Международный неврологический журнал 5 (35) 2010

Введение

Цитиколин (цитидиндифосфатхолин, или цитидин-5-дифосфохолин, сомазина®) является важным предшественником в синтезе фосфатидилхолина — основного мембранного фосфолипида, присутствующего во всех клетках организма [1, 2]. Цитиколин, поступивший извне, легко проникает через гематоэнцефалический барьер и при длительном приеме накапливается в мозге [2]. Хорошо известно, что цитиколин защищает фосфолипидную мембрану нейронов от разрушения и способствует ее восстановлению после повреждения нейронов, ишемии и гипоксии. Кроме того, он усиливает синтез ацетилхолина и уменьшает накопление свободных жирных кислот в ишемизированных тканях [1, 3].

Преимущества цитиколина, перечисленные выше, были подтверждены в экспериментах на животных: уменьшалось повреждение клеточных мембран, снижались уровни свободных жирных кислот, и в дополнение к этому уменьшалась зона инфаркта [4, 5]. Клиническое значение цитиколина было продемонстрировано в исследованиях у людей с различной неврологической патологией [6], включая деменцию [3, 7], у крыс с травматическим повреждением головного мозга [8], повреждением периферических нервов [9] и спинного мозга [10], у людей с невропатией зрительного нерва [11]. В предыдущих исследованиях у пациентов с острым инсультом был обнаружен ряд значительных улучшений во вторичных конечных точках и результатах апостериорного анализа [12–15]. При анализе объединенных данных из нескольких исследований было показано, что цитиколин эффективен при лечении пациентов с умеренными и тяжелыми инсультами [15].

Перорально принимаемый цитиколин водорастворим и имеет биодоступность более 90 %, поэтому его доза одинакова как при пероральном, так и при парентеральном способе введения [1]. Учитывая результаты вышеприведенных исследований, начиная с 1990-х гг. цитиколин стал использоваться во всем мире. Однако до сих пор не было сообщений о профиле его безопасности у азиатского населения. Целью настоящего исследования стало определение эффективности и безопасности применения пероральной формы цитиколина у больных с острым ишемическим инсультом в Корее.

Методы

Пациенты

В период с марта 2006 г. по март 2008 г. в исследование могли быть включены мужчины и женщины в возрасте ≥ 18 лет, находящиеся на лечении в неврологических, нейрохирургических и реабилитационных отделениях 49 корейских больниц, если после развития симптомов острого ишемического инсульта прошло не более 24 ч; наблюдался фокальный неврологический дефицит; имелись данные исследований с нейровизуализацией, указывающие на острый ишемический инсульт; при наличии ≥ 4 баллов по краткой версии шкалы тяжести инсульта Национального института здравоохранения США (s-NIHSS) как суммы ≥ 1 балла по каждому из оцениваемых пунктов: уровень сознания/ответы на вопросы (УСОВ), уровень сознания/выполнение инструкций (УСВИ), движение глазных яблок, паралич лицевой мускулатуры и афазия. К критериям исключения относили инсульт давностью > 24 ч после развития симптомов или с незафиксированным временем его начала; отсутствие при выполнении исследований с нейровизуализацией признаков острого ишемического инсульта; < 4 баллов по s-NIHSS или наличие транзиторной ишемической атаки (ТИА).

Первоначально протокол исследования был спланирован так, как описано выше, но некоторым пациентам цитиколин начинали давать спустя 24 ч после появления симптомов. Данные об этих пациентах были собраны и проанализированы отдельно — как для «поздней» группы. Их сравнивали с данными пациентов, которые начинали получать цитиколин в срок менее 24 ч после развития симптомов («ранняя» группа).

Протокол исследования

Корейская национальная комиссия по биоэтике одобрила протокол исследования. Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании и прошли необходимую процедуру регистрации.

Первичные конечные точки оценивали на 0-й день, 6-й неделе и по окончании исследования (если лечение было продлено по клиническим показаниям). Пациенты, соответствующие критериям включения, на 0-й день были распределены к приему различных доз цитиколина в зависимости от решения врача. Минимальная разовая доза составляла 500 мг препарата, максимальная — 2000 мг. Пациенты были разделены на три группы: с низкой (≤ 1000 мг/день), средней (≥ 1000 мг/день и ≤ 2000 мг/день) и высокой (≥ 2000 мг/день) дозой цитиколина.

Оценка эффективности и безопасности

Эффективность цитиколина оценивали с помощью s-NIHSS, краткой версии индекса Бартел повседневной активности (s-BI) и модифицированной шкале Ренкина (mRS). В настоящем исследовании s-NIHSS включала такие пункты, как УСОВ, УСВИ, движение глазных яблок, паралич лицевой мускулатуры и афазия, из оригинального опросника NIHSS. Из навыков повседневной активности оценивали только прием пищи, одевание и подъем по лестнице из оригинального опросника BI. Оба опросника — s-BI и mRS — были апробированы на возможность выявления функционального неврологичесого дефицита. Оценку по s-NIHSS и s-BI производили в исходных условиях, на 6-й неделе и по окончании терапии. Оценку по шкале mRS выполняли путем сравнения исходных и конечных баллов по окончании исследования (улучшение, стабильное состояние, ухудшение). Период наблюдения составлял минимум 6 недель, и в некоторых случаях продлевался еще на 6 недель или больший срок по решению врача.

Безопасность цитиколина оценивали с помощью регистра побочных эффектов, в который вносилось тщательное описание тяжести симптомов, отражалась связь с приемом цитиколина и необходимость прекращения лечения.

Статистика

Размер групп больных рассчитали, исходя из необходимости достижения 95% мощности для определения различий между группами при номинальном двустороннем уровне значимости 0,05. Учитывая, что в Корее годовая частота пациентов с острым ишемическим инсультом составляет примерно 1–5 % [16, 17], в каждую из групп лечения нужно было включить 500–3000 пациентов для верификации подобных различий [18]. Для сравнения дискретных переменных был использован критерий хи-квадрат. Для сравнения средних двух выборок в случае непрерывных переменных применялся t-критерий Стьюдента. В «ранней» и «поздней» группах для оценок по шкалам s-NIHSS и s-BI была выполнена поправка на факторы риска с помощью множественного регрессионного анализа. Для сравнения переменных, отражающих низкие частоты событий (< 5), был использован точный критерий Фишера. Во всех случаях различия считали достоверными при p < 0,05. Статистический анализ был выполнен с помощью SPSS® (версия 12.0).

Результаты

В общей сложности в исследование был включен 4191 пациент (2279 (54,37 %) мужчин, средний возраст 67,04 ± 12,26 года) с диагнозом острого ишемического инсульта. Из них цитиколин был назначен 3736 пациентам (89,1 %) в течение первых 24 ч после развития симптомов («ранняя» группа) и 455 пациентам (10,9 %) спустя 24 ч после развития симптомов («поздняя» группа). В «ранней» группе 290 пациентов были исключены из исследования вследствие того, что прием препарата осуществлялся менее 6 недель. Следовательно, в этой группе эффективность лечения была проанализирована для оставшихся 3446 пациентов. В «поздней» группе по той же причине выбыли из исследования 67 пациентов, поэтому эффективность лечения оценивали у оставшихся 388 больных. В обеих группах больных («ранней» и «поздней») суммарно 125 пациентов получали цитиколин более 12 недель. В качестве факторов риска развития инсульта оценивали гипертензию, диабет, курение и алкоголь. Поскольку настоящее исследование не было спланировано таким образом, чтобы распределять пациентов случайным образом по группам, исходя из имеющихся факторов риска, между исходными характеристиками «ранней» и «поздней» группы были обнаружены некоторые различия. Гипертензия и диабет чаще встречались в «поздней» группе, а исходные значения по шкалам s-NIHSS и s-BI были хуже в «ранней» группе. Другие исходные характеристики достоверно не различались между обеими группами больных.

Исходная демографическая характеристика и факторы риска представлены в табл. 1. Все измеренные параметры, включая отдельные пункты шкалы s-NIHSS и s-BI, спустя 6 недель лечения цитиколином были достоверно лучше по сравнению с исходными значениями (рис. 1). Значение по шкале s-NIHSS улучшилось с 9,8 ± 2,9 в исходном состоянии до 6,9 ± 2,4 на 6-й неделе лечения (p < 0,001), а по шкале s-BI — с 6,0 ± 1,9 до 4,2 ± 1,7 (p < 0,001). У 125 пациентов, получавших цитиколин более 12 недель, улучшения по шкале s-NIHSS к концу терапии по сравнению с 6-й неделей были еще более выраженными (6,4 ± 1,6, p < 0,001). Результаты сравнения значений по шкале mRS в исходных условиях и к концу исследования представлены на рис. 2. Выраженность неврологических и функциональных улучшений прямо зависела от дозы цитиколина. В группе, получавшей высокие дозы препарата, к 6-й неделе наблюдались значительно большие улучшения по шкалам s-NIHSS и s-BI, нежели в группах со средней и малой дозой препарата (рис. 3).

Несмотря на то что исходные значения по шкалам s-NIHSS и s-BI были более высокими в «ранней» группе, именно в ней к 6-й неделе улучшения по обеим шкалам были значительно более выражены, чем в «поздней» группе (среднее изменение по шкале s-NIHSS между исходными значениями и 6-й неделей лечения в «ранней» группе составило 3,0 ± 2,2, в «поздней» группе — 2,1 ± 2,4; p < 0,001) (рис. 4). В ходе дальнейшей терапии значения по шкале s-NIHSS продолжали снижаться по сравнению с 6-й неделей (среднее изменение по шкале s-NIHSS между 6-й неделей лечения и окончанием терапии в «ранней» группе составило 9,6 ± 3,3, в «поздней» группе — 8,6 ± 3,1; p < 0,001). Вышеупомянутые различия между группами по шкале s-NIHSS между исходными значениями и 6-й неделей лечения оставались достоверными (p < 0,001) после внесения поправок на возраст, пол и факторы риска (гипертензия, диабет, гиперлипидемия, ишемическая болезнь сердца, фибрилляция предсердий, употребление алкоголя и табакокурение). По окончании терапии не было обнаружено достоверных различий между «ранней» и «поздней» группами по шкале s-BI (среднее изменение по шкале s-BI между значениями в начале и после окончания терапии в «ранней» группе составило 5,6 ± 2,9, в «поздней» группе — 5,5 ± 2,2; p = 0,37). Этот же результат сохранился после проведения множественного регрессионного анализа. В ходе его выполнения значимыми факторами были возраст, диабет и фибрилляция предсердий.

У всех 4191 пациента во время всего периода исследования отслеживали развитие побочных эффектов. В общей сложности было сообщено о 37 побочных эффектах у 31 пациента (0,73 %). Детальная информация об этом представлена в табл. 2. При этом 20 пациентов продолжили принимать цитиколин, а 11 больных выбыли из исследования вследствие развития диареи, нарушений показателей печеночной функции, снижения веса, кожной сыпи, озноба, гематурии, ощущения паралича и цереброваскулярных побочных эффектов. Наиболее часто наблюдались осложнения со стороны нервной системы (8 из 37, 21 %); за ними следовали осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (5 из 37, 13,5 %). Серьезные побочные эффекты, включая церебральный инфаркт, вклинение головного мозга и церебральный васкулит, наблюдались в 8,1 % случаев (3 из 37). Во всех случаях развития осложнений, за исключением одного, не было обнаружено взаимосвязи с приемом цитиколина. Лишь в одном случае, связанном с приемом цитиколина, наблюдалось повышение уровня печеночных ферментов, который нормализовался в течение 4 дней после прекращения приема препарата. 32 симптома (83,78 %) разрешились в среднем в течение 9 дней после их развития. К 5 симптомам, которые не исчезли за время исследования, относились познабливание, снижение веса, церебральный инфаркт, вклинение головного мозга и церебральный васкулит. Распространенность побочных эффектов не была связана с дозой цитиколина: в группе с низкой дозой препарата (≤ 1000 мг/день) наблюдались 3 осложнения, в группе со средней дозой (> 1000 мг/день и ≤ 2000 мг/день) — 27 осложнений, в группе с высокой дозой препарата (> 2000 мг/день) — 1 осложнение. Удлинение времени приема препарата не влияло на частоту развития побочных эффектов (p < 0,05).

Обсуждение

В более ранних исследованиях было показано, что цитиколин эффективен у пациентов с острым ишемическим инсультом при пероральном приеме в течение первых 24 ч после развития симптомов и длительности терапии 6 недель в дозах от 500 до 2000 мг [12–15]. Настоящее исследование было проспективным, наблюдательным и разрешенным к проведению. В его рамках была изучена клиническая эффективность цитиколина, однако контрольная группа отсутствовала, поскольку ранее уже был доказан тот факт, что эффективность цитиколина выше, чем плацебо. Большая часть пациентов начинала получать цитиколин в течение 24 ч после развития симптомов острого ишемического инсульта, меньшая — спустя 24 ч. Соответственно, в исследовании были выделены «ранняя» и «поздняя» группы больных. Результаты исследования анализировали в соответствии с полученными дозами цитиколина (низкая, средняя, высокая), а также в группе пациентов, получавших препарат более 6 недель. Учитывая последнее обстоятельство, исходы лечения были оценены на 6-й неделе и по окончании терапии. Поскольку предыдущие исследования цитиколина при ишемическом инсульте длились только 6 недель, то клиническая эффективность цитиколина при его приеме более 6 недель оставалась не изученной [12–15, 19].

Несмотря на ограничения исследования, связанные с отсутствием контрольной группы, результаты определенно свидетельствуют о положительных эффектах цитиколина у пациентов с ишемическим инсультом. В соответствии с исходным протоколом длительность лечения должна была составлять 6 недель. Однако довольно часто врачи указывали на необходимость продления сроков терапии. В итоге появлялась дополнительная возможность оценить неврологический и функциональный статус пациентов после полного завершения курса терапии.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что к 6-й неделе лечения цитиколином происходят улучшения по шкалам, отражающим неврологический и функциональный статус пациентов, и положительный эффект продолжает нарастать до самого завершения терапии. Степень улучшения по шкале s-NIHSS достоверно различалась между «ранней» и «поздней» группами, в то время как по шкале s-BI нет. В большей части ранее выполненных исследований в наблюдение включали лишь тех пациентов, у которых с момента появления симптомов острого ишемического инсульта проходило менее 24 ч [13–15]. Результаты нашего исследования указывают на то, что у пациентов, начавших принимать цитиколин в срок ≥ 24 ч после развития симптомов острого ишемического инсульта, может быть отмечено функциональное улучшение спустя 3 месяца после начала терапии.

Фосфолипиды являются важными компонентами клеточной мембраны и имеют высокую скорость обновления [2]. В исследованиях на животных для цитиколина была характерна выраженная зависимость между дозой и эффектом [9, 20]. В исследованиях у пациентов функциональное улучшение было большим при приеме цитиколина в дозе 2000 мг по сравнению с приемом данного препарата в дозе 500–1000 мг [15]. Как и в предыдущих исследованиях, в нашей работе клиническая эффективность цитиколина носила дозозависимый характер. Улучшение по всем неврологическим и функциональным шкалам было наиболее выраженным в высокодозовой группе, затем — в среднедозовой и низкодозовой группах.

Подобно предыдущим исследованиям [12–14, 21], в настоящей работе была подтверждена безопасность цитиколина. Частота побочных эффектов составила всего лишь 0,73 % (31 больной из 4191). Во всех случаях, за исключением одного (пациент с увеличенным содержанием печеночных ферментов), не было обнаружено связи с приемом цитиколина. При этом необходимо отметить, что 86,4 % осложнений полностью исчезли за время исследования. Случаи гипотензии, тахикардии или брадикардии [22], о которых сообщалось ранее, среди наших пациентов не наблюдались.

Наше исследование имело ряд ограничений. Первое было связано с дефицитом данных для определения подтипа острого ишемического инсульта. Второе сводилось к тому, что мы не включали в исследование пациентов с внутримозговыми кровоизлияниями. В одном из сравнительно новых пилотных исследований была продемонстрирована безопасность цитиколина при внутримозговых кровоизлияниях [23]. Использование цитиколина при геморрагических инсультах позволит как можно раньше начинать лечение пациентов с клиническими признаками предполагаемого инсульта, до выполнения обследований с нейровизуализацией. Соответственно, цитиколин сможет принести пользу большему количеству больных. Третье ограничение всегда присутствует при проведении наблюдательных исследований препаратов и связано с тем, что врачи (в нашем случае неврологи, врачи первичного звена здравоохранения и врачи-реабилитологи) могут недооценивать факторы риска развития заболеваний. В нашем исследовании не было контрольной группы, поэтому выполнение прямых измерений эффективности цитиколина было невозможным. Однако в предыдущих исследованиях было показано превосходство его эффективности по сравнению с контрольной группой [12–14].

Выводы

Несмотря на вышеперечисленные ограничения, цитиколин, принимаемый перорально, улучшал неврологические, функциональные и общие симптомы у пациентов с острым ишемическим инсультом, не проявляя при этом значительных побочных эффектов. Лечебный эффект был более выражен, если прием цитиколина начинали в течение 24 ч после начала ишемического инсульта. Но если даже препарат принимался позже этого времени, терапевтический эффект все еще был значимым. Более высокие дозы цитиколина (> 2000 мг/день) обладают большей эффективностью. Для функционального восстановления может иметь важное значение прием цитиколина более 6 недель.

Перевод к.м.н. А.В. Савустьяненко
Оригинал статьи опубликован в Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol., 2009, 31(3), 171-176