Журнал «» 4(12) 2010

На протяжении более 20 лет так называемый метаболический синдром был в центре внимания как модель для лучшего понимания этиологии сердечно­сосудистых заболеваний в связи с метаболическими нарушениями. Однако в последние несколько лет волна критицизма поставила под сомнение существование этого понятия [1]. Таким образом, появилась необходимость поиска новых моделей для теоретического понимания и разработки вмешательств в высокий кардиоваскулярный риск для предотвращения реализации заболеваний. В этом плане является перспективным обсуждение наиболее интересного кардиоваскулярного риск­фактора — процесс старения, а в частности сосудистого старения.

Кардиоваскулярный риск определяется не только самими факторами риска, которым подвергается человек во взрослом возрасте, а и программой, заложенной во время внутриутробного развития, которая часто сопровождается вовлечением новых, возникающих при жизни факторов [2]. Их часто называют эволюционными корнями кардиоваскулярных заболеваний [3], которые, согласно гипотезе несоответствия [4], представляют собой несоответствие между условиями, в которых обмен веществ плода программировался при внутриутробном развитии, и факторами окружающей среды, под влияние которых ребенок попадает в ранние сроки после рождения. Существует несколько важных компонентов формирования этого программирующего влияния, в частности метаболизм глюкозы зависит от чувствительности тканей к инсулину и функции бета­клеток поджелудочной железы [5, 6], а также гемодинамики [7], нейроэндокринной регуляции [8, 9] и функции почек [10]. Кроме того, по данным ряда исследований, структура и функция сосудов определенным образом программируются во время ранних периодов жизни. Эти влияния состоят из нескольких механизмов, которые обусловливают морфологические и функциональные факторы сердечно­сосудистого риска. К примеру, замедленное развитие плода ассоциировалось с уменьшением плотности капиллярной сети (capillary rarefaction) [11], развитием эндотелиальной дисфункции [12], меньшим диаметром артерий [13] по сравнению с детьми с нормальным фетальным развитием.

Одним из последствий этого процесса является повышенный риск развития артериальной гипертензии (АГ), что было показано в многочисленных наблюдениях. Это сопровождается тенденцией к развитию ранних изменений в артериях, что включается в концепцию раннего старения сосудов (так называемый Early Vascular Aging — EVA­синдром) [15]. Одним из типичных примеров данного синдрома является раннее старение сосудов у молодых людей с АГ. Увеличение внутренней жесткости сосудов (модуля эластичности Юнга) было показано у молодых пациентов с АГ и не наблюдалось у больных с АГ более старшего возраста по сравнению со здоровыми лицами. Существуют доказательства о взаимном потенцировании АГ и сахарного диабета (СД) при прогрессировании сосудистого старения и повышении сердечно­сосудистого риска [17].

Сосудистое старение  и жесткость сосудов

Процессы повышения жесткости сосудов, обусловленные снижением содержания эластина и увеличением коллагена в стенках сосудов, а также качественными изменениями артериальной стенки в связи с нарушением эндотелий­опосредованной вазодилатации, известны при нормальном процессе старения [14]. У пациентов с гипергликемией и признаками СД 2­го типа к повышенной сосудистой жесткости добавляется компонент гликозилирования белков стенок сосудов, скорость процесса которого определяется не только уровнем HbA1c, а и содержанием конечных продуктов гликозилирования (Advanced Glycation End — AGE­Products) [18]. В исследовании, проведенном в Финляндии, было показано, что AGE­продукты были предикторами развития сердечно­сосудистых событий у женщин даже в отсутствие корреляций с уровнями глюкозы плазмы крови или HbA1c [19].

Старение является основной детерминантой для всех типов измерений и непрямых методов оценки сосудистой жесткости и отражения пульсовой волны. Одним из показателей жесткости сосудов является повышение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ), известное также как предиктор развития сердечно­сосудистых осложнений, по данным метаанализа 12 исследований, включавших более чем 13 000 пациентов [20, 21]. Риск возрастает линейно по мере увеличения СРПВ, однако в особенности повышается при превышении уровня 12 м/с, что считается пороговым значением, согласно Европейским рекомендациям по АГ 2007 года. Измерение СРПВ в целом воспринимается как наиболее простой, неинвазивный, надежный и воспроизводимый метод для определения жесткости артерий. Оценка СРПВ по сонной и бедренной артериям считается прямым методом и соответствует модели всей системы артерий. Измерения сосудистой жесткости вдоль аорты наиболее клинически значимы, так как аорта и ее первые ветви являются тем, с чем в первую очередь сталкивается левый желудочек сердца, и таким образом в наибольшей мере отвечают за патофизиологические эффекты сосудистой жесткости. СРПВ обычно определяется таким образом: рассчитывается как соотношение между расстоянием, пройденным волной (т.е. поверхности дистанции между двумя записями), и транзитного времени (т.е. времени задержки между двумя сигналами сфигмограммы на сонной и периферической артериях). Старение — это основной фактор, определяющий СРПВ, и объясняет более 33 % отклонений величины СРПВ при мультивариантом анализе.

В настоящее время исследуются новые пути совершенствования наших знаний о жесткости сосудов и отражении волн при АГ, кратко изложенные в консенсусе европейских экспертов [21] и подробно — в недавно опубликованном масштабном обзоре [22]. Прежде всего жесткость поверхностных сосудов можно определить при помощи ультразвуковых устройств. Особый интерес может представлять жесткость сонных артерий из­за высокой частоты развития атеросклеротических изменений. Все виды классических, двухмерных сосудистых ультразвуковых систем могут быть использованы для определения диаметра в диастолу и изменения диаметра при выбросе, но большинство из них ограничены в точности измерений из­за использования видеоанализа изображений. В настоящее время некоторые исследователи для измерения жесткости поверхностных и глубоких артерий (аорта) используют магнитно­резонансную томографию. Тем не менее в большинстве исследований использовались ультразвуковые методы оценки. Основным преимуществом является то, что жесткость сосудов определяется непосредственно, от изменения в давлении до изменений объема, без использования математических моделей кровообращения. Однако поскольку метод локальной оценки артериальной жесткости требует более высокого уровня технических знаний и занимает больше времени, чем измерения СРПВ, он более показан для механистического анализа в патофизиологии, фармакологии и терапии, но не для эпидемиологических исследований. При многофакторном анализе старение является основным фактором, определяющим жесткость сонных артерий, а также в значительной мере объясняет различия в жесткости сонных артерий и аорты до 64 % у пациентов с нормальным артериальным давлением.

Центральное аортальное давление

Анализ контура центральной пульсовой волны получил в последнее время популярность, особенно после публикации данных исследования CAFЙ, в котором было показано, что сочетание блокатора кальциевых каналов и ингибитора АПФ может быть более эффективным для снижения аортального систолического давления, чем комбинация диуретика и бета­блокатора, несмотря на одинаковый эффект препаратов на артериальное давление, измеренное на плечевой артерии. Центральный индекс усиления (аугментации) и центральное пульсовое давление были независимыми предикторами смертности от всех причин у пациентов с конечной стадией хронической почечной недостаточности и развития сердечно­сосудистых осложнений у пациентов, перенесших чрес­кожное коронарное вмешательство, и у больных АГ в исследовании CAFЙ [23]. На центральное систолическое и пульсовое давление влияют жесткость аорты, геометрия и вазомоторный тонус малых артерий. При повышенной жесткости сосудов, например, у пожилых людей, СРПВ возрастает и отраженная волна достигает центральных артерий раньше, добавляясь к предыдущей волне, что повышает величину систолического давления. То есть артериальное давление представляется суммой прямой волны давления, вызванной сокращением желудочков, и отраженной волны. Волны отражаются от периферии главным образом в точках ответвления или участках повышенного сопротивления. Отражение волны может быть определено количественно путем расчета индекса аугментации (AIX), который определяется как разница между вторым и первым систолическим пиком волны давления, выраженным в процентах от пульсового давления. Наряду с высокой СРПВ на индекс аугментации также могут повлиять изменения в участках отражения волн. В клинических исследованиях возраст является основным фактором, определяющим величину как AIХ, так и центрального давления в дополнение к СРПВ, уровню ДАД и росту пациента.

Форма волны АД должна быть проанализирована на центральном уровне, т.е. на уровне восходящей аорты, так как она представляет собой истинную нагрузку на левый желудочек и стенки больших центральных артерий [21]. Форма волны в аорте может быть рассчитана по форме сигнала лучевой артерии с помощью специальной программы или по форме сигнала общей сонной волны. Давление сигнала с обеих артерий может быть записано неинвазивно при помощи датчика карандашного типа с высокочувствительным тензометрическим элементом. Наиболее широко используемым подходом является выполнение тонометрии радиальной артерии, а затем применение специальной программы для расчета сигнала аортального давления, полученного от радиальной волны.
Таким образом, существуют различные неинвазивные методики для оценки степени сосудистого старения у людей, которые применяются в клинических исследованиях, и для сравнения данных наблюдений с учетом контрольных значений для «нормального старения» населения.

Вклад атеросклероза и воспаления

Патологическое старение сосудов, вызванное хроническим воспалением, отложением липидов и началом атеросклеротических процессов, накладывается на нормальное старение сосудов. Этот процесс еще более выражен у пациентов с неконтролируемой АГ, у которых наблюдается повышение пульсового АД в возрасте свыше 60 лет, что является результатом сочетанного влияния артериосклероза и ускоренного атеросклеротического процесса.

При использовании методологии, описанной выше, было показано, что маркеры воспаления, например С­реактивный белок (hs­CRP) и первичные провоспалительные цитокины TNF­a и IL­6, связаны с морфологическими изменениями атеросклеротического характера и повышенной жесткостью сосудов. Кроме того, хроническое воспаление, например, при ревматоидном артрите или системной красной волчанке, также может способствовать увеличению жесткости крупных сосудов. Это может реализовываться с помощью различных механизмов: эндотелиальной дисфункции, освобождения ряда матриксных металлопротеиназ, усиления кальцификации, изменения в составе протеогликанов и состояния гидратации, клеточной инфильтрации вокруг сосудистой сети, ведущих к ишемии сосудистых стенок.

Как определить синдром EVA?

Существуют отдельные споры об определении синдрома EVA. Некоторые утверждают, что нет необходимости в выделении этого синдрома, так как эта концепция больше похожа на биологическую модель для понимания, а не на фиксированную клиническую модель. С другой стороны, она дает возможность проанализировать распределение СРПВ как маркера жесткости сосудов и EVA в различных возрастных группах, стратифицированно для мужчин и женщин. Это то, что в скором времени будет осуществляться на основе европейского сотрудничества в рамках созданной обширной базы данных по измерениям СРПВ (S. Laurent, личное сообщение). Еще одним способом определения EVA будет контурный анализ пульсовой волны, изменения которой нельзя объяснить обычными сердечно­сосудистыми факторами риска при проведении множественного регрессионного анализа при корректировке с учетом возраста, пола, АД, гипирлипидемии, курения, гипергликемии и медикаментозного лечения. Это все еще не в полной мере изучено, и работа продолжается. Важным аспектом является наличие готовых различных методов для определения СРПВ (аппараты Complior, Sphygmocor, Arterigraph, ультразвуковые устройства), точность которых должна быть подтверждена один относительно другого.

Таким образом, синдром EVA является полезной концепцией для повышения информированности врачей о патофизиологических последствиях определения важных факторов риска развития сердечно­сосудистых заболеваний [23, 24]. Выраженность влияния этих факторов поддается количественной оценке с изменениями в течение времени, например, методом определения СРПВ. Для полноценного определения долгосрочного эффекта необходима широкая оценка и модификация факторов риска, что было лучше всего показано в исследовании Steno­2 у пациентов с СД 2­го типа. Однако целевые значения АД у пациентов с СД еще четко не определены.

Перевод К.В. Михеева