Газета «Новости медицины и фармации» 15(335) 2010

Об актуальности проблемы ЧМТ в Украине, подходах к лечению данной патологии, значимости проведенного исследования мы беседуем с руководителем исследования заведующей кафедрой нервных болезней и нейрохирургии ФПО Днепропетровской государственной медицинской академии, заслуженным деятелем науки и техники Украины, лауреатом Государственной премии Украины д.м.н., профессором Л.А. Дзяк.

Уважаемая Людмила Антоновна, расскажите, пожалуйста, насколько актуальна проблема ЧМТ на сегодня, какое место занимает данная патология в структуре заболеваемости среди населения Украины?

— Проблема черепно­мозговой травмы с течением времени не только не утратила своей актуальности, но стала еще острее. Усиление процессов урбанизации и индустриализации, резкое увеличение количества автотранспорта, повышенная миграция населения, широкое увлечение населения молодого возраста видами спорта с высоким риском травматизма и прочие характерные для современного жизненного уклада обстоятельства привели к прогрессирующему возрастанию травматизма, в особенности черепно­мозгового. По данным ВОЗ, ежегодно в мире более 10 млн человек получают черепно­мозговую травму (ЧМТ), из них 250–300 тыс. погибают. В Украине частота ЧМТ в различных регионах ежегодно составляет от 2,3 до 6 случаев (в среднем 4–4,2) на 1000 населения.

Увеличение количества черепно­мозговых травм, усугубление их тяжести, возрастающее значение этого вида травматизма среди основных причин смертности и инвалидизации населения, в особенности у лиц молодого и среднего возраста, вывели эту проблему на одно из первых мест среди основных медико­социальных проблем современного общества. ЧМТ занимает первое место по показателям летальности и инвалидизации среди населения трудоспособного возраста.

За год в Украине от ЧМТ гибнет свыше 11 тыс. человек, то есть смертность от ЧМТ составляет 2,4 на 10 тыс. населения в год. Для сравнения, смертность от ЧМТ в  США — 1,8–2,2 на 10 тыс. населения на год. В структуре умерших от ЧМТ в Украине 59 % умерли на догоспитальном этапе и 41 % в стационаре, что превышает показатель госпитальной летальности в развитых странах (около 30 %).

Какие произошли изменения в организации оказания медицинской помощи больным с ЧМТ? Можно ли отметить позитивные сдвиги?

— Да, можно. Первым этапом в улучшении оказания медицинской помощи больным с ЧМТ были разработка и внедрение в 1998 году временных унифицированных стандартов оказания медицинской помощи больным с ЧМТ. Вторым этапом было создание в 2004 году методических рекомендаций «Современные принципы диагностики и лечения больных с неотложной нейрохирургической патологией (черепно­мозговая травма)», регламентирующих вопросы организации медицинской помощи, диагностики и лечения. Третий этап ознаменовался внедрением в 2006 году 12 клинических протоколов по оказанию медицинской помощи больным с черепно­мозговой травмой. Методические рекомендации и протоколы разработаны ведущими нейрохирургами Украины во главе с главным нейрохирургом Украины, руководителем отдела нейротравмы государственного учреждения «Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ро­моданова АМН Украины», членом­корреспондентом АМН Украины, доктором медицинских наук, профессором Евгением Георгиевичем Педаченко. Клинические протоколы созданы на основе обобщения клинических рекомендаций и клинических протоколов, которые применяются в лучших нейрохирургических клиниках мира, с учетом опыта Всемирной и Европейской ассоциации нейрохирургов и достижений отечественной науки.

Результаты внедрения протоколов: на догоспитальном этапе больным стали оказывать квалифицированную респираторную и сердечно­сосудистую поддержку, сократилось время доставки пострадавшего в специализированный стационар. Внедрение новых технологий нейровизуализации (КТ, МРТ) способствует более скорому установлению диагноза, хотя количество компьютерных томографов пока остается недостаточным для полного охвата всех нуждающихся. Хирургическая помощь стала более целенаправленной и радикальной.

Скажите, пожалуйста, какие направления, с Вашей точки зрения, являются приоритетными в улучшении оказания медицинской помощи больным с ЧМТ в Украине?

— К приоритетным направлениям улучшения оказания медицинской помощи больным с черепно­мозговой травмой следует отнести внедрение методов мониторинга и контроля внутричерепного давления (ВЧД), церебрального перфузионного давления, использование прогрессивных методик энергетического обеспечения больного, профилактики нозокомиальных инфекций. Актуальными являются разработка и внедрение стандартов (унифицированных протоколов) интенсивной терапии и хирургического лечения больных с ЧМТ. Лечение больных с тяжелой ЧМТ требует привлечения большого количества высокоспециализированных специалистов (как врачей, так и среднего и младшего медицинского персонала) на протяжении длительного промежутка времени. С другой стороны, успешное лечение таких больных невозможно без диагностического оборудования, средств мониторинга и лечения, которые отвечают современным требованиям поддержания и замещения жизненно важных функций организма. Актуальным направлением является также разработка и внедрение индикаторов качества оказания медицинской помощи пострадавшим с ЧМТ. Они позволят объективно оценивать качество оказания медицинской помощи больным с тяжелой ЧМТ. Индикаторы качества являются важным инструментом в системе управления качеством медицинской помощи.

Чем необходимо руководствоваться при выборе тактики лечения пациентов с тяжелой ЧМТ?

— Несмотря на существующий подход к индивидуализации лечения, на сегодня существуют весомые доказательства того, что общие успехи лечения на современном этапе развития медицины обусловлены внедрением стандартизованных протоколов лечения. В стандарты лечения входят только те методы или средства, эффективность которых четко доказана в клинических исследованиях, проведенных согласно высоким критериям качества. Эффективных методов и средств лечения на сегодня значительно меньше, чем тех, эффективность которых не доказана или доказана их неэффективность.

В настоящее время проблема поиска новых лекарственных средств и оценки эффективности существующих препаратов в лечении ЧМТ чрезвычайно актуальна, что предопределило огромное количество посвященных ей разноплановых научных исследований и разработок во всем мире. Однако проблема далека от своего решения, о чем, в частности, убедительно свидетельствуют статистические данные о неудовлетворительных в целом результатах лечения черепно­мозговых повреждений.

В мире проведено более 20 исследований II и III фазы с участием пострадавших с тяжелой и средней степени тяжести черепно­мозговой травмой. Ни один из клинически исследованных методов терапии не помог достичь первичной конечной точки общего положительного влияния на любого пациента из группы, в которой получали лекарственный препарат, при сравнении с группой плацебо. Выделены следующие возможные причины неудач исследования применения лекарственных препаратов при ЧМТ: 1) сложность ЧМТ, 2) недостаточное доклиническое испытание на различных моделях травмы, биологических видах, на представителях различного возраста и пола, 3) отсутствие всестороннего исследования фармакокинетики, 4) разнородность популяции пациентов, 5) несовершенные шкалы оценивания функционального состояния и биомаркеры для определения развития травмы и выздоровления, 6) недостаточное понимание механизмов вторичного повреждения мозга.

Основной причиной смерти больных с тяжелой ЧМТ наряду с грубыми первичными повреждениями головного мозга является отек и набухание головного мозга. Внедрение методики инвазивного измерения внутричерепного давления, которая является стандартом в диагностике и интенсивной терапии тяжелой черепно­мозговой травмы, позволяет диагностировать наличие внутричерепной гипертензии (ВЧД больше 20 мм рт.ст.) и контролировать эффективность лечебных мероприятий, направленных на снижение повышенного ВЧД.

Недавно закончилось исследование эффективности L­лизина эсцината® у пациентов с тяжелой ЧМТ, проводимое на базе возглавляемой Вами кафедры. Чем был обусловлен его выбор в качестве препарата для исследования?

— Прежде всего хочу отметить, что мы проводили первое такого рода исследование с использованием препарата украинского производителя. Предметом исследования явился препарат L­лизина эсцинат® в виде 0,1% раствора для инъекций в ампулах производства АО «Галичфарм» корпорации «Артериум».

L­лизина эсцинат® по фармакологическим свойствам относится к капилляростабилизирующим средствам. Препарат быстро диссоциирует в крови на ионы лизина и эсцина. Основным действующим веществом, определяющим фармакологические свойства препарата, является эсцин. Препарат обладает эндотелиотропным, венотоническим, противовоспалительным, противоболевым действием. Эсцин снижает активность лизосомальных гидролаз, предупреждая расщепление мукополисахаридов в стенках капилляров и в окружающей их соединительной ткани, нормализует повышенную сосудисто­тканевую проницаемость, повышает тонус вен, уменьшает застой венозной крови, улучшает артериальный и венозный кровоток в микроциркуляторном русле, дает мембраностабилизирующий эффект, с чем и связаны противоотечное, противовоспалительное и обезболивающее действия. На уровне тканей, страдающих от гипоксии, L­лизина эсцинат® нормализует содержание АТФ в эндотелиоцитах, предупреждает активацию фосфолипазы А2, предупреждает высвобождение арахидоновой кислоты, угнетает адгезию нейтрофилов, вызывает дозозависимое угнетение ферментативного и неферментативного перекисного окисления липидов. Таким образом, препарат имеет принципиально иной механизм противоотечного действия, отличающий его от осмотических диуретиков и салуретиков.
У больных с тяжелой ЧМТ при применении L­лизина эсцината® отмечалось быстрое улучшение общего состояния, неврологического статуса, уменьшение перифокальной зоны вокруг контузионных очагов, сдавления и смещения желудочковой системы и срединных структур мозга. Для тяжелой ЧМТ наряду с цитотоксическим отеком характерен и вазогенный отек мозга, в основе которого лежит нарушение (повышение) сосудистой проницаемости, в результате чего происходит отек как самой сосудистой стенки, так и выход жидкости перивазально с отеком тканей, в том числе и ткани мозга, в результате скопления жидкости, прежде всего в межклеточном пространстве. Это приводит к нарушению мозгового кровообращения, в первую очередь на микроциркуляторном уровне. В то же время противоотечный эффект препарата у больных с тяжелой ЧМТ может быть достоверно оценен по его влиянию на внутричерепное давление. Данные, получаемые при использовании неинвазивных методик измерения ВЧД, характеризуются большими погрешностями. Золотым стандартом в измерении ВЧД во всем мире является его инвазивное измерение с помощью вентрикулярных и паренхиматозных датчиков. В связи с этим изучение терапевтической возможности препарата L­лизина эсцината® для предупреждения развития внутричерепной гипертензии и купирования ее в случае возникновения является актуальным.

Подробнее о проведенном исследовании и полученных результатах рассказал ассистент кафедры нервных болезней и нейрохирургии ФПО Днепропетровской государственной медицинской академии, врач­нейрохирург высшей категории, к.м.н Андрей Григорьевич Сирко:
— Данное клиническое исследование проводилось как открытое сравнительное рандомизированное параллельное. В нем принимали участие 38 пациентов с тяжелой ЧМТ, которым, согласно современным стандартам диагностики и лечения ЧМТ, показан инвазивный мониторинг внутричерепного давления. После получения информированного согласия, оценки относительно соответствия пациента критериям включения и отсутствия критериев исключения пациентам основной и контрольной групп выполнялось оперативное вмешательство под общим обезболиванием. Далее была произведена установка паренхиматозного датчика измерения внутричерепного давления для монитора ICP Brain Pressure monitor (Spiegelberg, Гамбург) по стандартной методике. При помощи интерфейса RS 232 монитор измерения внутричерепного давления соединялся с персональным компьютером, что позволяло сохранять и обрабатывать полученные данные. Длительность мониторинга внутричерепного давления —  7 суток. При наличии показаний пациентам после установки датчика выполнялись операции по удалению внутричерепных гематом (эпидуральных, субдуральных, внутримозговых).

Критерии включения в исследование были следующими: возраст 18–60 лет, госпитализация в первые 24 часа с момента получения травмы, 4–8 баллов по Шкале комы Глазго, ВЧД > 20 мм рт.ст., изолированная тяжелая ЧМТ с очаговыми внутримозговыми поражениями и/или внемозговыми (эпи­, субдуральные) кровоизлияниями.

Критерии исключения: двусторонний фиксированный мидриаз, интраоперационное вспучивание мозга, среднее артериальное давление менее 90 мм рт.ст., SaO2 < 93 %, повышенная чувствительность к L­лизину эсцинату®, беременность, лактация, нарушение функции почек, декомпенсированные сопутствующие заболевания, наличие внечерепных сочетанных поражений.

Все пациенты были распределены на основную (19 пациентов) и контрольную (19 больных) группы.

Пациентам, включенным в основную группу, назначался исследуемый препарат L­лизина эсцинат® (корпорация «Артериум», Украина). Препарат вводился внутривенно медленно два раза в сутки с интервалом в 12 часов по 10 мл в разведении на 20 мл 0,9% хлорида натрия. Первое введение производили после установки паренхиматозного датчика измерения внутричерепного давления. Длительность лечения препаратом составляла  7 суток.

В контрольной группе исследуемый препарат не назначался. Пациенты контрольной группах получали стандартное лечение при тяжелой черепно­мозговой травме, как и пациенты в основной группе.

Целью проводимого лечения в основной и контрольной группе является достижение следующих конечных показателей:
— внутричерепное давление менее 20 мм рт.ст.;
— церебральное перфузионное давление не менее 70 мм рт.ст.;
— SaO2 99–100 %;
— PO2 в артериальной крови не менее  100 мм рт.ст.;
— PCO2 в артериальной крови 36–42 мм рт.ст.

В основной и контрольной группах коррекция внутричерепной гипертензии (ВЧД  > 20 мм рт.ст.) проводилась согласно стандартному протоколу, который включал: приподнимание головного конца кровати на 30–60 °; коррекцию артериальной гипотензии (вазопрессоры); коррекцию гипертермии; умеренную седацию — фентанил 0,5 мкг/кг/час (0,7 мл/час 0,005% р­ра), сибазон 0,04 мг/кг/час (0,6 мл/час 0,5% р­ра); умеренную гипервентиляцию (РаСО2 30– 35 мм рт.ст.). Каждый следующий шаг алгоритма проводился при неэффективности предыдущего. В основной группе был дополнительно назначен исследуемый препарат L­лизина эсцинат®, 0,1% раствор, 10 мл внутривенно медленно. При неэффективности вышеуказанных мероприятий (дальнейшем возрастании ВЧД > 20 мм рт.ст.) в основной и контрольной группах назначался маннитол в дозе до 1 г/кг/сутки (струйно по 0,25–0,5 г/кг за инфузию).

Изучение динамики внутричерепного давления включало следующие параметры: среднесуточные величины ВЧД в основной и контрольной группах на протяжении всего периода наблюдения; количество эпизодов внутричерепной гипертензии (ВЧД > 20 мм рт.ст.) в основной и контрольной группах на протяжении всего периода наблюдения; общая продолжительность эпизодов внутричерепной гипертензии (ВЧД > 20 мм рт.ст.) в основной и контрольной группах на протяжении всего периода наблюдения; количество эпизодов внутричерепной гипертензии (ВЧД > 20 мм рт.ст.) в основной и контрольной группах, требующих применения маннитола; разовые и среднесуточные дозы маннитола в основной и контрольной группах.

В ходе исследования были выявлены статистически значимые различия между основной и контрольной группами по изменению среднесуточного ВЧД на 2­й день по сравнению с 1­м днем в пользу большей эффективности в основной группе. Среднесуточное ВЧД в основной группе начало уменьшаться сразу на 2­й день, и его уменьшение по сравнению с исходным значением было значимым на 5, 6 и 7­й дни. В отличие от основной группы в контрольной группе среднесуточное ВЧД на 2­й и 3­й день статистически значимо увеличилось по сравнению с 1­м днем, что отражалось на динамике восстановления сознания. Тенденция увеличения средних значений оценок состояния пациента по ШКГ более выражена в основной группе по сравнению с контрольной. Так, за период наблюдения средняя сумма баллов по ШКГ в основной группе увеличилась на 49,68 %, а в контрольной — на 18,15 %.

По окончании исследования нами были сделаны следующие выводы:

1. Мониторинг ВЧД является неотъемлемой частью успешного комплексного лечения тяжелой ЧМТ. Инвазивный мониторинг ВЧД позволяет контролировать и проводить своевременную коррекцию ВЧГ.

2. Лекарственный препарат L­лизина эсцинат®, применяемый внутривенно медленно два раза в сутки с интервалом в 12 часов по 10 мл в разведении на 20 мл 0,9% хлорида натрия, является эффективным для профилактики и лечения внутричерепной гипертензии у больных с тяжелой черепно­мозговой травмой.

3. Применение L­лизина эсцината® в составе стандартной терапии тяжелой ЧМТ способствует уменьшению выраженности и продолжительности ВЧГ, связанной с развитием отека головного мозга.

Главный специалист МЗ Украины по специальности «неврология», зав. отделом сосудистой патологии головного мозга ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины» д.м.н., профессор Т.С. Мищенко:

— Следует отметить высокий методологический уровень и важное практическое значение выполненной IV фазы данного клинического исследования.

Цель исследования состояла в изучении эффективности препарата L-лизина эсцинат® (корпорация «Артериум», Украина) у пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой с целью профилактики и лечения внутричерепной гипертензии.

Было проведено лечение 38 больных препаратом L-лизина эсцинат® и оценена его эффективность. Контрольную группу составили 19 человек. В исследование были включены пациенты, госпитализированные в первые 24 часа с момента получения тяжелой черепно-мозговой травмы (ЧМТ), с уровнем нарушения сознания 4–8 баллов по Шкале комы Глазго.

Важной особенностью исследования было использование в работе в качестве одного из основных методов оценки эффективности инвазивного мониторинга внутричерепного давления, позволяющего объективно оценить влияние препарата на показатели внутричерепного давления. Также были использованы в качестве методов обследования КТ головного мозга с томоденситометрией, транскраниальная допплерогра­-
фия и др.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют об эффективности препарата L-лизина эсцинат® в лечении и профилактике внутричерепной гипертензии у пациентов с тяжелой ЧМТ. Доказана хорошая переносимость и безопасность препарата.

Данное исследование не только доказало эффективность препарата в лечении внутричерепной гипертензии у пациентов с тяжелой ЧМТ, но и показало перспективы использования препарата при других формах неврологической и нейрохирургической патологии.

Заведующий кафедрой медицины неотложных состояний ХМАПО д.м.н., профессор В.В. Никонов:

— Среди причин смертности и инвалидизации населения, особенно у лиц трудоспособного возраста, значимое место занимает черепно-мозговая травма. Медико-социальная проблема ЧМТ состоит в том, что за год в Украине от этой патологии гибнет более 11 тысяч человек, из них 59 % умирают на догоспитальном этапе и 41 % на госпитальном, что превышает госпитальный показатель летальности в развитых странах более чем в 1,5 раза. Поэтому по­иски современных подходов к диагностике и лечению этой патологии являются очень актуальными.

Мы с вами, наверное, не в силах изменить причину возникновения черепно-мозговых травм, но, очевидно, способны грамотным оказанием помощи, особенно на догоспитальном и раннем госпитальном этапах, уменьшить процент инвалидизации и смертности у этих пациентов.
В настоящее время разработано и внедрено достаточно различных протоколов по тактике и лечению этой категории пострадавших. И вместе с тем остается еще много патогенетических проблем, требующих решения.

Решению одной из них — проблемы повышения ВЧГ и отека мозга — посвящена эта работа.

Одной из важных причин, лежащих в основе отека мозга, является эндотелиальная дисфункция, приводящяя сначала к вазогенному, а затем и к цитотоксическому отеку мозговой ткани. Хотя очевидно, что эти процессы развиваются одновременно. Важно и то, что отек мозговой ткани развивается не только локально в месте травмы, но и в отдаленных участках мозга. Все это способствует расширению зоны повреждения и усугублению клинической картины.

Применение различных осмодиуретиков, салуретиков, с одной стороны, требует тщательной оценки состояния гомеостаза, с другой — не устраняет лежащую в основе ВЧГ и отека мозга эндотелиальную дисфункцию и в большинстве случаев усугубляет состояние пострадавшего. Применяемые для этой же цели глюкокортикоиды наиболее эффективны при туморозных отеках и в клинике могут применяться лишь для поддержания гемодинамики.

Авторами работы использован современный высокоэффективный препарат L-лизина эсцинат®, обладающий рядом важных свойств, благодаря которым воздействует на различные звенья патогенеза ЧМТ и тем самым значимо уменьшает отечность мозговой ткани.

К этим свойствам можно отнести:
— капилляростабилизирующее;
— эндотелиотропное;
— венотоническое;
— противовоспалительное;
— выраженное антирадикальное;
— антигипоксическое.

Клиническое применение этого препарата в первые часы от момента повреждения мозга показало его эффективность, что выражалось в стабилизации состояния больного, уменьшении проявлений общемозговой симптоматики, неврологического дефицита.

Важным, на наш взгляд, и это подтверждено различными исследованиями, является и тот факт, что чем раньше от начала травмы начато лечение с включением в него L-лизина эсцината®, тем выше его эффективность, меньше летальность и инвалидизация. То есть необходимо начинать лечение с применением L-лизина эсцината® уже на догоспитальном этапе, и обязательно нужна преемственность в ведении данной категории больных.

Работа выполнена на достаточном количестве больных с учетом рандомизации, с использованием современных методик диагностики и лечения.
Методы статистической обработки современны и подтверждают полученные результаты.

Работа, представленная вашему вниманию, очень интересна, актуальна, своевременна и ее результаты должны быть внедрены в клиническую практику.

Подготовила Наталия Куприненко