Международный неврологический журнал 5 (35) 2010

Под нейропластичностью понимается способность нервной системы восстанавливать свою функцию посредством качественных и количественных нейрональных перестроек, изменения нейрональных связей и глиальных элементов [38, 57].

В основе «быстрой нейропластичности» лежит активация в коре головного мозга не задействованных ранее горизонтальных связей, а также модуляция синаптической передачи [14, 58]. При активации тормозящих ГАМК-А-рецепторов происходит снижение интенсивности нейропластических процессов, а активация глутаматергических NMDA-рецепторов, норадренергических, дофаминергических и серотонинергических рецепторов облегчает процессы нейропластичности [14].

Процессы нейропластичности в ЦНС возникают на разных уровнях (молекулярном, клеточном, синаптическом, анатомическом, в последнем случае — захватывая большие группы нейронов) не только в корковых отделах, но и в подкорковых структурах. При этом помимо структурных изменений отмечаются и динамические, последовательно сменяющие друг друга сдвиги функционального характера как в окружающей очаг повреждения зоне, так и на расстоянии от этого очага [10].

В основе преобразования интактной мозговой ткани при церебральных повреждениях лежат процессы деафферентации, нарушение равновесия между возбуждением и торможением, изменения возбудимости клеточных мембран, а также клиническое проявление существовавших до этого латентных связей и образования новых [29]. При этом в активации латентных связей ведущая роль отводится ГАМК-ергической системе [15]. Результаты экспериментальных исследований, основанных на ультраструктурных методиках, подтверждают наличие нейропластических изменений в виде увеличения плотности дендритов в корковых отделах, при повторных двигательных заданиях — в виде увеличения числа синапсов в моторной коре [49]. Имеет значение образование новых сосудов (ангиогенез) [53].

Разные отделы ЦНС обладают различным нейропластическим потенциалом. Так, кора головного мозга считается наиболее пластичной частью ЦНС, что обусловлено многообразием составляющих ее клеточных элементов и их связей. Имеет значение также и организация церебральных функций в коре, с одной стороны, строго локализованная в определенных зонах, с другой — «расширенная», богатая параллельными и реципрокными связями, зонами перекрытия [54]. Последнее характерно для таких функций, как внимание, сложные двигательные акты, гнозис, речь. И даже более просто организованные, на первый взгляд, структуры, как, например, пирамидный путь, оказываются весьма сложными по своей организации. В современных исследованиях показано, что помимо аксонов нейронов прецентральной извилины в пирамидный тракт входят аксоны нейронов премоторной, первичной сенсорной, теменной ассоциативной и дополнительной моторной коры, при этом от 10 до 30 % волокон пирамидного пути проходят ипсилатерально [27, 35, 43, 52].

Не следует, однако, рассматривать нейропластичность только как положительный процесс, поскольку в ряде случаев именно нейропластичность может лежать в основе изменений, приводящих к инвалидизации больного, как, например, это бывает при постинсультной эпилепсии [26, 47]. Следует отметить также возможность неблагоприятных последствий стимуляции процессов нейропластичности, которые могут возникать при чрезмерно активной реабилитации больных в раннем периоде инсульта или черепно-мозговой травмы, на чем мы более подробно остановимся ниже.

Концепция «церебрального резерва»

Области головного мозга с высоким потенциалом структурной нейропластичности развиваются у детей наиболее продолжительный период времени — и эти же области наиболее подвержены изменениям при нейродегенеративных заболеваниях (болезни Альцгеймера) [48]. Однако барьером между прогрессирующим патологическим процессом или изменениями инволюционного характера и их клинической реализацией является так называемый церебральный резерв. Основными составляющими «церебрального резерва» являются количество клеточных элементов и церебральных путей, а также эффективность их функционирования, что, в частности, в условиях нормального старения сопровождается снижением риска развития деменции. Не менее важной является способность к компенсации нарушений на основе использования и формирования дополнительных путей и способов передачи сигнала. В частности, в восстановительном периоде инсульта происходит активация непораженного полушария головного мозга, подтверждением чему служат данные, полученные с помощью электрофизиологических, допплерографических и нейровизуализационных методов исследования. Было показано, что при попытке совершить движение паретичной конечностью у больных инсультом происходит активация сенсомоторной, премоторной и дополнительной моторной коры ипсилатерального полушария головного мозга [27]. Однако следует подчеркнуть неоднозначность прогностического значения этой активации. В частности, нередко отсутствует корреляция между выраженностью этой активации и благоприятным прогнозом. Активация коры ипсилатерального полушария головного мозга наиболее выражена в острейшую фазу инсульта, а затем она снижается, в ряде случаев наличие подобной активации связано с неблагоприятным прогнозом [27].

Подтверждением значимости «церебрального резерва» является снижение риска развития болезни Альцгеймера у лиц с высоким уровнем образования, значительной и постоянной познавательной активностью, а также большими размерами головного мозга [18, 36]. Так, риск развития деменции в 4 раза выше у лиц с низким уровнем образования и небольшим размером головы [18].

В связи с этим следует заметить, что в основе возникновения болезни Альцгеймера у лиц пожилого и старческого возраста лежит не один, даже весьма значимый фактор (например, отложение бета-амилоида), а комбинация факторов, в целом приводящих к комплексному нарушению функционирования ЦНС [18].

По данным патоморфологических исследований, у 18–65 % лиц пожилого возраста без деменции выявляются изменения, соответствующие болезни Альцгеймера в соответствии с широко используемыми критериями CERAD [18]. Таким образом, клинически явными изменения головного мозга, обусловленные инволюционным или патологическим процессом, становятся по достижении морфологическими и функциональными сдвигами некоего порогового уровня.

Вес головного мозга в среднем уменьшается на 2–3 % за десятилетие, начиная с 50 лет. У лиц пожилого возраста объем лобных долей уменьшен на 12 %, а височных — на 9 % соответственно, при этом с возрастом объем теменных и затылочных долей уменьшается незначительно [18]. Имеются различия между полами в характере и степени атрофии лобных долей при старении [16]. Так, уменьшение объема лобных долей отмечается в основном у мужчин, у женщин при старении наиболее существенно уменьшается объем теменных долей. Результаты патоморфологических исследований свидетельствуют о том, что у взрослых уменьшение объема головного мозга за год составляет 0,32 %, при этом уменьшение объема височных долей за этот же срок достигает 0,68 %, а гиппокампа — 0,82 % [18]. Считается, что к 90-летнему возрасту теряется примерно 10 % из 20 миллиардов нейронов, так как у взрослого человека каждую секунду погибает 1 нейрон [18]. Помимо потери нейронов при старении отмечаются изменения и «выживших» нейронов. В оставшихся нейронах происходит уменьшение объема перикариона и миелинизированных нервных волокон, а также значительная и относительно быстрая потеря синапсов.

В настоящее время показано значение нарушений аксонального транспорта в генезе нейродегенеративных заболеваний. В основе этого лежат экспериментальные данные, полученные на модели трансгенных и мутантных животных, а также открытие мутаций двигательных протеинов при нейродегенеративных заболеваниях [44]. Нарушения модуляции и регуляции аксонального транспорта связывают с образованием патологических белков (белок-предшественник амилоида, тау, пресенилины и др.) [44].

Следует подчеркнуть наличие различий в подверженности тех или иных структур головного мозга обусловленным старением изменениям [40], что может быть связано с их селективной уязвимостью. Энторинальная кора и гиппокамп особенно подвержены подобным изменениям.

Восстановление двигательных функций после инсульта

Выделяют три уровня восстановления двигательных функций после инсульта [6]. Первым из них является истинное восстановление — возвращение нарушенных двигательных функций к исходному уровню. Оно возможно при отсутствии гибели нейронов, когда патологический очаг состоит преимущественно из инактивированных вследствие отека, гипоксии и диашиза клеток. Второй уровень восстановления — компенсация, основной механизм которой заключается в функциональной перестройке и вовлечении новых, ранее незадействованных структур. Третий уровень — реадаптация, или приспособление, к имеющемуся дефекту [6].

Исследования, проведенные спустя 6–12 мес. после перенесенного инсульта, показывают, что в большинстве случаев спонтанного восстановления отмечается улучшение двигательных функций в виде увеличения независимости пациентов при передвижении и поддержании равновесия. При этом иных видимых улучшений в неврологическом статусе может и не быть, а сам больной адаптируется к имеющемуся дефекту [7]. К неблагоприятным факторам восстановления двигательных функций относят значительные размеры очага [6, 50], пожилой возраст (старше 65, а особенно старше 80 лет) [6, 41], наличие когнитивных и эмоциональных нарушений [5, 6, 41], тяжелый неврологический дефицит в острую фазу инсульта [50] и задержку с началом реабилитационных мероприятий [5]. В течение первых 2 мес. после инсульта возможно развитие артропатий, значительно ухудшающих прогноз [6]. Показателями неблагоприятного восстановления ходьбы после перенесенного инсульта является наличие контрактур у пациента уже в остром периоде инсульта и гипермобильность в крупных суставах паретичной ноги [7], а также и в «здоровой» ноге [1].

Восстановление движений в паретичных конечностях может начаться уже в первые дни после инсульта, чаще — через 1–2 нед. Восстановление движений (объем, сила) происходит в основном в первые 3–6 мес. Восстановление сложных двигательных навыков может продолжаться до нескольких лет [6].

Pusher — синдром, характеризующийся изменением восприятия тела в отношении гравитации и проявляющийся тем, что пациент при стоянии, ходьбе и даже сидя отталкивается непаретичными рукой и ногой, что не позволяет опираться на «здоровую» сторону и приводит к значительному ухудшению равновесия. При благоприятном исходе pusher-синдром регрессирует в течение 6 мес. По некоторым данным, pusher-синдром замедляет, но не ухудшает восстановление статолокомоторных функций [17]. Было показано отсутствие тесной зависимости восстановления двигательных функций и регрессирования pusher-синдрома, однако при этом найдена связь данного синдрома с синдромом игнорирования [17].

У больных с поражением правого полушария головного мозга чаще отмечается более позднее функциональное восстановление по сравнению с больными с левосторонней локализацией очага — из-за более выраженного постурального дефекта [12, 45]. Наличие синдрома игнорирования также замедляет восстановление статолокомоторных функций [41].

Сам по себе период восстановления может занимать от нескольких месяцев до нескольких лет [37, 39]. Наиболее активное восстановление двигательных функций происходит в первые 3 мес., а функциональное улучшение продолжается до 6–12 мес. [5]. Существует точка зрения, что также может использоваться раннее начало тренировки ходьбы — без ожидания восстановления поддержания равновесия при стоянии, учитывая различия в системах регуляции контроля ходьбы и инициации движения [31]. Считается, что реабилитационные мероприятия могут быть эффективны у 80 % лиц, перенесших инсульт (10 % имеют самопроизвольное двигательное восстановление, а у 10 % реабилитационные мероприятия бесперспективны) [5].

Вместе с тем следует отметить и возможное неблагоприятное влияние на процесс восстановления чрезмерно активной реабилитации в раннем периоде инсульта или черепно-мозговой травмы [5, 22]. Так, форсированная нагрузка на паретичную конечность в течение первых 7–14 дней от начала развития инсульта может приводить к задержке восстановления двигательных функций и увеличению очага поражения [22]. В основе неблагоприятного влияния такой активной реабилитации на процесс восстановления может лежать дополнительный выброс глутамата и катехоламинов, гипервозбудимость нейронов в перифокальной зоне, а также нарушение баланса между процессами возбуждения и торможения [28]. После стабилизации повреждения увеличение нагрузки на пораженную конечность приводит к лучшему восстановлению утраченных функций, что в определенной мере может быть обусловлено активацией синаптогенеза. Замедляют процессы восстановления после инсульта агонисты ГАМКергических рецепторов (в частности, бензодиазепиновые производные) и некоторые антиконвульсанты (фенитоин, фенобарбитал) [5, 24].

Возможности активации процессов нейропластичности: использование Церебролизина

Вопреки мнению, которое высказал в 1928 г. Сантьяго Рамон-и-Кахаль [цит. по 30]: «...в мозге взрослого нервные пути статичны и не подвержены изменениям: каждый из них может погибнуть, ни один из них не может быть восстановлен», в настоящее время показано, что в головном мозге существуют отделы, в которых возможна пролиферация нейронов у взрослых — это зубчатое ядро гиппокампа и субвентрикулярная зона [18, 20, 23, 29, 34]. Ингибирование нейрогенеза в области гиппокампа клинически проявляется депрессией и мнестическими расстройствами [23]; антидепрессанты могут активировать процессы нейрогенеза в области зубчатого ядра гиппокампа, а их положительный отсроченный эффект при депрессии по времени наступления совпадает со сроками развития нейрогенеза [20].

Основными компонентами нейрогенеза являются клеточная пролиферация, миграция и дифференцировка клеток. Активация нейрогенеза может отмечаться под влиянием различных факторов. Образование нейронов после повреждения коры может происходить под действием нейротрофических факторов, которые вырабатываются выжившими нейронами, а также под внешним воздействием вследствие ингибирования спонтанного апоптоза и увеличения числа клеток-предшественников [23].

Одним из препаратов, обладающих нейротрофическими свойствами, является Церебролизин. Его мультимодальное нейроспецифическое действие установлено в экспериментальных исследованиях, а клиническая эффективность препарата подтверждена в ходе проспективных рандомизированных двойных слепых клинических испытаний [2, 21, 55, 56]. Экспериментальные данные позволяют предположить, что Церебролизин способен увеличивать плотность синапсов и индуцировать нейрогенез в области гиппокампа [13], при этом у экспериментальных животных отмечено существенное улучшение выполнения тестов, оценивающих мнестические функции и навыки к обучению.

В ряде исследований была подтверждена нейротрофическая активность Церебролизина, сходная с активностью естественных нейротрофических факторов [46]. Действие Церебролизина по своему эффекту и его выраженности напоминает действие фактора роста нервов. Проводилось сравнение эффективности естественно образующегося в организме фактора роста нервов, который вводился в желудочки головного мозга, и Церебролизина, вводившегося интраперитонеально. Было отмечено, что Церебролизин более эффективен в отношении регрессирования мнестических расстройств, чем фактор роста нервов. Кроме того, введение Церебролизина ускоряло процесс обучения, в то время как введение фактора роста нервов на способность к обучению не влияло [19]. Стойкое улучшение возникало только после применения препарата в течение 4 нед., а его применение в течение 2 нед. приводило к временному эффекту. Высказывается мнение, что Церебролизин препятствует развитию мнестических расстройств при его применении как непосредственно, так и через несколько месяцев после повреждения головного мозга [19].

Н.В. Верещагин и соавт. [2], используя двойной слепой метод, изучали эффективность Церебролизина у больных с мультиинфарктной деменцией. В исследование были включены 60 больных, которые получали 15 мл Церебролизина на 100 мл физиологического раствора в течение 28 дней. После курса терапии у пациентов были отмечены улучшение абстрактного мышления и памяти по результатам теста Арнольда — Кольмана, положительная динамика ЭЭГ. G. Hebenstreit [25] в двойном слепом исследовании изучал эффект Церебролизина в дозах 10 и 30 мл в течение 4 нед. у 60 больных с сосудистой деменцией. Было зафиксировано дозозависимое благоприятное влияние препарата на мышление по результатам теста Арнольда — Кольмана, а также отмечена положительная динамика ЭЭГ. Кроме того, выявилось благоприятное влияние Церебролизина на биохимические показатели: у пациентов, принимавших препарат, достоверно снизился уровень холестерина и триглицеридов.

Церебролизин способствует формированию в области гиппокампа, структуры, критически важной в осуществлении мнестических функций, высокодифференцированных ГАМКергических нейронов из недифференцированных стволовых клеток. Также введение Церебролизина способствует выживанию нейронов (в том числе холинергических) в патологических условиях, влияет на процессы метаболизма бета-амилоида, активизирует спраутинг [42]. Параллельно увеличению числа синапсов и уменьшению отложения бета-амилоида отмечается уменьшение выраженности поведенческих расстройств.

Церебролизин также используется при инсультах [3, 4, 8, 9, 11, 51]. K. Кlein [32] применял препарат у пациентов в остром периоде инсульта в дозе 20 мл на 500 мл раствора декстрана в течение 5 дней. Была отмечена положительная динамика общемозговой и очаговой неврологической симптоматики, повысились показатели выживаемости, улучшилось общее состояние больных. G. Barolin и соавт. [8, 11, 33] на большой группе больных с ишемическим инсультом показали, что чем раньше от начала развития инсульта вводится этот препарат, тем более благоприятно протекает реабилитационный период. D. Volc и соавт. [51] отметили наиболее существенное улучшение результатов у больных более молодого возраста. Было показано, что у пациентов, получавших Церебролизин, происходит более быстрое и существенное восстановление двигательных и когнитивных функций, они лучше справляются с необходимыми в повседневной жизни действиями.

Впервые опубликовано в «Журнале неврологии и псхиатрии», 2009, № 4