Международный неврологический журнал 4 (34) 2010

Эпилепсия — тяжелое распространенное заболевание, лечение которого является симптоматическим: противосудорожные препараты способны прекратить припадки или уменьшить их частоту, но средства профилактики и излечения эпилепсии нет. Раскрытие генетических, клеточных и молекулярных механизмов повышенной нейронной возбудимости позволяет расширить номенклатуру противосудорожных средств. Большинство препаратов, открытых до 1965 г., химически родственны фенобарбиталу — первому синтезированному органическому веществу с противосудорожным эффектом (Hauptmann, 1912). К ним относятся гидантоины, оксазолидиндионы и сукцинимиды. Позже появились многочисленные противосудорожные средства разнообразной химической природы: бензодиазепины, иминостилбены (карбамазепин), карбоновые кислоты с разветвленной цепью (вальпроевая кислота), фенилтриазины (ламотриджин), циклические аналоги ГАМК (габапентин), сулфаматзамещенные моносахариды (топирамат) и т.д. К сожалению, существующие средства не удовлетворяют требованиям идеального противосудорожного препарата, который бы помогал всем больным и не вызывал осложнений. Спектр их побочных эффектов очень широк по характеру и тяжести — от легких неврологических расстройств до смертельной апластической анемии и печеночной недостаточности. Задача врача — подобрать для конкретного больного препарат (или их сочетание), в наибольшей степени предупреждающий припадки и дающий наименьшие побочные эффекты. Таким препаратом был и остается карбамазепин (Финлепсин), причем предложенная в 90­х годах XX ст. пролонгированная форма для лечения эпилепсии Финлепсин ретард (Finlepsin retard) позволяет снизить выраженность и частоту нежелательных побочных реакций, что дает возможность продолжать эффективную терапию у тех 5–20 % пациентов, которым приходится отменять препарат из­за осложнений.

Карбамазепин по строению близок к трициклическим антидепрессантам. Это производное иминостилбена с карбамильной группой в 5­м положении было впервые синтезировано Schindler и Geigy в 1953 г. Исследования, проведенные в 1950–60­х годах, показали его высокую эффективность как антиконвульсанта. В начале 1960­х гг. Блом предложил применять карбамазепин при невралгии тройничного нерва. Сегодня карбамазепин признан препаратом первого выбора при лечении тонико­клонических и парциальных припадков, при детской эпилепсии с затылочными пароксизмами. Кроме того, препарат эффективно используется у лиц с поведенческими и психическими расстройствами, в том числе у лиц, не страдающих эпилепсией.

Известно, что рецидивы припадков соответствуют провалам концентрации, возникающим к концу интервала между приемами лекарства при недостаточной его дозе. Во избежание этих провалов врач вынужден назначать более высокую разовую дозу, которая через некоторое время после ее приема дает, соответственно, пик концентрации, с которым и связаны неприятные дозозависимые побочные эффекты в виде сонливости, головной боли, диплопии, тремора и др. Этих эффектов можно избежать при переходе на форму Финлепсин ретард. Поступая в кровь более медленно, эта форма препарата позволяет избежать пиков концентрации, а следовательно, и побочных эффектов. Удерживая без провалов терапевтическую концентрацию до следующего приема, форма ретард приводит к подавлению припадков. 12­часовое мониторирование показывает удержание уровня карбамазепина при лечении Финлепсином ретард в интервале 9–12 мг/л. Эта же особенность пролонгированной формы препарата позволяет принимать его в два приема — утром и вечером, что значительно улучшает самочувствие пациента, уменьшая его зависимость от приема препарата в период дневной активности. Особенно удобна для двухразового приема форма Финлепсин ретард, содержащая 400 мг карбамазепина в 1 таблетке. С длительным удержанием терапевтической концентрации, очевидно, связана и высокая эффективность Финлепсина ретард в подавлении ночных припадков, возникновение которых в большой степени обусловлено длительностью интервала между приемами. Лечение карбамазепином (как и всяким противоэпилептическим препаратом) рекомендуется начинать постепенно, у взрослых — со 100 мг на ночь с повышением дозы по 200 мг в 1–2 недели до эффективной дозы. Для лучшей переносимости больших доз иногда на начальном этапе рекомендуется разделение их на 3–4 приема. Естественно, при необходимости приема больших доз следует использовать пролонгированные формы препарата.

В ряде случаев отказ от препарата мотивируется неприемлемыми побочными эффектами, что в первую очередь обусловлено началом приема сразу с больших доз, вызывающих основные симптомы со стороны центральной нервной системы и периферические аллергические эффекты. Кроме того, предупреждение пациента о том, что в начальном периоде могут наблюдаться небольшие побочные эффекты в виде сонливости, головокружения, атаксии и диплопии, которые в дальнейшем должны пройти, во всех случаях позволяет избежать отказа от терапии вследствие непереносимости. Осложнения, возникающие в начале лечения, со временем ослабевают, а периферические эффекты, такие как зуд в области голеней и тыла стоп в первые две недели, полностью прекращаются с переходом на форму ретард.

Преимущество применения ретардных форм карбамазепина для снижения нежелательных реакций иллюстрируют и данные многоцентрового рандомизированного плацебо­контролируемого параллельного исследования (R.H. Weisler et al., 2005). Показано, что при монотерапии карбамазепином в капсулах пролонгированного действия (ERC­CBZ) (начальная доза 200 мг 2 раза в день, а затем при необходимости она повышается до 1600 мг в день) у 239 пациентов с маниакально­депрессивным синдромом улучшение наблюдалось на 7­й день терапии. Эффективность терапии оценивали по шкалам Young Mania Rating Scale (YMRS), Clinical Global Impressions scale (CGI) и Hamilton Rating Scale for Depression. Исследование проводили с 23 июля 2002 г. по 1 апреля 2003 г. Среди нежелательных побочных реакций были отмечены головокружение (39,3 %), сонливость (30,3 %) и тошнота (23,8 %). У пациентов, получавших ERC­CBZ, наблюдалось повышение содержания общего холестерина, причем увеличивалось содержание и холестерина липопротеидов низкой плотности, и липопротеидов высокой плотности.

По данным О.В. Воробьевой (2001), обобщающим трехлетний клинический опыт применения ретардных форм карбамазепина у 34 больных парциальной эпилепсией, которые ранее использовали стандартные формы этого препарата, полный контроль приступов был достигнут в половине случаев. В этом исследовании с целью оптимизации терапии было предпринято следующее: 1) переход на монотерапию карбамазепином; 2) при необходимости увеличение суточной дозы; 3) переход на ретардные формы препарата. При увеличении дозы более 1400 мг у 6 пациентов возникли побочные эффекты, которые регрессировали у 5 пациентов при переходе на прием Финлепсина ретард. В результате оптимизации терапии у 18 (53 %) пациентов был достигнут полный контроль припадков, у 11 (32 %) на 50 % и более снизилась их частота. Снижение частоты припадков при переходе на ретардную форму карбамазепина в большей степени касалось ночных эпилептических приступов (на 63 %), чем дневных (на 34 %).

Сравнительный анализ терапевтической эффективности Финлепсина и его ретардной формы выявил определенные фармакологические преимущества Финлепсина ретард (С.А. Громов, 2000).

Высокая эффективность препарата проявилась при лечении всех видов приступов, но особенно парциальных припадков, сложных абсансов и изолированных аур. В отличие от Финлепсина при повышении суточной дозы его пролонгированная форма обеспечивала линейное увеличение концентрации препарата в крови. Сопоставление результатов лечения Финлепсином и его ретардной формой свидетельствует о существенных терапевтических преимуществах последней. Не зарегистрированы и побочные эффекты. Эффективность Финлепсина ретард была изучена также при лечении больных с разными формами эпилепсии.

Лучшие результаты при использовании меньших доз получены у больных симптоматической, обычно височной, эпилепсией. Следует заметить, что применение у 43,4 % больных политерапии обеспечивало сохранение высокой эффективности лечения при значительном снижении его стоимости.

Определение уровня Финлепсина ретард в сыворотке крови показало, что при суточной дозе 200 мг его концентрация в крови была ниже терапевтической, а при дозах 400–800 мг — находилась в границах терапевтического коридора — 4,7 мг/л.

Расширение показаний к применению карбамазепина (Финлепсина)

В США в 2005 году были опубликованы данные H.S. Akiskal et al. (Калифорнийский университет, Сан­Диего, США, 2005), которые продемонстрировали эффективность карбамазепина при терапии биполярных нарушений и обосновали расширение показаний к его применению для лечения острых маниакальных и смешанных эпизодов. Развитие толерантности к препарату зависит от режима дозирования, а безопасность терапии карбамазепином сопоставима с другими схемами лечения. Для некоторых пациентов ограничением к применению карбамазепина может стать взаимодействие лекарств и увеличение выраженности и частоты возникновения побочных эффектов, связанное с агрессивным введением препарата при острых маниях. Так, карбамазепин должен назначаться с осторожностью у пожилых людей с сопутствующей патологией и с учетом взаимодействий лекарственных средств. Преимуществами карбамазепина являются низкая склонность к увеличению веса и возможность длительной терапии. Таким образом, карбамазепин является препаратом первого выбора для пациентов, не заинтересованных в увеличении веса, или при непереносимости либо неэффективности других видов лечения.

Заключение

Таким образом, карбамазепин (Финлепсин) относится к препаратам первого выбора при наиболее часто встречающихся типах парциальных и генерализованных припадков и подавляющего большинства эпилепсий у молодых и взрослых пациентов, особенно наиболее трудно курабельных симптоматических и криптогенных. В подавляющем большинстве случаев (70–85 %) он эффективен в монотерапии, что соответствует золотому стандарту лечения эпилепсии, а при необходимости хорошо комбинируется с другим препаратом первого выбора — вальпроатом, показывая хорошие фармакодинамические свойства. Помимо подавления эпилептических припадков, карбамазепин (Финлепсин) характеризует положительный эффект в отношении психических, эмоциональных и познавательных функций. Эти эффекты обусловлены тем, что карбамазепин подавляет межприступную эпилептическую активность нейронов мозга, которая является главным фактором психических и поведенческих расстройств при эпилепсии. Пролонгированная форма Финлепсин ретард снижает число возможных осложнений терапии и вероятность непереносимости. Корреляция определенных ЭЭГ­параметров с эффектами карбамазепина обеспечивает возможность эффективного контроля хода лечения этим препаратом. Важнейшими позитивными характеристиками Финлепсина являются значительно меньшие вероятность и тяжесть развития неблагоприятных побочных эффектов, что обеспечивает максимальную приемлемость препарата для пациента и практически сводит к минимуму отказы от терапии.

Впервые опубликовано в журнале «Трудный пациент», 2009, № 4