Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (327) 2010 (тематический номер)

Сучасний погляд на інтеграцію медицини висунув принципово новий підхід до діагностики й лікування багатьох захворювань, обумовлених порушеннями ліпідного метаболізму. Це атеросклероз артерій, жовчнокам''яна хвороба, поліпи, дискінезія жовчного міхура і жовчовивідних шляхів, хронічний панкреатит, жировий гепатоз, ангіогенні кохлеовестибулопатії, діабетичні ангіопатії, синдром порушеного травлення та інші [1].

Які патогенетичні чинники ліпідного дистрес-синдрому?

Патологічні процеси при ліпідному дистрес-синдромі (ЛДС), основу яких становлять порушення ліпідного обміну, мають загальні етіопатогенетичні закономірності незалежно від нозології. Зміни метаболізму при ЛДС мають системний характер і супроводжуються порушеннями різних функцій печінки, що є головним органом-мішенню. Основну роль у розвитку морфофункціональної патології печінки відіграє її ретикулоендотеліальна система, що діє в тісній метаболічній кооперації з гепатоцитами і мікрофлорою шлунково-кишкового тракту. Найважливішою ланкою патогенезу ЛДС є порушення ентерогепатичної циркуляції жовчних кислот (ЖК) — природного механізму гомеостазу холестерину.

ЛДС — системна патологічна реакція організму на основі порушень ліпідного обміну, що являє собою патобіохімічні й патоморфологічні процеси, які виходять за межі органу-мішені, спричиняючи виникнення нових або прогресування наявних захворювань [2].

ЛДС формується на тлі порушень ліпідного метаболізму — дисліпопротеїнемії. Основою холестеринового гомеостазу є ентеропатогенетична циркуляція ЖК. Первинні ЖК синтезуються в гепатоцитах з холестерину і надходять у жовч у складі кон''югату з гліцином і таурином. У тонкій кишці під впливом численних травних ферментів відбувається декон''югація ЖК. Утворюються їх солі, що беруть участь в утворенні міцел, необхідних для всмоктування жирів. Після всмоктування жирів ЖК залишаються в порожнині тонкої кишки і за ме ханізмом зворотного зв''язку абсорбуються в кров (близько 85–89 %). ЖК, що всмокталися, з кров''ю транспортуються в печінку і знову включаються до складу жовчі. Останні 10–15 % ЖК виводяться з калом. Ця втрата ЖК поповнюється їх синтезом у гепатоцитах, для чого використовується холестерин.

Ліпідний склад крові завжди змінюється через глибокі мікро­екологічні порушення в кишечнику. Мікроорганізми шлункового кишкового тракту втручаються в метаболізм холестерину, впливаючи безпосередньо на ферментні системи клітин господаря, що беруть участь у рециркуляції ЖК і синтезують ендогенний холестерин.

Посилене розмноження бактерій у тонкій кишці призводить до підвищеної декон''югації зв''язаних ЖК з утворенням їх токсичних ендогенних солей, що порушують мікроциркуляцію в стінці кишки, сприяючи всмоктуванню практично всього пулу ЖК. Зменшується їх синтез у гепатоцитах, підвищується вміст холестерину в плазмі крові, що обумовлене відсутністю потреби для його використання в синтезі ЖК. Порушується природний механізм гомеостазу холестерину — ентерогепатична циркуляція ЖК, формується дисліпопротеїнемія.

При зміні ентерогепатичної циркуляції ЖК у печінку з кров''ю надходить велика кількість ендотоксину, що продукується грамнегативною мікрофлорою. Для його скріплення спочатку використовуються антиатерогенні ліпопротеїди високої щільності (ЛПВЩ). Збереження підвищеної ендотоксемії веде до депресії ретикулоендотеліальної системи печінки і гепатоцитів, активізації численних цитокінових каскадів і системи пероксидації крові, пригнічення антиоксидантного захисту організму. Збільшується число гуморальних і клітинних (наприклад, ендотелій судин) мішеней ендотоксину. У крові підвищується кількість модифікованих форм ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), що мають значний атерогенний потенціал. Створюються реальні дисметаболічні умови для реалізації агресії холестерину в органах-мішенях і формування ЛДС.

Порушення ентерогепатичної циркуляції ЖК при ЛДС не обме­жується лише змінами метаболізму холестерину. Недостатня кількість ЖК у товстій кишці сприяє численним дисметаболічним процесам. Це відбивається на мікробній трансформації холестерину в стероїдні гормони й утилізовані форми. У товстій кишці в умовах дисбіозу знижується синтез летких жирних речовин — головного компонента водно-електролітного, кислотно-лужного й енергетичного балансу організму людини.

Таким чином, у комплекс заходів з діагностики хронічного стеатогепатозу, що сформувався в умовах ЛДС, необхідно включати визначення порушень ліпідного гомеостазу і патології в органах-мішенях. З цією метою визначають: уміст загального холестерину плазми крові, тригліцеридів, холестерину ЛПВЩ і ЛПНЩ, коефіцієнт атерогенності, рівні сироваткових ферментів, глюкози і глікозильованого гемоглобіну, активності перекисного окислення ліпідів і антиоксидантної системи крові [3].

Як часто спостерігається ураження печінки у хворих на ІХС?

Найчастіше у хворих на ІХС і дисліпідемію виявляють ураження паренхіми печінки в результаті метаболічних захворювань печінки, що зараховують до неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП). Ця патологія розвивається у хворих, які не вживають алкоголь у дозах, достатніх для ураження печінки. НАЖХП часто діагностують при цукровому діабеті (ЦД) 2-го типу (5 %), надлишковій масі тіла (83 %), гіперліпідемії (50 %) [4, 5]. Є дані, що в 72 % хворих на ІХС у поєднанні з ЦД 2-го типу діагностується НАЖХП. Це вимагає своєчасного патогенетичного лікування за допомогою гепатопротекторних препаратів [6]. У хворих на кардіоваскулярну патологію, поширений атеросклероз, дисліпопротеїнемію в 90 % випадків виявляється жирова інфільтрація печінки з елементами фіброзу, яка, на думку авторів, є передстадією стеатогепатиту [7]. З іншого боку, гіперліпідемію (гіпертригліцеридемію, гіперхолестеринемію або їх поєднання) часто відзначають при НАЖХП — у 20–81 % випадків [8, 9]. Хоча це захворювання зазвичай має доброякісний і безсимптомний перебіг, прогресування відзначають майже в половині випадків і в не менше ніж 1/6 частини хворих розвивається цироз печінки.

Які існують докази зв''язку ішемічної хвороби серця та неалкогольної жирової хвороби печінки?

Сьогодні внаслідок розвитку сучасних методів дослідження можливо провести аналіз асоційованого зв''язку ІХС та неалкогольної жирової хвороби печінки, що сформувалися в умовах ЛДС.

Відомо, що мультиспіральна комп''ютерна томографія (MСКТ) є надійним неінвазивйним методом діагностики стану коронарних судин. Виникає питання, як довести асоціацію між рівнем кальцію коронарної артерії (ККА) та НАЖХП? У червні 2010 року в журналі Digestive Disease and Science було опубліковано ретроспективне дослідження вчених з Меморіального госпіталю Тайваня C.H. Chen і співавт., в якому було зареєстровано 295 безсимптомних хворих у міру їх надходження, в яких була виконана коронарна ангіографія методом МСКТ і діагностовані ураження гепатобіліарної системи. У результаті НАЖХП діагностована в 41 % з 295 безсимптомних зареєстрованих хворих; камені жовчного міхура виявлені в 10,8 %, рівень коронарного кальцію > 100 у хворих із помірно високим ризиком ІХС відзначений у 12,9 %. Чоловіча стать (OR 3,087; 95% CI 1,092–8,729), вік (OR 1,108; 95% CI 1,067–1,151), цукровий діабет (OR 2,968; 95% CI 1,129–7,803) та НАЖХП (OR 2,462; 95% CI 1,065–5,691) були незалежними факторами збільшення рівня ККА > 100, що було визначено методом подвійної логістичної регресії. Зростання рівня (< OR = = 100, 38,1 %; 101–400, 58,3 %; > 400, 64,3 %; P = 0,03) впливає на поширеність НАЖХП. Автори зробили висновок, що, крім традиційних факторів ризику розвитку ІХС, таких як чоловіча стать, старший вік, цукровий діабет, НАЖХП також пов''язана з помірним та високим ризиком розвитку ІХС (рівень коронарного кальцію > 100) [10].

У журналі Radiology в лютому 2010 року були наведені дані про вплив НАЖХП на розвиток ІХС з метаболічним синдромом або без нього. У дослідження було включено 29 хворих (середній вік — 53 ± 7 років) із низьким ризиком розвитку ІХС, але на тлі НАЖХП. Конт­рольну групу становили 32 хворі на ІХС, схожі за статтю та віком, але без НАЖХП. ІХС вважали діагностованою при стенозі коронарних судин понад 50 % принаймні в одній головній коронарній артерії. НАЖХП була діагностована за допомогою комп''ютерної томографії при обчислюванні різниці щільності печінки –10 HU і більше при порівнянні зі щільністю селезінки; стенозування коронарних судин — за допомогою МСКТ; визначалися біомаркери інсулінорезистентності, системного запалення, окислювального та антиокислювального процесів. За допомогою логістичної регресії була виявлена значна поширеність кальцифікованих та некальцифікованих атером порів няно з контрольною групою (67 % проти 34 % і 52 % проти 29 % відповідно; P < 0,001), поширеність об структивного коронаротромбозу ( 34 % проти 14 %; P < 0,008), інсулінорезистентність (3,8 ± 3,6 epsilonU/mL проти 2,6 ± 3,2 epsilonU/mL; P < 0,005), а також вищі рівні тригліцеридів (208 ± 87 мг/дл проти 148 ± 70 мг/дл; P < 0,005) у хворих на ІХС на тлі НАЖХП. Як виявилося, НАЖХП була важливим предиктором коронарного атеросклерозу (OR 2; P < 0,04), незалежним маркером метаболічного синдрому (OR 1,2; P > 0,2) та високого рівня C-реактивного протеїну (OR 0,7; P > 0,4). Таким чином, в пацієнтів із НАЖХП, навіть без метаболічного синдрому, спостерігається високий ризик атеротромбозу. Оцінка НАЖХП може бути корисною для стратифікації серцево-судинного ризику [11].

Akabame S. і співавт. у журналі Circulation (2008) опублікували дослідження, в якому за допомогою МСКТ було обстежено 298 пацієнтів для діагностики ІХС. Пацієнти, які вживали алкоголь понад 20 г/добу або з анамнезом захворювання печінки, були виключені з дослідження.

Оцінювалися наявність НАЖХП і ураження 4 коронарних артерій з реваскуляризацією та без такої, рівень ураження ліпідних та кальцифікованих атером, рівень обструкції коронарної артерії. Стеатоз печінки був діагностований за допомогою комп''ютерної томографії при розрахунку щільності печінки і селезінки у співвідношенні < 1,1. Співвідношення «печінка/селезінка» в пацієнтів із проведеною реваскуляризацією або ліпідними атеромами були суттєво нижчими, ніж у інших. НАЖХП асоціювалася з тими результатами, але не було жодної кореляції між кальцифікованими атеромами, обструкцією коронарних артерій і співвідношенням «печінка/селезінка». У пацієнтів після реваскуляризаційних втручань частота виявлення НАЖХП становила OR 2,41 (95% CI 1,24–4,67; p = 0,009), з ураженням атероми — OR 2,29 (95% CI 1,15–4,56; p = 0,018). Автори зробили висновок, що НАЖХП є новим фактором ризику дестабілізації атероми [12].

Для визначення взаємозв''язку НАЖХП та ІХС було обстежено 92 пацієнтів без відомої ІХС, але яким унаслідок гострого коронарного синдрому планувалося проведення коронарної ангіографії (КАГ). Для діагностики НАЖХП усім хворим проведено ультразвукове обстеження печінки. ІХС діагностувалася за даними КАГ при визначенні 50% стенозу в одній з головних коронарних артерій, крім того, тривалість ураження коронарних артерій була пов''язана зі співвідношенням кількості головних уражених коронарних артерій і артерій, які свідчили про наявність ІХС. Усі фактори ризику були занесені до двоїстої регресійної моделі. У 65 з 92 пацієнтів (70,7 %) була діагностована НАЖХП, а в 43 пацієнтів з 92 (46,7 %) — ІХС. Згідно з результатами регресійного аналізу, наявність НАЖХП незалежно збільшує ризик розвитку ІХС за даними КАГ (OR 6,73; 95% CI 1,14–39,61; P = 0,035). Навіть без урахування інших факторів ризику ІХС і компонентів метаболічного синдрому НАЖХП звичайно частіше відзначається в пацієнтів із більшою тривалістю ІХС (P = 0,001). Автори зробили висновок, що наявність НАЖХП незалежно асоційована з наявністю та тривалістю ураження коронарних артерій [13].

Отже, базуючись на великій кількості досліджень доказової медицини, можна зробити висновок, що ліпідний дистрес-синдром є чинником багатьох захворювань, а його прояв — неалкогольна жирова хвороба печінки — маркер ішемічної хвороби серця, що має привернути увагу практикуючих лікарів.