Газета «Новости медицины и фармации» Инфекционные болезни (330) 2010 (тематический номер)

С докладом, посвященным актуальным вопросам антимикробной терапии острых кишечных инфекций у детей выступил заведующий кафедрой детских инфекционных болезней НМУ им. А.А. Богомольца, главный внештатный специалист МЗ Украины по специальности «детские инфекционные болезни», доктор медицинских наук, профессор Крамарев Сергей Александрович.

Острые кишечные инфекции (ОКИ) являются актуальной проблемой как во всем мире, так и в нашей стране. По данным ВОЗ, в мире ежегодно регистрируется от 68,4 до 275 млн диарейных заболеваний. В мире диарейные заболевания являются третьей наиболее частой причиной смертности среди детей младше 5 лет после перинатальных заболеваний и заболеваний респираторного тракта. От ОКИ ежегодно в мире погибает более 1 млн детей.

Во многом исходы ОКИ зависят от правильно проводимой терапии, которая позволяет существенно снизить риск неблагоприятных исходов. ОКИ являются управляемыми заболеваниями, поскольку показатели заболеваемости во многом связаны с социально­экономическими и социально­гигиеническими условиями, что подтверждается высокими показателями смертности детей в странах с низким культурным и социально­экономическим развитием. С другой стороны, сегодня существуют вакцины против ротавирусной инфекции.

Современная рациональная терапия ОКИ у детей включает назначение антибактериальной терапии, проведение регидратационной терапии, использование вспомогательной (пробиотикотерапии и энтеросорбции) и диетотерапии.

Что касается антибактериальной терапии ОКИ, то в последние десятилетия пересмотрены показания к назначению антибактериальных препаратов при инфекционных диареях у детей. Антибиотики назначают при тяжелых формах инвазивных диарей (гемоколит, наличие нейтрофилов в копрограмме как показатель гнойного воспаления в кишечнике), детям в возрасте до 3 месяцев со среднетяжелыми и тяжелыми ОКИ из­за склонности к генерализации инфекции с развитием сепсиса. Детям с иммунодефицитными состояниями, ВИЧ­инфицированным, находящимся на иммуносупрессивной терапии (химической, лучевой), принимающим длительную кортикостероидную терапию, а также детям с гемолитическими анемиями, гемоглобинопатиями, аспленией, хроническими заболеваниями кишечника, онко­, гематологическими заболеваниями также показана антимикробная терапия, что обусловлено высоким риском генерализации инфекции. При ОКИ антибиотики назначаются незамедлительно, когда есть признаки гемоколита, а также при подозрении на шигеллез, кампилобактериоз, холеру, амебиаз.

Антибиотики, рекомендуемые Европейским протоколом лечения ОКИ (JPGN 46: S81­S122. — 20(18). — 2008), представлены в табл. 1.
Многие возбудители ОКИ у детей в последние годы приобрели устойчивость к большинству антибиотиков, которые традиционно применялись для лечения вызываемой ими патологии (ампициллин, хлорамфеникол, полимиксин М, аминогликозиды, тетрациклины). В качестве препаратов выбора для лечения шигеллеза и других ОКИ сегодня рекомендуются цефалоспорины ІІІ поколения (цефепим, цефиксим, цефтриаксон, цефтазидим), фторхинолоны. (Guidelines for control of shigellosis, icluding epidemics due to Shigella type 1. — World Health Organisation, 2005; Implementing the New Recommendation on the Clinical Management of Diarrhoea. — World Health Organisation, 2006.)

Как антибактериальный препарат в лечении ОКИ цефиксим впервые был апробирован в США в начале 90­х годов прошлого века. На фоне общего роста резистентности основных возбудителей ОКИ до 90 % культур (E.coli, Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Shigella spp., Salmonella spp.) демонстрировали высокую чувствительность к цефиксиму. Было также показано, что цефиксим наряду с высокой бактериологической эффективностью имеет высокую клиническую эффективность при ОКИ в случаях устойчивости основных возбудителей (Salmonella spp., Shigella spp., эшерихии, особенно энтероинвазивные и энтеропатогенные штаммы). (b­lactams: cephalosporins // Antibiotic and Chemotherapy. Anti­infective agents and their use therapy / Ed. by F. O’Grady, H.P. Lambert, R.G. Finch et al. — Seventh ed. — London: Churchill; Livingstone, 1997. — Р. 241­246.,0)

Активность цефиксима in vitro по отношению к штаммам Entero­bacteriaceae, которые были выделены в 5 медицинских центрах США, достигала 80–90 %. Эти данные чувствительности основных возбудителей ОКИ к цефиксиму согласуются с данными, полученными на кафедре детских инфекционных болезней НМУ им. акад. А.А. Богомольца.

Высокая эффективность цефиксима также связана с его фармакокинетическими особенностями, поскольку после перорального применения наиболее высокие концентрации препарата создаются в желудочно­кишечном тракте и мочевыводящих путях, во много раз превышая таковые в других органах (И.П. Фомина, Л.Б. Смирнова, 2003).

Отдельно следует остановиться на спектре антимикробного действия цефиксима. Клинически значим тот факт, что цефиксим устойчив к действию b­лактамаз широкого спектра патогенов, как грамположительных, так и грамотрицательных. Препарат оказывает выраженное бактерицидное действие на широкий круг микроорганизмов: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Mora­xella catarrhalis, E.coli, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, N.gonorrhoeae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Pasteurella multocida, Providencia spp., Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter diversus, Serratia marcescens, а также Streptococcus pneumoniaе, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae и др. Учитывая спектр действия цефиксима, наиболее целесообразно его использование при инфекциях, вызываемых преимущественно грамотрицательной флорой (New H.C. // Pediatric Infect. Dis. — 1987; Matsumoto Y., Kojo H., Kamimura T. et al. // Chemotherapy. — 1985). По данным И.П. Фоминой, Л.Б. Смирновой (Инфекции и антимикробная терапия // Consilium medicum. — 2002), активность цефиксима в отношении энтеробактерий превышает другие пероральные цефалоспорины. Это связано с тем, что цефиксим «имеет высокое сродство к пенициллинсвязывающим протеинам 2а и 1b, что объясняет его более быстрый литический эффект в сравнении с другими цефалоспоринами».

Биодоступность цефиксима составляет 40–50 %, таким образом, примерно 1/2 принятой дозы остается в кишечнике и примерно столько же попадает в кровеносное русло и ткани. Около 10 % цефиксима выводится с желчью, создавая высокие концентрации антибиотика в желчевыводящих путях, что особенно важно при сальмонеллезе. Таким образом, назначение цефиксима в лечении ОКИ абсолютно обоснованно. Кроме того, в отличие от энтероантисептиков цефиксим оказывает антибактериальное действие не только в просвете кишечника, но и в кровеносном русле и тканях, предупреждая генерализацию инфекции.

Назначение цефиксима препятствует генерализации инфекции, формированию бактерионосительства, возможным рецидивам заболевания.
Следует подчеркнуть, что в ESPGHAN/ESPID Guidelines for Age Management in European Children цефиксим, наряду с ампициллином, азитромицином и другими препаратами, занимает достойное место в лечении ОКИ. Что касается украинских рекомендаций по лечению ОКИ у детей в амбулаторных условиях (2007), то препаратами, которые необходимо использовать в первую очередь, являются цефалоспорины III поколения для парентерального применения, также можно использовать цефалоспорины III поколения для перорального применения, в частности цефиксим.

Ценным является опыт использования препарата цефикс в терапии бактериальных кишечных инфекций у детей в России. Так, группой исследователей (О.В. Тихомирова, О.И. Ныркова, А.С. Кветная, Л.И. Железова, ФГУ НИИ детских инфекций Росздрава, г. Санкт­Петербург) показано, что цефиксим не оказывает ингибирующего влияния на резидентную микрофлору микробиоценоза просвета толстой кишки. Качественные и количественные показатели аэробного (E.coli) и анаэробного (лакто­ и бифидобактерии) звеньев микробиоценоза у больных ОКИ после курса терапии испытуемым препаратом практически не изменяются.

Цефиксим, представленный на украинском фармацевтическом рынке препаратом Цефикс, выпускается в двух лекарственных формах — в виде порошка для приготовления суспензии и капсул. Обычная суточная доза Цефикса равна 8 мг/кг массы тела, которую делят на 2 приема — по 4 мг/кг массы тела через каждые 12 часов. Детям с массой тела больше 50 кг или старше 12 лет, назначают Цефикс в капсулах в дозе 400 мг/сутки за 1 прием. Длительность терапии составляет 5 дней.

При лечении ОКИ антибактериальными препаратами используют три варианта назначения:
1. Антибактериальный препарат не нужен.

2. Достаточно перорального антибактериального препарата. В первую очередь это касается заболеваний легкой и средней степени тяжести, при которых назначение антибиотика оправданно.

3. Необходима парентеральная антибактериальная терапия, так как есть ограничения для раннего пер­орального применения антибиотиков, а именно при выраженном интоксикационном синдроме, выраженном гастроинтестинальном синдроме (тошнота, рвота) и при нарушениях сознания. В педиатрической практике решение о назначении парентеральной антибиотикотерапии принимается при отказе пациента принимать антибиотик per os (при неприятном вкусе препарата).

На базе клиники детских инфекционных болезней НМУ им. акад. А.А. Богомольца было проведено исследование, в котором изучалась не только чувствительность возбудителей ОКИ к данному антибиотику, но и его клиническая эффективность. Сравнивалась эффективность парентеральной антибиотикотерапии цефалоспориновым препаратом III ряда цефтриаксоном и пероральным Цефиксом. Пациенты основной группы (30 детей) кроме базисной терапии ОКИ в качестве этиотропной терапии получали перорально антибиотик цефалоспоринового ряда III поколения Цефикс. Пациенты контрольной группы (30 детей) кроме базисной терапии ОКИ в качестве этиотропной терапии получали антибиотики цефалоспоринового ряда III поколения в/м (цефотаксим — дети старше 2 лет или цефтриаксон).

Оценку эффективности антибактериальной терапии проводили по основным критериям: динамика частоты дефекаций (в баллах) и динамика консистенции стула при разных методах лечения (в баллах). В первый и второй день лечения существенных различий по степени тяжести по указанным критериям не было, на 5­й день терапии показано достоверное снижение баллов в двух группах, причем в группе Цефикса отмечено недостоверно большее уменьшение симптомов по сравнению с группой цефтриаксона. В конце исследования у 80 % детей отмечена высокая эффективность лечения Цефиксом, у 20 % — умеренная эффективность.

Таким образом, наибольшую чувствительность к Цефиксу in vitro выявляют шигеллы, сальмонеллы и эшерихии. Препарат Цефикс эффективен в лечении инвазивных диарей у детей. Препарат Цефикс для пер­орального применения по своей эффективности при лечении ОКИ не уступает цефалоспоринам III поколения для парентерального введения (цефтриаксон, цефотаксим), что дает ему преимущество в применении в педиатрической практике. Препарат Цефикс не вызывает побочных эффектов (за период наблюдения) и хорошо переносится, что позволяет рекомендовать его к включению в комплексную терапию инвазивных диарей у детей.

В тех случаях, когда антибактериальную терапию необходимо начинать с парентерального введения антибиотика (ступенчатая терапия), сразу после стабилизации состояния ребенка необходимо переходить на пероральное применение антибиотика.

Целью второго исследования (2009) было сравнение эффективности и переносимости деэскалационной терапии с применением парентерального цефалоспорина цеф­­ триаксона с последующим переходом на 3­и — 4­е сутки при стабилизации состояния на пероральный цефалоспорин Цефикс при инвазивных диареях у детей. В ходе исследования было показано, что при добавлении Цефикса в состав ступенчатой терапии отличается тенденция к достижению лучшего клинического эффекта по сравнению с только парентеральным введением цефтриаксона. Высокая эффективность при ступенчатой антибактериальной терапии была показана в 93,3 % случаев, а умеренная — в 6,7 % случаев.

На основании полученных результатов можно сделать вывод, что Цефикс имеет высокую эффективность и хорошую переносимость при применении в комплексной терапии инвазивных диарей у детей. Результаты лабораторных испытаний по определению чувствительности бактериальных возбудителей кишечных инфекций к препарату Цефикс позволяет сделать вывод о высокой чувствительности патогенной флоры к этому препарату.

При контрольном обследовании после лечения детей с ОКИ, у которых при бактериологическом обследовании были выделены патогенные микроорганизмы, была выявлена полная санация у 100 % больных.

Вышесказанное позволяет назначать Цефикс в острый период ОКИ как альтернативный вариант парентерального антибиотика того же класса (цефотаксим, цефтриаксон).

Подготовила Галина Бут