Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (327) 2010 (тематический номер)

Антагонисты кальция применяются в кардиологии свыше 30 лет. Широкому использованию их в клинической практике способствуют подтвержденные в ряде крупных клинических исследований высокая антигипертензивная и антиангинальная эффективность, хорошая переносимость и отсутствие неблагоприятных метаболических влияний.

Механизм действия антагонистов кальция дигидропиридинового класса, представителем которого является нифедипин, заключается в блокаде медленных кальциевых каналов, ингибировании транспорта ионов Са 2+ через мембрану гладкомышечных клеток сосудов без влияния на концентрацию Са 2+ в плазме крови, но с уменьшением накопления Са 2+ внутри клеток. Это вызывает дилатацию артерий и артериол, что уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление, а следовательно, снижает уровень артериального давления (АД) и нагрузку на сердце. Выраженная вазодилатация на фоне приема нифедипина обусловлена не только блокадой кальциевых каналов, но и стимуляцией высвобождения эндотелиальными клетками оксида азота (NO), являющегося мощным природным вазодилататором. NO высвобождается также из тромбоцитов, что способствует антигипертензивному и антитромботическому эффектам. Нифедипин также усиливает синтез другого мощного вазодилататора — брадикинина. Таким образом, сосудистый спазм любой локализации, включая вазоспастическую стенокардию, служит показанием к назначению антагониста кальция дигидропиридинового ряда — нифедипина.

Проведенные во многих странах мира широкомасштабные популяционные исследования наглядно продемонстрировали важность эффективного лечения артериальной гипертензии (АГ) в снижении риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, а также позволили количественно оценить влияние на прогноз соотношения АД и других факторов риска. Были сформулированы принципы немедикаментозной и лекарственной терапии, оптимальные ее режимы, в том числе в особых популяциях больных.

Результаты клинических исследований, проведенных среди пациентов с АГ, с одной стороны, убедительно демонстрируют снижение сердечно-сосудистого риска пропорционально степени уменьшения повышенного уровня АД, с другой стороны, очевидна сложность достижения и сохранения целевых уровней АД, особенно систолического, в случае применения монотерапии.

За последние годы опубликованы результаты нескольких крупных проспективных исследований, свидетельствующие о пользе жесткого контроля АД. Именно такая тактика приводит к максимальному снижению частоты сердечно-сосудистых осложнений и смертности. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов, целевые уровни АД должны быть ниже 140/90 мм рт.ст., тогда как у лиц с сахарным диабетом и метаболическим синдромом эти показатели еще ниже — 130/80 мм рт.ст. Достижение целевых уровней АД с помощью одного антигипертензивного препарата возможно лишь у 30–40 % больных с мягкой и умеренной АГ. Тогда как в исследованиях ALLHAT, INVEST, LIFE и STOP применение комбинации двух и более препаратов привело к достижению целевых уровней АД в среднем в 78 % случаев.

Существует несколько подходов к использованию комбинированной антигипертензивной терапии. Первый подход — ступенчатый (add-on approach). Два, три препарата и более можно назначать последовательно, постепенно титруя дозы компонентов. После достижения целевого АД подобранная комбинация может быть использована для длительной поддерживающей терапии. Второй подход — использование фиксированных комбинированных препаратов в виде усовершенствованных лекарственных форм. Рациональный подбор компонентов создает предпосылки для назначения эффективной комбинации препаратов один раз в сутки.

В клинической практике врачи чаще сталкиваются со случаями, когда необходимо применение комбинированной терапии. Отчасти это связано с относительно поздней обращаемостью больных АГ к врачу, когда уже имеются стабильное повышение уровня АД, а также симптомы поражения органов-мишеней. С другой стороны, монотерапия не всегда позволяет добиться эффективного снижения АД.

Комбинированная антигипертензивная терапия показана при умеренной и тяжелой АГ, а также при мягкой АГ, если имеются факторы риска, ухудшающие ее прогноз. При назначении терапии необходимо рассчитывать не только на выраженный антигипертензивный эффект, но и снижение риска сердечно-сосудистых осложнений. Выбор препаратов при этом зависит также от их взаимного влияния на факторы риска и возможности подавления побочных эффектов, наблюдающихся при монотерапии. Применение комбинации двух препаратов, имеющих сходные фармакодинамические свойства, может привести к различным последствиям с точки зрения количественных параметров взаимодействия: сенситизации (0 + 1 = 1,5); аддитивному действию (1 + 1 = 1,75); суммированию (1 + 1 = 2) и потенцированию эффекта (1 + 1 = 3). В связи с этим достаточно условно выделяют рациональные и нерациональные комбинации антигипертензивных препаратов. Но комбинированная терапия не всегда означает усиление антигипертензивного эффекта и может привести к нарастанию нежелательных явлений.

Таким образом, обоснованием актуальности комбинированной антигипертензивной терапии могут служить следующие положения: влияние препаратов различных классов на разные физиологические системы, вовлеченные в регуляцию уровня артериального давления; доказанное увеличение числа больных, отвечающих на лечение (70–80 %); нейтрализация контррегуляторных механизмов, направленных на повышение АД; уменьшение количества визитов к врачу; возможность более быстрой нормализации уровня АД без увеличения частоты нежелательных явлений (нередко она снижается); частая потребность в быстром и хорошо переносимом снижении уровня АД и/или достижении низких целевых значений АД в группах высокого риска; возможность расширения показаний для назначения.

В настоящее время все возможные комбинации могут быть разделены на несколько групп: установленные рациональные комбинации; возможные рациональные комбинации; возможные, но менее рациональные комбинации; нерациональные комбинации и комбинации, рациональность которых требует уточнения.

К наиболее рациональным комбинациям относят: антагонист кальция + ингибитор АПФ, диуретик + b -адреноблокатор, b -адреноблокатор + антагонист кальция (дигидропиридиновый). Среди возможных рациональных комбинаций наиболее приемлемыми считаются: антагонист кальция + блокатор AT1-рецепторов и антагонист кальция + агонист имидазолиновых I1-рецепторов, диуретик + блокатор AT1-рецепторов, из менее рациональных, но возможных — антагонист кальция + диуретик, b -адреноблокатор.

Антагонисты кальция в настоящее время широко применяются для лечения АГ. Они имеют преимущества у пациентов с сопутствующей ишемической болезнью сердца (ИБС). Эффективность антагонистов кальция возрастает при одновременном приеме ингибиторов АПФ, что объясняется усилением антигипертензивного эффекта, метаболической нейтральностью, подавлением активации ренин-ангиотензиновой и симпатоадреналовой систем, активация которых снижает эффективность антагонистов кальция. Отрицательный баланс натрия, вызываемый антагонистами кальция, усиливает антигипертензивную эффективность ингибиторов АПФ. Данная комбинация эффективна при тяжелой АГ, как высоко-, так и низкорениновой. При одновременном назначении антагонистов кальция и ингибиторов АПФ исчезает или значительно уменьшается отек голеней, возникающий на фоне применения антагонистов кальция, уменьшается частота возникновения сухого кашля, вызванного ингибиторами АПФ.

Известно, что антагонисты кальция оказывают антиишемическое действие при ИБС. Антагонисты кальция обладают также антиатерогенными свойствами, что было продемонстрировано для нифедипина длительного действия в исследовании INSIGHT. Аналогичные эффекты выявлены у ингибиторов АПФ (исследование SECURE).

Принято считать, что антигипертензивная терапия может улучшить отдаленный прогноз у больных с АГ лишь в тех случаях, когда лекарственные препараты принимаются регулярно и обеспечивают более или менее равномерное снижение уровня АД на протяжении суток. Специальные исследования показали, что зачастую больные с АГ крайне неохотно принимают антигипертензивные препараты короткого действия ввиду того, что их необходимо принимать несколько раз в день. Меньше всего пропусков в приеме антигипертензивных препаратов допускается больными, когда эти препараты в течение длительного времени можно принимать 1 или 2 раза в сутки. Чтобы избежать неблагоприятных последствий нерегулярного приема антигипертензивных препаратов, по возможности следует назначать в первую очередь препараты длительного действия. Сегодня на фармацевтическом рынке Украине присутствует лекарственная форма нифедипина с модифицированным высвобождением, обладающая 24-часовой продолжительностью действия, — Коринфар ® Уно, который занимает признанное место в лечении АГ и хронических форм ИБС. По сравнению с формами более короткого действия Коринфар ® Уно обладает более совершенными характеристиками со значительно меньшими колебаниями уровней нифедипина в плазме крови, более плавным и значительно более пролонгированным поддержанием этих концентраций на уровнях, обеспечивающих необходимый выраженный и стойкий антигипертензивный эффект. Одним из дополнительных гемодинамических проявлений действия нифедипина является его способность улучшать мозговой кровоток благодаря снижению уровня АД и скоростных показателей в средней мозговой артерии . Изменение скорости кровотока в мозговой артерии происходит независимо от изменений уровня АД или ЧСС.

Среди современных ингибиторов АПФ спираприл (Квадроприл) имеет несколько преимуществ. Исследования показывают, что период полувыведения этого препарата является максимальным — 40 часов, что позволяет контролировать АД в течение суток за счет снижения как дневного АД (–14,8/8,4 мм рт.ст.), так и ночного АД (–14/7,7 мм рт.ст.). Однократный прием препарата служит важной мотивацией повышения приверженности пациентов к лечению. Еще одним преимуществом спираприла является то, что его метаболиты элиминируются двумя путями — через печень и почки (50/50), что немаловажно для больных с АГ и сопутствующей патологией почек. В реальной клинической практике это улучшает качество жизни больных АГ и уменьшает число госпитализаций.

Таким образом, комбинация ингибитора АПФ (например, Квадроприла) и антагониста кальция ди­гидропиридинового ряда — пролонгированной формы нифедипина (Коринфар ®  Уно) — может рассматриваться в качестве одной из эффективных и безопасных комбинаций антигипертензивной терапии. Данная комбинация позволяет более быстро снижать уровень систолического АД и достоверно уменьшать частоту гипертрофии левого желудочка. Все это сочетается с хорошей переносимостью, безопасностью лечения и повышенными органопротекторными свойствами.

Подготовила Галина Бут