Международный неврологический журнал 5 (35) 2010

Сахарный диабет является одной из наиболее частых причин нейропатии [1]. Диабетическая нейропатия приводит к значительной нетрудоспособности и заболеваемости, включая сильные боли, потерю способности к передвижению и повышенный риск образования незаживающих язв и ампутаций [2–4]. Постановка правильного диагноза диабетической полинейропатии, исключающего другие заболевания, поддающиеся лечению, и проведение надлежащей терапии имеют большое значение для предупреждения развития вторичных осложнений и улучшения качества жизни пациентов.

Описаны различные типы диабетической нейропатии [5, 6]. Гипергликемическая нейропатия у пациентов с вновь установленным диагнозом сахарного диабета или плохо контролируемым течением заболевания может протекать с симптомами дистального сенсорного дискомфорта. Однако эти симптомы быстро исчезают после установления контроля над уровнем глюкозы в крови. Симметричные нейропатии включают сенсорную и/или автономную нейропатию и острую болевую нейропатию. Могут наблюдаться фокальные нейропатии, такие как краниальная нейропатия, торако-абдоминальная нейропатия, фокальные нейропатии конечностей (срединная, локтевая, бедренная) и диабетическая амиотрофия, так же как и комбинация нескольких нейропатий у одного и того же пациента. В настоящем обзоре внимание будет уделено наиболее частой форме заболевания — диабетической симметричной дистальной нейропатии (диабетической полинейропатии). Будут рассмотрены ее клинические проявления и подходы к фармакологической терапии.

Эпидемиология

Распространенность диабетической полинейропатии у пациентов с сахарным диабетом варьирует от 10 до 50 % [2]. Приблизительно у 10 % пациентов нейропатию выявляют во время постановки диагноза сахарного диабета; более чем у половины взрослых пациентов с сахарным диабетом нейропатия развивается спустя 25 лет [5, 7]. Частота заболевания одинакова при обоих (1-м и 2-м) типах сахарного диабета [5]. В связи с окончанием 10-летнего наблюдательного исследования Diabetes Control and Complications Trial (DCCT; «Исследование по контролю диабета и его осложнений») могут появиться новые данные о частоте развития клинически значимой нейропатии у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа и улучшенным контролем за уровнем глюкозы [8]. Проспективное 10-летнее наблюдательное исследование UK Prospective Diabetes Study (UKPDS; «Проспективное исследование диабета в Великобритании») было посвящено изучению взаимосвязи между гипергликемией и развитием микрососудистых осложнений при сахарном диабете 2-го типа [9]. В результате было обнаружено 37% снижение частоты развития микрососудистых осложнений в ответ на 1% снижение уровня гликозилированного гемоглобина. Результаты в отношении нейропатии не были сообщены.

Тяжесть нейропатии зависит от длительности заболевания, возраста, метаболического контроля, наличия гипертензии и гиперлипидемии [10]. Хроническая нейропатическая боль присутствует у 20 % пациентов с анамнезом сахарного диабета > 10 лет [11]. Нейропатия является независимым фактором риска для язвообразования на ногах и их ампутации [4, 12]. У пациентов с диабетической полинейропатией вероятность ампутации в течение жизни составляет 15 % [7]. Риск ампутации у всех пациентов с сахарным диабетом в течение жизни составляет 5–15 % [13]. Potter и соавт. обнаружили, что к моменту ампутации нейропатия в контралатеральной конечности присутствует у 97 % пациентов [12].

Клинические проявления

Патогенез диабетической полинейропатии до конца не ясен. Однако общепризнано, что основной причиной развития данного заболевания является повышенный уровень глюкозы [7, 14]. Диабетическая полинейропатия проявляется в дистальных отделах нижних конечностей. В начале заболевания поражаются малые немиелинизированные волокна, что приводит к потере болевой и температурной чувствительности и появлению нейропатической боли [15]. К характерным симптомам нейропатической боли относят жгучую, стреляющую, колющую и ноющую боль, аллодинию (возникновение боли в ответ на стимулы, которые в норме не провоцируют боль), парестезию (возникновение ощущения или покалывания при отсутствии стимулов) и гиперестезию (стимул порождает ощущение, которое сильнее, чем в норме, но не достигает уровня боли), судороги и ночные обострения [11]. У пациентов могут наблюдаться симптомы поражения больших сенсорных волокон, включая утрату общей чувствительности и нарушение равновесия вследствие потери проприорецептивной чувствительности [15].

С течением времени наблюдается непрерывное прогрессирование диабетической нейропатии с вовлечением в процесс больших и малых нервных волокон и распространением симптомов проксимально по типу «носков». Когда симптомы достигают уровня колен, такие же нарушения начинаются в кончиках пальцев рук и также постепенно распространяются вверх. Позже присоединяются моторные нарушения со снижением силы в дистальных отделах рук и ног. У каждого конкретного пациента скорость прогрессирования заболевания зависит от стажа гипергликемии, возраста, наличия гипертензии и гиперлипидемии [10, 16]. По мере прогрессирования нейропатии болевые симптомы могут исчезать [11]. Функциональные нарушения и автономные симптомы, сопровождающие диабетическую полинейропатию, представлены в табл. 1.

При неврологическом обследовании в дистальных отделах рук и ног выявляют снижение чувствительности к мягкому прикосновению, уколу иглой и воздействию температуры (по типу «перчаток» на руках и «носков» на ногах). В тех же отделах снижается ощущение вибрации и чувство положения тела, что в тяжелых случаях приводит к выявлению положительной пробы Ромберга: пациент с приставленными ногами и закрытыми глазами падает назад. При исследовании двигательной функции на ранних стадиях нейропатии нарушений не обнаруживают, однако позже может присоединиться дистальная атрофия нижних конечностей. В неврологическое обследование обязательно должно быть включено прямое тестирование силы сгибания пальцев ноги, поскольку их слабость является одним из первых симптомов заболевания. Параллельно с потерей чувствительности наблюдается утрата или снижение глубоких сухожильных рефлексов. Значительное вовлечение в заболевание верхних конечностей часто происходит за счет развития компрессионных нейропатий (например, карпального туннельного синдрома, нейропатии локтевого нерва в локтевом суставе или обоих) или нейропатий недиабетической этиологии (например, нейропатии при синдроме Гийена — Барре, порфирии, врожденной сенсомоторной нейропатии, нейропатии при дефиците витамина В12, нейропатии при васкулите, паранеопластической нейропатии). Наличие сенсорной нейропатии является основным причинным фактором развития изъязвления и инфекции на ногах с возможностью последующей ампутации. При более тяжелом течении нейропатии может развиваться деформирующая артропатия — примерно у 10 % пациентов с диабетической полинейропатией формируется сустав Шарко) [2]. Наиболее частое расположение — тарзо-метатарзальная область. В анамнезе часто имеется небольшая травма, после которой сустав становится отекшим, горячим на ощупь и в 1/3 случаев болезненным. Прогрессивная деструкция в течение нескольких месяцев приводит к формированию сустава Шарко со смещением и подвывихом плюсны вниз (деформация по типу стопы, выпуклой вниз) и/или образованием медиальной выпуклости вследствие смещения таранно-ладьевидного сустава или тарзо-метатарзальной области.

Обследование пациентов

Диабетическая полинейропатия диагностируется на основании наличия дистальных симметричных сенсорных симптомов и целевого неврологического исследования, подтверждающего наличие сенсорных, моторных и рефлекторных изменений по дистальному симметричному типу. Американская диабетическая ассоциация (ADA) рекомендует, чтобы все пациенты с сахарным диабетом ежегодно проходили неврологическое и тщательное клиническое обследование стопы [17]. Последнее включает оценку сосудистого статуса, структуры и биомеханики стопы, целостности кожных покровов. ADA также рекомендует, чтобы при каждом визите пациентов с нейропатией к врачу доктор производил визуальный осмотр их ног. Обнаружение отклонений при скрининге служит сигналом для проведения тщательного диагностического обследования, включающего обстоятельный сбор анамнеза, для исключения других причин нейропатии (употребление алкоголя, прием лекарственных средств, характер питания, использование биодобавок, контакт с токсинами, семейный анамнез и т.д.). Кроме того, необходимо провести полное неврологическое обследование, электромиографию (ЭМГ)/исследование нервной проводимости, лабораторные исследования, чтобы исключить другие, поддающиеся лечению причины нейропатии, такие как почечная недостаточность, дефицит витамина В12 и недостаточная функция щитовидной железы [18]. Лабораторный скрининг на наличие дистальной симметричной сенсомоторной нейропатии у пациентов без сахарного диабета включает определение тощакового уровня глюкозы в плазме крови, гликозилированного гемоглобина, азота мочевины крови, креатинина, подсчета форменных элементов в крови, оценки скорости седиментации эритроцитов, выполнения анализа мочи, определения содержания витамина В12 и уровня тиротропин-стимулирующего гормона [18]. Пациенты с диабетической полинейропатией также должны проходить скрининг на диабетическую ретинопатию и нефропатию.

Дифференциальная диагностика

Хотя диабет часто приводит к развитию нейропатии, нельзя полагать, что нейропатия в контексте диабета может быть только следствием диабета. Приблизительно 1 из 100 пациентов с нейропатией недиабетического характера будет иметь еще и сахарный диабет. Признаки, которые указывают на другую этиологию нейропатии, включают:
— развитие нейропатии до или на ранней стадии сахарного диабета;
— формирование нейропатии на фоне хорошо контролируемого сахарного диабета;
— асимметричный характер поражения;
— значительное поражение проксимальных отделов, значительное поражение рук.

Диабетическая полинейропатия развивается обычно вместе с другими вторичными осложнениями диабета — нефропатией и ретинопатией. Вышеперечисленные признаки, не характерные для нейропатии при сахарном диабете, должны стать поводом для неврологического обследования — направления к неврологу, проведения ЭМГ-обследования и изучения нервной проводимости. Каждый пациент с типичными симптомами диабетической нейропатии должен пройти скрининг на поддающиеся лечению причины нейропатии, такие как дефицит витамина В12 и снижение функции щитовидной железы.

Лечение

На сегодняшний день нет методов, позволяющих излечить диабетическую полинейропатию. Однако ряд подходов позволяет корректировать течение данного заболевания. Важно осуществлять профилактические мероприятия, направленные на предупреждение язвообразований на диабетической стопе. Они включают визуальный осмотр ног и рутинную подиатрическую помощь. Единственным подтвержденным методом лечения, способным замедлять и даже в некоторой степени обращать прогрессирование диабетической нейропатии, является хороший контроль над гликемией у пациентов с инсулинзависимым сахарным диабетом [19, 20]. (Под интенсивным лечением обычно понимают 3 или более инъекции инсулина в день либо выполнение непрерывной подкожной инфузии инсулина (с помощью дозатора инсулина); значения HbA1c должны находиться в диапазоне от 6,5 до 7,5.) Исследование DCCT было выполнено как многоцентровое, рандомизированное клиническое исследование, в рамках которого изучали влияние традиционного и усиленного лечения сахарного диабета на частоту и прогрессирование ретинопатии у 1441 пациента с инсулинозависимым сахарным диабетом (средний возраст 27 лет, диапазон 13–39 лет). За пациентами наблюдали от 3 до 9 лет (в среднем 6,5 года). В качестве вторичных конечных точек исследования оценивали вероятность развития нейропатии, нефропатии и сердечно-сосудистых заболеваний. В результате было обнаружено, что в течение 5 лет исследования частота развития клинически значимой нейропатии составляет 9,8/100 пациенто-лет в группе с традиционной терапией и 3,1/100 пациенто-лет в группе с интенсивной терапией сахарного диабета (снижение риска составило 65 %). Дополнительно были получены данные о стабилизации нейропатии, имевшейся в исходных условиях, на фоне интенсивного режима терапии. Интересно, что преимущества от усиленной терапии сохраняются даже в том случае, если подобный режим лечения был прерван. Так, спустя 4 года после окончания исследования DCCT у тех пациентов, которые получали интенсивное лечение сахарного диабета, был снижен риск прогрессирования ретинопатии и нефропатии, несмотря на рост гипергликемии (данные по нейропатии отсутствуют) [8]. Недостатки интенсивной терапии сахарного диабета сводятся к дороговизне, более низкому комплайенсу пациентов и риску развития симптоматической гипогликемии.

Интенсивное лечение сульфонилмочевинами пациентов с инсулинонезависимым типом сахарного диабета также может приводить к снижению частоты и прогрессирования нейропатии [21]. Например, в рамках проспективного рандомизированного многоцентрового исследования UKPDS, направленного на изучение риска развития осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и включавшего 3867 пациентов, сравнили интенсивное лечение сульфонилмочевинами или инсулином с традиционным режимом терапии. В результате в группе с усиленной терапией было обнаружено 25% снижение риска развития микрососудистых осложнений по сравнению с традиционной терапией (р = 0,0099). Значительный вклад в данный результат внесло уменьшение количества случаев необходимости выполнения фотокоагуляции сетчатки. В течение 10 лет наблюдения между двумя видами лечения не было обнаружено статистически значимой разницы в отношении порога ощущения вибрации в большом пальце ноги, в количестве пациентов с отсутствием глубоких сухожильных рефлексов в области голеностопного и коленного суставов, в изменениях частоты сердечных сокращений в ответ на глубокое дыхание и переход в положение стоя и в количестве пациентов с импотенцией. Однако спустя 15 лет наблюдения уменьшение риска подъема порога ощущения вибрации в большом пальце ноги в группе с усиленной терапией составило 0,60 по сравнению с обычным лечением (р = 0,0052). Трансплантация поджелудочной железы обычно замедляет прогрессирование нейропатии. Однако у пациентов на последних стадиях сахарного диабета с тяжелыми нейропатиями улучшение в течении нейропатий не наблюдается даже спустя 10 лет наблюдения [22, 23].

Особое значение имеет проведение симптоматической терапии, особенно при диабетической полинейропатии с болевым синдромом. Для защиты от аллодинии может использоваться специальное приспособление по типу барьера, подпирающего ступни ног и предотвращающего их трение о простынь. Недавно было проведено рандомизированное контролируемое исследование влияния терапевтической обуви на вероятность повторного язвообразования на ногах у пациентов с сахарным диабетом без признаков значительной деформации суставов [24]. Длительность исследования составила 2 года. Пациентов случайно распределяли к ношению терапевтической обуви с вставками из пробки, со вставками заводского изготовления или обычной обуви. В результате исследования не было обнаружено достоверных различий по рецидиву язв между выделенными группами пациентов. Однако ортопедическая обувь все еще может быть полезной пациентам с нейропатической болью и деформирующей артропатией [2, 25].

Фармакологическая терапия нейропатии с болевым синдромом включает антидепрессанты, противосудорожные средства, анальгетики, опиаты, противоаритмические средства и средства местного действия (табл. 2). Рекомендуется применять подход, основанный на назначении низких доз препаратов и постепенном их увеличении до тех пор, пока не будет достигнут адекватный контроль над болью или нежелательным побочным эффектом. Выбор того или иного фармакологического средства может варьировать у разных пациентов. Сравнительная оценка этих лекарственных средств изучена в малом количестве исследований [11, 26].

Считается, что препаратом первого выбора у пожилых пациентов является габапентин вследствие ограниченного профиля побочных эффектов и отсутствия взаимодействия с другими препаратами [27].

НПВС могут быть использованы в качестве препаратов, принимаемых непосредственно в момент возникновения боли. Однако при их частом применении повышается риск язвообразования в желудке.

Эффективными средствами при нейропатической боли являются трициклические антидепрессанты. Однако их нужно использовать с осторожностью у пожилых пациентов вследствие антихолинергических побочных эффектов, таких как сонливость, спутанность сознания, постуральная гипотензия и задержка мочи у мужчин [11]. Прием данных средств в низкой дозе на ночь (10 мг), особенно у больных с инсомнией вследствие нейропатической боли, может существенно улучшать качество жизни пациентов при одновременном уменьшении выраженности когнитивных побочных эффектов.

Также могут быть полезны противосудорожные средства наподобие карбамазепина, особенно в тех случаях, когда острые боли очень выражены. Если в течение 3 или более месяцев удается достичь адекватного ослабления боли, можно попробовать постепенно уменьшить дозу препарата.

При упорных болях пациентов целесообразно направлять в медицинские центры, специализирующиеся на лечении боли.

Выводы

Диабетическая полинейропатия является частым осложнением сахарного диабета, которое приводит к значительной заболеваемости и нарушению качества жизни больных. Выставление диагноза основано на сборе соответствующего анамнеза и данных неврологического обследования, в ходе которого обнаруживают дистальную симметричную сенсорную > моторную нейропатию. Дополнительные исследования включают проведение ЭМГ и оценку нервной проводимости, что позволяет исключить случаи нейропатии, поддающиеся лечению. Ранняя диагностика диабетической нейропатии важна для предупреждения таких осложнений, как образование хронических язв и ампутация ног. Единственным видом терапии, для которой подтверждена способность снижать частоту и замедлять прогрессирование диабетической полинейропатии, является установление хорошего контроля над уровнем сахара в крови. Симптоматическое лечение нейропатической боли может во многом улучшить качество жизни пациентов с диабетической полинейропатией.