Газета «Новости медицины и фармации» 15(335) 2010

Патофизиологические механизмы ишемии миокарда обосновывают необходимость применения препаратов метаболического действия в комплексном лечении ИБС [1, 7, 10]. В последние годы усилия ученых направлены на разработку принципиально новых эффективных лекарственных препаратов, обладающих противоишемической, метаболической и антиоксидантной активностью. Одним из таких препаратов является оригинальный препарат Тиотриазолин, синтезированный на кафедре фармацевтической химии Запорожского медицинского университета. Тиотриазолин обладает противоишемическим, антиоксидантным, мембраностабилизирующим, противовоспалительным и кардиопротекторным действием [2, 9]. Эффективность Тиотриазолина доказана значительным числом экспериментальных и клинических исследований [2, 4, 8, 9].

Цель исследования: оценка эффективности препарата Тиотриазолин по сравнению с плацебо в комплексном лечении пациентов с ИБС, стабильной стенокардией напряжения ІІ–ІІІ функционального класса (ФК).

Клиническая характеристика  больных и  методы  исследования

В исследовании приняли участие 30 больных ИБС (18 мужчин и 12 женщин), находящихся на стационарном лечении в кардиологическом отделении КП «7­я городская больница» г. Запорожье. Средний возраст пациентов составил 57,3 ± 2,3 года.

Исследование включало: отборочный период (скрининг); предварительный период, во время которого больные в течение 30 дней получали только базисную терапию; повторный скрининг, во время которого проведены парные нагрузочные пробы; период лечения исследуемыми препаратами (30 дней).

Всем пациентам, которые прошли критерии отбора согласно протоколу исследования, назначали базисную терапию в соответствии с Рекомендациями Европейского общества кардиологов по лечению стабильной стенокардии (2006), включающую: b­адреноблокаторы, антиагреганты (аспирин 100 мг/сут), статины и нитроглицерин сублингвально для купирования приступов стенокардии. Через 30 дней лечения всем пациентам проводили нагрузочные пробы (тредмил­тест). Пациенты с положительными результатами тредмил­теста (депрессия сегмента ST считалась диагностически значимой при горизонтальном снижении не менее чем на 1 мм) проходили обследование и рандомизировались в основную или контрольную группы. Всем пациентам в соответствии с рандомизационной схемой назначали Тиотриазолин/плацебо по 2 таблетки 3 раза в день в течение 30 дней. Пациенты основной группы получали Тиотриазолин, пациенты контрольной — плацебо. Кроме этого, все пациенты продолжали принимать базисную терапию.

Критерии включения:
— пациенты обих полов в возрасте от 40 до 70 лет;
— пациенты с диагнозом: ИБС, стабильная стенокардия напряжения II–III ФК;
— положительные результаты парного тредмил­теста (депрессия сегмента ST считается диагностически значимой при горизонтальном снижении не менее чем на 1 мм);
— воспроизводимость результатов во время 2­го нагрузочного тредмил­теста, проводимого с интервалом 1–7 дней (результаты должны отличаться не более чем на 20 %);
— отсутствие противопоказаний для назначения b­адреноблокаторов, антиагрегантов, статинов;
— пациенты, схема лечения или состояние которых могут оставаться стабильными в течение всего периода их участия в исследовании;
— для женщин репродуктивного возраста — отрицательный результат теста на наличие беременности, а также использование надежных противозачаточных средств в процессе исследования;
— информированное письменное согласие пациента на участие в исследовании.

Диагноз «ИБС, стабильная стенокардия напряжения» устанавливался при наличии следующих критериев:
1. Больной перенес документально подтвержденный инфаркт миокарда.
2. Коронароангиографически подтвержденные изменения коронарных артерий.
3. Больной перенес оперативное вмешательство по реоваскуляризации миокарда.

Критерии исключения:
— повышенная чувствительность к исследуемому препарату и его компонентам;
— беременность, лактация;
— острый гепатит, острый пиелонефрит;
— нестабильная стенокардия;
— инфаркт миокарда, перенесенный за предшествующие 6 месяцев;
— острые нарушения мозгового кровообращения за предшествующие 6 месяцев;
— выраженный аортальный стеноз;
— атриовентрикулярная блокада II–III степени;
— выраженные нарушения сердечного ритма (тахикардия свыше 100 уд/мин, частые суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы, мерцательная аритмия);
— онкологические заболевания;
— состояния, препятствующие выполнению тредмил­теста или приводящие к необходимости его прекращения до развития приступа стенокардии;
— наличие противопоказаний для назначения b­адреноблокаторов, антиагрегантов, статинов;
— наличие клинически значимых отклонений лабораторных показателей, которые могут повлиять на результаты оценки безопасности и эффективности исследуемого препарата;
— наличие любых других сопутствующих декомпенсированных заболеваний или острых состояний, наличие которых, по мнению исследователя, способно повлиять на результаты исследования;
— прием каких­либо лекарственных средств, влияющих на метаболизм миокарда (триметазидин, аргинин, милдронат, аденозинтрифосфат, кокарбоксилаза и др.) в течение 1 месяца до включения в исследование;
— необходимость в сопутствующем назначении нерекомендуемых лекарственных средств во время проведения исследования;
— участие в любом другом клиническом испытании.

Распределение пациентов по группам лечения производили на основании рандомизационной схемы, сформированной на основе таблицы случайных чисел, полученных при помощи генерации случайных чисел программы MS Excel. Соотношение пациентов, получающих исследуемый препарат и препарат плацебо, составило 1 : 1.

Для обследования пациентов были использованы клинические, инструментальные и лабораторные методы.

Объективное обследование: опрос, осмотр кожи и видимых слизистых, пальпация, перкуссия живота, аускультация сердца и легких, измерение частоты сердечных сокращений, артериального давления.

Электрокардиограмма (ЭКГ) в покое в 12 отведениях.

Суточное мониторирование ЭКГ с анализом следующих показателей: количество эпизодов ишемии миокарда за период мониторирования ЭКГ, длительность эпизодов ишемии за период мониторирования ЭКГ. Суточное мониторирование ЭКГ и анализ его результатов были выполнены в начале приема исследуемого препарата (3­й визит) и через 30 дней приема Тиотриазолина/плацебо (5­й визит) по следующим показателям:
— количество эпизодов ишемии за сутки;
— общая длительность эпизодов ишемии за сутки, мин;
— средняя длительность эпизода ишемии за сутки, мин.

Учет количества приступов стенокардии в сутки и количества потребляемого нитроглицерина производился исследователем на основании дневника пациента. Для этой цели во время 2­го визита каждому пациенту был выдан дневник, в котором он ежедневно на протяжении всего периода исследования отмечал количество приступов стенокардии и потребляемого нитроглицерина в сутки. Пациенты заполняли дневник как минимум в течение 7 последовательных дней до исходного обследования.

Полученные результаты представляли в виде средней и стандартной ошибки среднего. Внутри­ и межгрупповые различия оценивали с помощью одностороннего дисперсионного анализа или c2­теста в зависимости от вида данных в рамках программы StatPlus Professional (версия 2009 для Windows). Для оценки меры зависимости переменных использовали линейную корреляцию Пирсона. Статистически достоверными считали различия между показателями при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

Приступы стенокардии напряжения беспокоили всех обследованных больных. В исходном состоянии группы больных статистически значимо не различались по количеству приступов стенокардии за неделю и количеству принятых таблеток нитроглицерина за неделю. До начала лечения количество приступов стенокардии за неделю на основании данных дневника пациента составляло в основной группе 4,0 ± 1,2 приступа, в контрольной — 3,0 ± 1,3 (p > 0,05).

При анализе количества приступов стенокардии и потребности в нитроглицерине до и после лечения установлено, что к окончанию курса лечения у пациентов основной группы, принимающих на фоне базовой терапии Тиотриазолин, среднее количество типичных приступов стенокардии в неделю уменьшилось на 47,32 % (p < 0,05), а потребность в нитроглицерине — на 56,14 % (p < 0,05). В группе, принимающей плацебо, количество приступов уменьшилось на 32,15 % (p < 0,05), количество таблеток нитроглицерина — на 43,71 % (p < 0,05).
При сравнении групп по динамике изменения количества приступов стенокардии за неделю и потребности в нитроглицерине установлено, что статистически значимо большим в основной группе является:
— уменьшение количества приступов стенокардии за неделю на 5­м визите по сравнению с исходным состоянием (р < 0,01);
— уменьшение количества принятых таблеток нитроглицерина на 5­м визите (р < 0,05).

Полученные результаты свидетельствуют о статистически значимо большей эффективности терапии с применением Тиотриазолина.
По показателям суточного мониторирования ЭКГ (количество эпизодов ишемии, общая длительность эпизодов ишемии и средняя длительность эпизодов ишемии) группы в исходном состоянии статистически значимо не различались (табл. 1).

На основании результатов анализа динамики показателей суточного мониторирования ЭКГ было выявлено (табл. 2, 3; рис. 1, 2) статистически достоверное уменьшение средних значений по каждому из показателей у пациентов обеих групп. Так, количество эпизодов ишемии за сутки в конце исследования уменьшилось на 53,9 % в основной группе и на 26,5 % в контрольной. Общая длительность эпизодов ишемии за сутки сократилась на 44,0 % в основной группе и на 34,8 % в контрольной группе. Средняя длительность эпизода ишемии уменьшилась на 26,5 % в основной группе и на 24 % в контрольной группе.

Графически динамика средних значений в обеих группах представлена:
— на рис. 1 — для количества эпизодов ишемии за сутки;
— на рис. 2 — для общей длительности эпизодов ишемии за сутки;

Исходя из результатов, приведенных в табл. 3, можно сделать вывод о том, что статистически значимо большими в основной группе по сравнению с контрольной являются:

— уменьшение количества эпизодов ишемии за сутки на 5­м визите (p < 0,05);
— уменьшение общей длительности эпизодов ишемии за сутки на 5­м визите (р < 0,05), что свидетельствует о статистически значимо большей эффективности терапии с применением Тиотриазолина по сравнению с плацебо. Различия между группами по изменению средней длительности эпизодов ишемии на 5­м визите статистически незначимы.

Полученные нами результаты высокой антиангинальной и антиишемической эффективности Тиотриазолина согласуются с данными ранее проведенных проф. А.Д. Визиром и другими авторами [4, 6–9] исследований, в которых оценивалось действие препарата по сравнению как с плацебо, так и с другими метаболическими кардиопротекторами.

Отличительные особенности данного исследования:
— Четко регламентированные критерии включения/исключения пациентов из исследования.
— Двойное слепое проведение исследования, в котором ни пациент, ни исследователь не знали о составе получаемой терапии.
— Проведение тредмил­теста для подтверждения наличия миокардиальной ишемии.
— Ведение пациентами дневников с последующим их анализом врачами­исследователями.
— Мультицентровой характер исследования — впервые данный проект был реализован одновременно в 11 клинических центрах Украины (Киев, Днепропетровск, Харьков, Одесса, Ивано­Франковск, Запорожье).

Выводы

1. Применение исследуемого препарата Тиотриазолин (таблетки по 0,1 г, по 2 таблетки 3 раза в сутки в течение 30 дней) на фоне базисной терапии у пациентов с ИБС, стабильной стенокардией напряжения II–III ФК ведет к статистически значимому уменьшению среднего количества типичных приступов стенокардии и количества принимаемых таблеток нитроглицерина за неделю по сравнению с исходными данными.

2. Уменьшение количества приступов стенокардии и количества принимаемых таблеток нитроглицерина за неделю на заключительном визите по сравнению с исходным состоянием было статистически значимо выше в группе, получавшей Тиотриазолин, по сравнению с группой, получавшей плацебо (р < 0,05).

3. Применение Тиотриазолина у больных с ИБС, стабильной стенокардией напряжения II–III ФК уменьшает количество эпизодов ишемии за сутки на 53,9 %, общую длительность эпизодов ишемии за сутки — на 44,0 %, что достоверно больше по сравнению с аналогичными показателями у пациентов, принимавших плацебо на фоне базисной терапии.

4. Исследуемый препарат Тиотриазолин рекомендуем для использования в комплексном лечении пациентов с хронической ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией напряжения II–III ФК в дозировке по 2 таблетки 3 раза в сутки в течение 30 дней.