Газета «Новости медицины и фармации» 13–14(333–334)

НПВП проявляют 3 вида основных фармакологических эффектов — болеутоляющее, жаропонижающее и противовоспалительное действие, имеют один и тот же механизм развития — нарушение синтеза медиаторов боли и воспаления — простагландинов (ПГ). Синтез ПГ в организме человека контролируется ферментом циклооксигеназой (ЦОГ), участвующей в процессе превращения арахидоновой кислоты в циклические эндопероксиды и далее в ПГ. Подавляя циклооксигеназу, НПВП нарушают синтез простагландинов и тем самым устраняют боль, воспаление и гипертермию.

В настоящее время доказано наличие двух разновидностей ЦОГ — ЦОГ­1 и ЦОГ­2. ЦОГ­1 обладает функциональной активностью структурного фермента, экспрессируется в большинстве клеток, регулирует продукцию ПГ, участвующих в обеспечении нормальной функциональной активности клеток. ЦОГ­2 в норме отсутствует в большинстве тканей, однако ее экспрессия существенно увеличивается на фоне воспаления.

По современным представлениям, положительные терапевтические эффекты НПВП связаны с их способностью ингибировать ЦОГ­2, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение ЖКТ, почек, нарушение агрегации тромбоцитов и др.) — с подавлением активности ЦОГ­1. В то же время вполне очевидно, что схематично делить изоформы ЦОГ на «плохую» и «хорошую» не совсем правильно. Установлено, что ЦОГ­2 также участвует во многих нормальных физиологических процессах организма.

Существующие в настоящее время НПВП обладают различной тропностью к двум видам ЦОГ. Препаратами первой генерации являются НПВП, способные блокировать как ЦОГ­1, так и ЦОГ­2 (неселективные ингибиторы ЦОГ). За счет сильного ингибирующего действия по отношению к ЦОГ­1 они проявляют ряд выраженных нежелательных эффектов. Самые распространенные среди них — гастроэнтерологические побочные реакции, которые развиваются у 34–46 % пациентов, принимающих неселективные НПВП. Добавим, что у 15 % пациентов эти препараты приводят к тяжелым, опасным для жизни осложнениям — таким как перфорации, язвы и кровотечения.

Чтобы нивелировать эти издержки НПВП­терапии, были синтезированы средства с селективным воздействием на ЦОГ­2. Данные клинических исследований подтвердили предположение о меньшей гастроинтестинальной токсичности избирательных ингибиторов ЦОГ­2: применение этих ЛС значительно понизило частоту гастропатий, хотя и не устранило полностью риск их развития.

Зарегистрированные в настоящее время в РФ селективные ингибиторы ЦОГ­2 представлены тремя группами препаратов:
— производные сульфонанилидов — нимесулид;
— представители коксибов — целекоксиб, валдекоксиб;
— производные оксикамов — мелоксикам.

Эти лекарственные средства, так же как неселективные НПВП, обладают противовоспалительной активностью, но обеспечивают большую безопасность применения у пациентов с заболеваниями желудочно­кишечного тракта.

При развитии НПВП­индуци­рованной гастропатии происходит местное повреждение слизистой оболочки и системное истощение цитопротективных ПГ. Для предупреждения развития или обострения уже имеющихся воспалительных заболеваний желудка или двенадцатиперстной кишки целесообразно сочетание НПВП с мизопростолом (синтетическим заменителем гастропротекторного ПГ).

Существенным достоинством селективных ингибиторов ЦОГ­2 является отсутствие у них антитромбоцитарного эффекта, которое объясняется тем, что тромбоциты содержат только ЦОГ­1. Это служит основанием для преимущественного использования ингибиторов ЦОГ­2 у пациентов с геморрагическими диатезами, параллельным назначением антикоагулянтов, нейроаксиальной анестезией, предполагаемой большой кровопотерей. Недавние исследования продемонстрировали, что использование мелоксикама позволяет заметно (в среднем на 17,1 %) снизить кровопотерю при проведении ортопедических операций.

Селективные НПВП проявляют нежелательное действие на сердечно­сосудистую систему, повышая риск развития инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, инсульта и др. В основе этих осложнений лежит отсутствие у селективных ингибиторов ЦОГ­2 антиагрегантного эффекта, свойственного традиционным НПВП. При приеме ингибиторов ЦОГ­2 происходит селективное угнетение синтеза простациклина, предотвращающего тромбоз. Это приводит к уменьшению защитного эффекта данного простаноида и позволяет в полной мере реализоваться прокоагулянтному эффекту другого простаноида — тромбоксана, что увеличивает опасность возникновения тромбоза у пациентов из группы риска. Одновременное ингибирование двух изоферментов ЦОГ, которое развивается при применении традиционных НПВП, напротив, способствует поддержанию баланса гемостаза.

Простаноиды, в регуляции которых принимают участие ЦОГ­1 и ЦОГ­2, участвуют также в поддержании водно­электролитного равновесия и регуляции АД. Нарушение их баланса в почках, возникающее при селективном угнетении ЦОГ­2, может приводить к задержке воды и солей в организме, гипертензии и обострению застойной сердечной недостаточности. В свою очередь, негативное влияние ЛС на почки является причиной риска коронарных и цереброваскулярных осложнений.

Изофермент ЦОГ­2 играет важную роль в заживлении переломов. Селективные НПВП целекоксиб и рофекоксиб в значительно большей степени тормозят процесс заживления переломов, чем неселективные НПВП.

Некоторые НПВП оказывают негативное влияние на хрящ у больных остеоартрозом за счет стимуляции синтеза провоспалительных цитокинов или подавления синтеза протеогликана хондроцитами. Мелоксикам в отличие от других НПВП не увеличивает синтез провоспалительного цитокина интерлейкина­1 и не оказывает ингибирующего влияния на образование протеогликана. Таким образом, мелоксикам может рассматриваться как хондронейтральный препарат. Это свойство может иметь немаловажное значение с точки зрения перспектив его применения у больных остеоартрозом.

При использовании нимесулида следует учитывать наличие факторов риска поражения гепатоцитов (гепатотоксические реакции в анамнезе, хронические и острые заболевания гепатобилиарной системы, сопутствующий прием иных гепатотоксических препаратов). В процессе длительного лечения этим препаратом (как и другими НПВП) необходимо контролировать биохимические показатели крови, отражающие состояние функции печени.

В целом, в соответствии с установленными дополнительными противопоказаниями и предостережениями, баланс «польза — риск» при назначении специфических ингибиторов ЦОГ­2 целевой популяции пациентов остается, несомненно, позитивным. Это делает их востребованной группой лекарств для фармакотерапии воспалительных и дегенеративных заболеваний опорно­двигательного аппарата и других состояний, сопровождающихся болевым синдромом.

Источник: Журнал «Российские Аптеки», 2008, № 18
www.remedium.ru