 препаратів прихильність пацієнтів не перевищує 20–25 % [10].

Дані канадського дослідження 19 500 первинних хворих на АГ, яким призначили стартову антигіпертензивну терапію, показали, що протягом року терапію не змінювали 11,5 % пацієнтів, змінювали препарат 14 % хворих, переривали прийом препаратів 31 %, припинили прийом взагалі 22 % хворих. Більше половини пацієнтів відмовилися від прийому препаратів, і це в Канаді, де препарати є безкоштовними для пацієнтів [13].

За даними подібного дослідження у Великій Британії, прихильність пацієнтів до терапії нічим не відрізнялася (рис. 8). Протягом 4 років понад 60 % пацієнтів припинили прийом препаратів антигіпертензивних препаратів, причому будь­якого класу. Найчастіше це відбувається протягом першого року від моменту призначення початкової терапії. Таким чином, ми можемо говорити про принципову відмінність у прихильності до класів препаратів протягом певного короткого періоду часу, але не про тривалу відмінність. Виняток становили препарати другого ряду: калійзберігаючі діуретики та препарати центральної дії. Частина пацієнтів, які припиняли прийом препаратів, згодом відновили його (близько 60 %) [14]. Дані про частоту відновлення прийому іншого класу антигіпертензивних препаратів після припинення прийому першого наведені на рис. 9.

Важливим висновком цього дослідження стало розуміння того, що існує високий ризик відмови від лікування і що менша частка хворих після відмови від початково призначеної терапії починає приймати інший антигіпертензивний препарат. Необхідно, щоб лікарі загальної практики ретельно моніторували пацієнтів протягом першого року лікування, тому що існує високий ризик відмови від лікування і менша частка пацієнтів після припинення прийому препаратів починає приймати їх знову.

Важливим у повсякденній практиці є питання, як змінюється ефективність антигіпертензивної терапії залежно від прихильності. Проведена достатня кількість досліджень з оцінки ефективності лікування залежно від прихильності до лікування. Переконливо доведено, що чим вища була прихильність до лікування, тим частіше досягався цільовий рівень АТ [15]. Але навіть ідеальна прихильність не дає 100% гарантії ефективного конт­ролю АТ: контроль зростає в середньому до 40–50 %, але це достовірно вище, ніж у загальній популяції хворих на АГ (рис. 10).

Дані ретроспективного спостереження за 137 277 хворими на АГ у США протягом 12 місяців показали, що висока прихильність до лікування (80–100 %) достовірно зменшує ризик госпіталізації (надходження до відділень невідкладної допомоги) хворих на АГ приблизно у 2 рази [16].

За даними цього ж спостереження, добра прихильність зменшувала витрати на лікування хворих на АГ, причому зменшувалися витрати як на лікування АГ як такої, так і всі кошти на лікування хворого протягом року (рис. 12). У нашій країні сьогодні дуже складно підрахувати витрати на лікування, але, на нашу думку, вартість госпіталізацій та лікування ускладнень за умов такого підходу також вдалося б суттєво зменшити. 

Більше того, дуже цікаві дані щодо впливу прихильності до лікування були отримані в дослідженні CHARM, у якому у хворих із хронічною систолічною серцевою недостатністю ефективність кандесартану порівнювали з плацебо на фоні призначеної стандартної терапії. Додатковий аналіз даних бази дослідження показав, що прихильність до препарату (навіть до плацебо (!)) збільшувала виживання хворих із серцевою недостатністю, що було зазначено у висновку цієї роботи: «Добра прихильність до терапії асоціювалася зі зменшенням ризику смерті незалежно від застосованої терапії» [17] (рис. 13).

Таким чином, прихильність пацієнта до терапії є ключовим фактором, що впливає на виживання навіть тяжких пацієнтів. Тобто виживання залежить не тільки від механічного прийому таблеток, а і від ставлення пацієнта до лікування, що забезпечує краще виконання наших настанов, а значить і відображається на кінцевому результаті.

Наше розуміння ролі прихильності до терапії представлено на рис. 14. Коли пацієнт досягає нормалізації АТ, добре переносить терапію та в нього простий режим прийому, він відчуває задоволення від такої терапії і буде приймати призначений препарат тривало, а отже, лікування буде ефективним. Урешті­решт важливо, щоб пацієнт просто приймав препарат. Ефективний конт­роль АТ, добра переносимість та простий режим прийому дають хворому відчуття задоволення терапією і визначають як денну (короткотривалу), так і тривалу (місяці та роки) прихильність хворого до терапії. Зрозуміло, що прихильність до терапії, яка, на думку хворого, «добре працює», буде визначати кінцеву ефективність лікування — попередження виникнення серцево­судинних ускладнень.

У канадському дослідженні, за даними реєстру провінції Онтаріо, протягом 5 років простежили настійливість до препаратів у 207 473 хворих на АГ. За остаточними даними, настійливість до лікування становила менше ніж 60 % до всіх препаратів будь­яких класів (рис. 15). Дещо меншою вона була для діуретиків, а дещо більшою — для інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ. На цей показник не впливала наявність або відсутність діабету [18].

У цьому ж дослідженні було проаналізовано ймовірність (ризик) пацієнта зберігати настійливість до антигіпертензивної терапії залежно від різних чинників — класу препарату, статі, місцевості проживання, наявності коморбідних станів та деяких інших факторів (вік, сукупний сімейний прибуток) (рис. 16). З огляду на ці результати висновки дослідження були такими: для покращення прихильності та настійливості до антигіпертензивної терапії цільові зусилля необхідно зосередити на пацієнтах чоловічої статі, мешканцях міст та хворих із низьким соціально­економічним статусом. Відмінність у прихильності/настійливості до терапії різними антигіпертензивними засобами в реальній клінічній практиці може означати реальну відмінність в ефективності кожного з препаратів у попередженні розвитку серцево­судинних ускладнень.

Проведені нами дослідження показали, що початкову прихильністю хворих до антигіпертензивної терапії (вивчалася методом анкетування) можуть змінювати численні фактори, виявлення яких та вплив на які потенційно можуть покращити лікування хворих на АГ [19]. У табл. 2 наведено перелік факторів, які були статистично найбільш вагомими.

Подальший аналіз даних засвідчив, що навіть початковий рівень АТ відрізнявся у групах хворих із різною прихильність, а спостереження за такими хворими протягом 1 року виявило, що в пацієнтів із більшою прихильністю було достовірно більше зниження рівнів як систолічного, так і діастолічного АТ. Також у хворих із більш високою прихильністю протягом року частіше досягався цільовий рівень АТ (рис. 17).

Як уже зазначалося вище, важливим чинником прихильності до терапії є складність призначеного режиму прийому препаратів. У численних дослідженнях показано, що чим складнішим для пацієнта був прийом ліків, тим нижчою були прихильність та настійливість до нього. В одному з таких досліджень математично було обчислено ймовірність пацієнта зберегти прихильність до антигіпертензивної терапії залежно від кількості призначених таблеток. Результати даних спостереження за 8406 хворими на АГ та ішемічну хворобу серця протягом 13 місяців подані на рис. 18. Показано, що зростання числа таблеток від 1 до 6 на добу достовірно зменшує ймовірність збереження прихильності у 3 рази [20].

Eксперти ВООЗ (2003) запропонували стратегії, завдяки яким через вплив на фактори, що залежать від терапії, можна покращити прихильність хворого до лікування:

— спрощення режиму прийому препаратів;

— з’ясування причин попередніх невдач;

— вибір одноразового режиму прийому медикаментів на добу;

— уникнення частих змін у режимі лікування;

— намітити раціональні строки досягнення цілі лікування;

— запобігання появі побічних ефектів.

У цьому ж документі названі персональні фактори, що визначають прихильність до терапії: якісний контакт між лікарем та хворим, довіра хворого до лікаря, роз’яснення хворому мети та завдань терапії, прості, чіткі інструкції для хворого, самоконтроль пацієнта та планове спостереження лікарем.

Ряд експертів із лікування АГ до цих рекомендацій додали ще одне положення: лікар не повинен заспокоюватися, поки не буде досягнуто цілі лікування [21].

Якщо розглядати вплив на мотиви низької прихильності до лікування, то є чітко визначені пріоритети при наявності конкретних причин. У табл. 3 наведені дійові рекомендації щодо покращення ефективності контролю АТ залежно від причини.

З огляду на наведені можливі інструменти впливу слід визнати, що в руках лікаря їх не так уже й багато: навчання та використання фіксованих комбінацій в 1 таблетці. Розглянемо їх по черзі.

Якщо з навчанням лікарів у принципі все зрозуміло, то навчання пацієнтів — це terra incognita. Існує багато літературних джерел, у яких розглядається залучення пацієнта до процесу лікування: усвідомлення ним цілей та завдань лікування, самоконтроль рівня АТ, підтримка змін способу життя, різні форми зворотного зв’язку тощо. У той же час з точки зору доказової медицини оцінити вплив більшості названих компонентів або неможливо, або дуже складно. Таким чином, реальних об’єктивних наукових даних щодо цього питання практично не існує.

У проведеному нами дослідженні було показано, що такий простий метод навчання хворих на АГ, як видача їм лікарями первинної ланки спеціальних пам’яток, у яких у доступній формі надавалися друковані роз’яснення щодо природи АГ, методів її діагностики та лікування, значення немедикаментозних методів лікування та необхідності якісного контролю АТ, сприяв покращення ефективності контролю АТ у сільській популяції [22] (рис. 19). Видача пам’яток спрацювала саме в сільській місцевості, де на відміну від міст спостерігалася дуже низька початкова прихильність до лікування.

У цій лекції ми вже висвітлювали проблему поліфармації та вимушені визнати, що для ефективного контролю АТ у більшості пацієнтів необхідно використовувати декілька антигіпертензивних засобів (у середньому від 2,5 до 3,5). Визначено, що раціональна комбінація дозволяє підвищити ефективність лікування за рахунок:

— використання різних механізмів дії з упливом на різні ланки патогенезу;

— потенціації ефекту одного засобу дією іншого;

— збільшення тривалості дії;

— зменшення частоти побічних ефектів завдяки можливості використання більш низьких доз кожного з компонентів.

Необхідність використання комбінації антигіпертензивних препаратів ставить перед практичним лікарем важливе питання: коли і як починати антигіпертензивну терапію? На нашу думку, найкращу відповідь на це питання було надано в останніх Європейських рекомендаціях [23] (рис. 20). Експерти запропонували на розсуд лікаря дві можливі стратегії початку (монотерапія та низькодозова комбінація) та три стратегії продовження терапії: збільшення дози монотерапії та потім її комбінування з другим препаратом або заміну препарату на інший, який, можливо, буде більш ефективним, а також використання початкової комбінації препаратів у повній дозі. З урахуванням того що ефективність монотерапії будь­яким класом антигіпертензивних засобів коливається в межах 40–60 %, призначення комбінованої терапії в рекомендаціях 2003 року розглядалося просто як альтернатива монотерапії і, можливо, більш швидкий шлях досягнення ефективного контролю АТ. У 2007 році з’явилося принципове роз’яснення, показане на схемі стрілками.

Монотерапію на початку лікування обмежують у хворих із помірною АГ, низьким/помірним серцево­судинним ризиком, звичайним цільовим рівнем АТ. Початково комбіновану антигіпертензивну терапію пропонують призначати пацієнтам при наявності значного підвищення АТ, високого або дуже високого серцево­судинного ризику, або при необхідності досягати низького цільового рівня АТ. У перегляді Європейських рекомендацій 2009 року ще більш чітко визначено місце стартової комбінованої терапії АГ: «Призначення фіксованих комбінацій двох препаратів можливе після початкової  монотерапії у випадках, коли необхідно додавати другий препарат для контролю АТ, або може бути першим кроком лікування при високому серцево­судинному ризику, коли бажано досягти раннього контролю АТ».

У спеціально спланованому дослідженні STRATE було порівняно три стратегії початку терапії відповідно до Європейських рекомендацій 2003 року: низькодозова комбінація з подальшим збільшенням дози (периндоприл + індапамід), послідовна (атенолол, при неефективності — лозартан, при неефективності — амлодипін у звичайних дозах) та крок за кроком (валсартан, збільшення його дози та його комбінація з діуретиком). Зниження рівня систолічного АТ було достовірно кращим при застосуванні комбінації з самого початку. Рівень зниження діастолічного АТ був еквівалентним при застосуванні всіх трьох стратегій. Частота нормалізації АТ становила відповідно 61,7; 48,9 та 46,9 %. Більше того, при застосуванні комбінованої терапії із самого початку спостерігалося достовірно менше число побічних ефектів терапії порівняно з іншими стратегіями лікування [24] (рис. 21). Таким чином, призначення стартової комбінованої терапії сприяло кращому зниженню рівня систолічного АТ, а також збільшенню частки хворих із нормалізацією АТ, переносимістю порівняно з іншими схемами, що дає підстави думати і про кращу прихильність до такої схеми лікування в майбутньому.

Наступне принципове питання, на яке лікар повинен відповісти: яку комбінацію антигіпертензивних препаратів, фіксовану або вільну, призначити пацієнту? Відповідь на це питання було дано в достатній кількості досліджень, проведених протягом останніх 10 років. Одним типовим прикладом може бути робота K. Jackson et al. (2006) [25] (рис. 22). Чітко видно принципову достовірну різницю в прихильності та настійливості при використанні вільної та фіксованої комбінації тих самих антигіпертензивних агентів.

Метааналіз ряду таких досліджень, проведений групою S. Bangalore et al. (2007), однозначно показав, що використання комбінації в одній таблетці покращує прихильність у хворих на АГ у середньому на 1/4 [26] (рис. 23).

Важливий додатковий аргумент щодо ефективності контролю АТ при початковому призначенні фіксованих комбінацій було отримано в дослідженні ACCOMPLISH. Так, призначення будь­якої фіксованої комбінації, які порівнювалися в цьому дослідженні («інгібітор АПФ + діуретин» або «інгібітор АПФ + антагоніст кальцію»), протягом першого місяця призводило до майже дворазового збільшення частки хворих з ефективним конт­ролем АТ (< 140/90 мм рт.ст.) — із 37 % на початку до 73 % [27] (рис. 24).

Підсумки порівняння переваг і недоліків вільної та фіксованої комбінації наведено в табл. 4 [28]. Однією з ключових переваг фіксованої комбінації порівняно з вільною є простота лікування: одна таблетка забезпечує зручніший контроль підвищеного АТ, особливо враховуючи те, що пацієнти, можливо, також приймають інші препарати у зв’язку з необхідністю корекції супутніх серцево­судинних факторів ризику. Зручність і простота лікування завдяки зменшенню складності прийому забезпечують добру прихильність до лікування. Це дуже важливо, тому що погана прихильність, як зазначено вище, є однією з головних причин неадекватного контролю АТ. Вище ми вже зазначали, що покращення прихильності також має соціоекономічний ефект. Фіксовані комбінації в одній таблетці коштують менше, ніж індивідуальні компоненти в окремих таблетках, і витрати, пов’язані з досягненням ефективного конт­ролю АТ і попередженням його ускладнень, ймовірно, будуть значно зменшені тільки внаслідок покращення прихильності пацієнта до призначеного режиму прийому препарату. Інша перевага фіксованої комбінації — покращення профілю безпечності такого препарату внаслідок застосування в переважної більшості хворих більш низьких доз, які складають фіксовані комбінації в одній таблетці.

Менша гнучкість при підборі дози — єдиний важливий недолік фіксованих комбінацій, але сьогодні ситуація значно полегшується доступністю фіксованих комбінацій різних доз тих самих двох діючих компонентів, що дозволяє мінімізувати одну з їх незручностей — неможливість збільшити дозу лише одного препарату, а не іншого.

Останнім і не менш важливим питанням є визначення того, які препарати слід комбінувати в одній таблетці для досягнення найбільшого ефекту. На рис. 25 (ліва частина) показано можливі комбінації різних класів антигіпертензивних засобів відповідно до рекомендацій Європейських товариств гіпертензії та кардіологів (2007). Видно, що на момент написання рекомендацій експерти вважали за можливе використання будь­яких комбінацій препаратів першої лінії. Не існує принципових наукових зауважень проти комбінування препаратів першої лінії з альфа­блокаторами, і тому графічна фігура, яка виражала суть рекомендацій, набула форми шестикутника за  числом препаратів, рекомендованих для комбінування. Основні обмеження стосувалися відсутності на той момент прямих наукових доказів відносно ефективності деяких із зазначених комбінацій.

Поява в 2009 році перегляду Європейських рекомендацій значною мірою сконцентрувала увагу на необхідності більш чіткого вибору препаратів першого ряду для стартової комбінації. Оприлюднення результатів таких досліджень, як ADVANCE, ASCOT, АCCOMPLISH, HYVET та ONTARGET, надало відповідні докази, і експерти запропонували замість більш складного підходу більш простий. Якщо в рекомендаціях 2007 року було зазначено 6 класів препаратів, то в перегляді 2009 року — тільки 4. Якщо представити це графічно, то вийде, ніби ліву частину шестикутника було закрито або витерто і фігура стала нагадувати трапецію (рис. 25, права частина). Нові і старі докази переконливо підтримують комбіновану терапію як найбільш ефективну стратегію боротьби з АГ і тому передбачають стратегії лікування, значною мірою засновані на додаванні препарату іншого класу до початково призначеного агента, щоразу коли контроль АТ не буде досягнутим, за винятком випадків, коли стартовий препарат має бути заміненим через побічні ефекти або відсутність будь­якого зниження рівня АТ. Мають місце застереження щодо  комбінації інгібітору АПФ й антагоніста рецепторів ангіотензину, принаймні у пацієнтів  із дуже високим серцево­судинним ризиком без ознак ураження нирок. Слід підкреслити, що зниження серцево­судинного ризику, доведене в дослідженнях, було досягнуто при використанні тільки таких комбінацій: «інгібітор АПФ + діуретин», «антагоніст рецепторів ангіотензину + діуретин», «антагоніст кальцію + діуретин» і «інгібітор АПФ + антагоніст кальцію». У дослідженнях також доведена ефективність використання комбінації «бета­адреноблокатор + діуретик», але частіше індукувала нові випадки діабету в частини схильних хворих.

Нарешті, важливо пам’ятати, що не менше 15–20 % пацієнтів потребують більше ніж два антигіпертензивні препарати для досягнення ефективного зниження АТ. Поєднання блокатора ренін­ангіотензинової системи, антагоніста кальцію і тіазидного діуретика може бути раціональною трикомпонентною комбінацією. У 2009 році на ринку США з’явилися подібні препарати — три вказані антигіпертензивні агенти в одній таблетці. Хоча й інші препарати, такі як бета­блокатори або альфа­блокатори, можуть бути включені до багатокомпонентної схеми залежно від клінічних умов. Також можливо в тяжких випадках використовувати дві фіксовані комбінації на основі одного інгібітору АПФ або блокатора рецепторів ангіотензину ІІ: ранкова таблетка — комбінація з діуретиком, вечірня — з антагоністом кальцію.

У 2009 році були презентовані перші дані досліджень, проведених із так званою поліпіл (polypill) — багатокомпонентною таблеткою. До складу цієї таблетки включили три антигіпертензивні засоби (атенолол, ніфедипін та тіазид), а також статин та ацетилсаліцилову кислоту. На думку творців цієї таблетки, за її допомогою буде можливо дешево й ефективно контролювати більшість серцево­судинних ризик­факторів. Перше дослідження показало, що всі компоненти в таблетці працюють, а число побічних ефектів принципово не збільшилося [29]. Наступний крок — за визначенням ефективності за більш жорсткими клінічними точками.

Підсумовуючи сказане, слід ще раз наголосити, що прихильність до терапії при АГ є наріжним каменем, що визначає кінцеву ефективність усього процесу лікування. На жаль, на сьогодні проблема впливу на прихильність до терапії ще не привертає відповідної уваги як лікарів, організаторів охорони здоров’я, так і виробників лікарських засобів. На нашу думку, застосування простих прийомів визначення початкової прихильності до терапії, урахування цього при виборі режиму лікування, використання простих схем призначення препаратів, у яких не обійтись без фіксованих комбінацій, сприяло б отриманню принципово інших результатів лікування у хворих на АГ.