Журнал «» 4(12) 2010

На сьогодні в літературі (Lancet Oncology) з’явилась інформація на основі метааналізу стосовно того, що вживання блокаторів рецепторів ангіотензину II (БРА) протягом 2–4 років може збільшувати ризик розвитку раку на 8–11 %. Ці дані базувались на використанні телмісартану, що призводило до 25% збільшення ризику розвитку раку легенів, але не впливало на розвиток раку передміхурової та молочної залоз. Автор цього метааналізу Dr. L. Sipahi (Клівленд, Огайо, США) стверджує, що будь­який ризик, якщо він доведений, є незначним для конкретного індивіда, але в популяції даний рівень може асоціюватися зі 100 000 випадків раку на 10 млн пацієнтів, які вживають блокатори рецепторів ангіотензину (АТ) II.

Дана публікація викликала чимало запитань до членів Європейського товариства з гіпертензії (ESH) на Європейському конгресі з гіпертензії в Осло у червні 2010 р. Та чи взагалі можна публікувати такі матеріали, не маючи патофізіологічного пояснення, яким чином блокатори рецепторів АТ II можуть збільшувати ризик захворюваності на рак.

Колишній президент ESH Dr. S. Kjelsen (Осло, Норвегія) висловив своє велике здивування цією, досить поганої якості, публікацією та тим, чому саме її вибрали до друку у відомому виданні. Він також піддав сумніву, що публікація була спланована конкурентами БРА в зв’язку з тим, що для лозартану, першого блокатора АТ II, закінчився строк дії патенту.

Президент Американського товариства з гіпертензії Dr. G. Bakris (Чикаго, США) назвав цей аналіз упередженим, що спотворює результати. Також він занепокоєний тим, що перший автор спірної публікації L. Sipahi був студентом автора редакційного коментаря Dr. Steven E. Nissen (Клівленд, Огайо, США) до цієї статті.

Інші експерти, навпаки, сприйняли загальнодоступність даних метааналізу позитивно. Dr. L. Lindholm (Швеція), на противагу багатьом іншим, не зменшує значимості публікації або будь­кого з авторів. Оскільки Lancet досить авторитетний журнал і не мав наміру (зі слів Dr. L. Lindholm) публікувати дані матеріали в своєму виданні, він направив публікацію до дочірнього журналу Lancet Oncology. Відповідно до стандартів журналу, будь­яка публікація проходить редакцію чотирьох експертів, які успішно впоралися з поставленим завданням та внесли численні зауваження. Подібні публікації, на думку Dr. L. Lindholm, мають ретельно досліджуватися та перевірятися.

Dr. S. Kjelsen додав до дискусії навколо публікації неоднозначності. Він був координатором великого дослідження VALUE з валсартаном, яке не було включене до даного метааналізу. Дійсно, в дослідженні VALUE було зафіксовано всього 81 випадок раку в групі пацієнтів, які приймали блокатори рецепторів АТ II порівнянні з групою хворих, які лікувалися антагоністами кальцію. Dr. S. Kjelsen та його два колеги надіслали листа до журналу Lancet Oncology з повідомленням, якщо випадки виникнення раку в дослідженні VALUE додати до рівності даних, будь­які випадки раку при прийомі блокаторів рецепторів АТ II можна нівелювати, оскільки в такому разі нові випадки раку діагностувались у 7,7 % пацієнтів у групі монотерапії БРА проти 7,7 % пацієнтів, які приймали інші препарати. Коротко кажучи, всі твердження про канцерогенність повністю зводяться нанівець.

Багато спеціалістів на Європейському конгресі з гіпертензії дискутували з приводу методологічних проблем метааналізу, оскільки дослідження, що проводилися, мали на меті вивчення кінцевих точок серцево­судинних захворювань, а не виникнення раку. Останнє обмеження було визнано авторами метааналізу.

Із патофізіологічної точки зору виявлення, за даними метааналізу, раку через 2–4 роки прийому блокаторів рецепторів АТ II виглядає безглуздо. Відомо, що рак легень і рак іншої локалізації при тютюнопалінні в середньому розвивається впродовж 10 років.

Експерт з раку легень Dr. M.D. Peake (Англія), який спілкувався з авторами неоднозначної публікації, стверджує, що розвиток раку легень на 200–300 % вищий у курців, ніж у тих, хто не палить. Підвищення ризику виникнення раку легень у метааналізі на 25 % при прийомі БРА — це відносно малий ризик. Dr. M.D. Peake погоджується, що навіть такий малий ризик у великої кількості пацієнтів заслуговує на серйозну увагу і може бути досить важливим.

Більш за все клініцисти, які займаються лікуванням артеріальної гіпертензії, занепокоєні тим, що пацієнти можуть зупинити прийом блокаторів рецепторів АТ II, оскільки вони налякані, незважаючи на те що L. Sipahi зі співавторами переконували пацієнтів залишитися на терапії даними медикаментами в очікуванні віддалених результатів досліджень і консультуватись у їхніх лікарів.

Dr. B. Dahlof (Швеція) боїться непотрібної паніки та повторення останніх сценаріїв, таких як паніка, щодо застосування антагоністів кальцію в 90­х роках ХХ ст. Тоді було виявлено 10 000 випадків серцево­судинних подій або смерті, оскільки пацієнти припинили лікування.
Dr. S. Kjelsen стверджує, що, на його думку, блокатори рецепторів АТ II мають переваги перед усіма антигіпертензивними препаратами, оскільки мають найкращий профіль переносимості. З появою дешевих генериків даної групи вони мають стати препаратами номер один у лікуванні пацієнтів, хворих на АГ.

16 липня 2010 р. FDA як останній регуляторний орган якості медикаментів ухвалив провести дослідження можливого зв’язку між блокаторами рецепторів АТ II та розвитком раку як попереджувальний сигнал тривоги для ліків, що є на ринку. Дане рішення було викликано публікацією метааналізу в Lancet Oncology, в якому було виявлено помірне, але суттєве збільшення ризику первинного раку легень, асоційованого з прийомом цих антигіпертензивних ліків.

Через тиждень після публікації висновків FDA Європейська медична асоціація (EMA) анонсувала перегляд можливого ризику раку у пацієнтів, які приймають блокатори рецепторів АТ II. Але багато лікарів були розчаровані даним метааналізом, цитуючи численні його недоліки в публікації. Вони також побоюються можливого припинення прийому пацієнтами так необхідних для них медикаментів.

FDA було внесено роз’яснення стосовно того, що немає твердження достовірних доказів про підвищення ризику розвитку раку при прийомі блокаторів рецепторів АТ II. Проводиться перегляд інформації, пов’язаної з безпечністю прийому препаратів, та результати будуть опубліковані, як тільки буде отримана додаткова інформація. FDA вірить, що позитивні ефекти БРА переважать їх потенційні ризики.

Які ж реальні аргументи «проти» публікації даних метааналізу?

БРА не викликають розвитку раку на моделі у тварин. Тому ми маємо з обережністю сприймати результати публікації, але не зводити їх нанівець, незважаючи на те що ця модель карциногенезу була беззаперечною.

Ми не очікуємо від окремих досліджень достатнього результату для виявлення рідких побічних реакцій, тому є важливим повноцінний статистичний аналіз подібних досліджень.

Пацієнти можуть неправильно зрозуміти результати безвідповідально опублікованого метааналізу. Автори стверджують, що збільшення ризику захворюваності на рак було «помірним» та «невідомим». Авторами не висловлені клінічні рекомендації, такі як: чи припиняти прийом БРА, чи переходити на інший клас препаратів. Якби автори відповідно були обережними у своїх висновках, вони, можливо, не утримувалися від відповіді на неправильно зрозумілі висновки пацієнтів або медичної спільноти.

Несприйняття може легко трансформуватися в цензуру. Давайте проводити цивілізовані дискусії про науково обгрунтовані публікації та утримуватись від звинувачень старих досліджень із застарілими методиками, не компрометуючи результат.

Підготувала О. Рековець, к.м.н.
Відділ симптоматичних артеріальних гіпертензій
ННЦ «Інститут кардіології  імені академіка М.Д. Стражеска»
НАМН України, м. Київ