Газета «Новости медицины и фармации» 16(336) 2010

Мальабсорбция кальция, поступающего с пищей, является одним из факторов развития остеопороза. Соляная кислота способствует растворению кальция в желудке в виде ионов кальция (Ca2+). Если кислота в желудке не вырабатывается, соли кальция не могут быть эффективно растворены и ионизированы и, следовательно, могут плохо всасываться в проксимальном отделе тонкого кишечника. Имеется три основных состояния, при которых значительно снижается секреция соляной кислоты: использование в высоких дозах ингибиторов соляной кислоты, резекция и анастомозы желудка, а также развитие атрофического гастрита в области тела и дна желудка. Все перечисленное приводит к снижению секреции соляной кислоты и, следовательно, в перспективе может влиять на кальциевый гомеостаз.

В нормальных условиях в желудке работает «кислотный механизм», который превращает плохо растворимые соли кальция (включая карбонат кальция) в кальция хлорид (CaCl2). Последний легко диссоциирует на ионы кальция и, следовательно, хорошо растворяется в воде, даже в рН-нейтральной среде кишечника. Однако был опубликован ряд сообщений и высказываний, в которых ставится под сомнение важность соляной кислоты для всасывания кальция и подчеркивается, что водорастворимость кальциевых солей in vitro не связана с их всасываемостью in vivo [1–3]. И это действительно может быть справедливым для людей со здоровым желудком и нормальным уровнем секреции соляной кислоты. Однако у лиц с гипохлоргидрией в желудке и недостаточностью «кислотного механизма» этот принцип может не соблюдаться. Большинство исследований, посвященных абсорбции солей кальция, выполнено у людей или животных с нормальной секрецией соляной кислоты. В то же время очень мало известно о всасывании микроэлементов, включая кальций, у лиц с хронической а- или гипохлоргидрией в желудке.

Активная и пассивная абсорбция пищевого кальция

Кроме соляной кислоты, биодоступность пищевого кальция зависит от ряда факторов, включая физиологическую функцию желудка и кишечника, уровень витамина D в тканях и крови, питание, химическую структуру и количество пот­ребленных соединений кальция [4–12]. Активная витамин-D-зависимая трансклеточная абсорбция ионов кальция в двенадцатиперстной кишке и проксимальных отделах тонкого кишечника является основным физиологическим путем поступления кальция в организм. Кроме того, определенное значение (даже в толстом кишечнике) имеют пассивная параклеточная и трансэпителиальная абсорбция кальция с помощью везикул и диацитоз растворимых комплексов кальция с тканевыми и пищевыми белками [7, 8, 12–18].

Результирующая абсорбция кальция представляет собой сумму активной и пассивной абсорбции, причем последняя пропорциональна градиенту концентрации кальция между просветом кишечника и циркуляторным руслом и, по-видимому, становится ведущей в тех случаях, когда истощены резервы активной абсорбции либо нарушены ее механизмы. Транспорт пищевого комка по тонкому кишечнику занимает 1–3 ч, и в это время осуществляется большая часть активной и пассивной абсорбции. Как видно, временное окно является относительно малым и потому требует наличия оптимальных физиологических условий, например эффективной ионизации соединений кальция, принятых в пищу, для адекватного обеспечения активной и пассивной абсорбции. Что касается пассивной абсорбции, то, по-видимому, этот путь также требует растворения и ионизации кальциевых солей. Следовательно, нужно предполагать, что соли кальция в виде целых молекул (например, карбонатных солей) плохо всасываются как с помощью активной, так и с помощью пассивной абсорбции.

Активная абсорбция кальция в эпителиальных клетках кишечника протекает по сложным механизмам и включает в себя связывание ионов кальция с белками-переносчиками и трансмембранными каналами, встроенными в энтероциты. Некоторые из этих белков являются витамин-D-за­- висимыми [13–17]. Эти механизмы абсорбции протекают в рН-нейтральной среде кишечного эпителия, не зависят от соляной кислоты и, соответственно, не рассматриваются в настоящем обзоре. Сложные механизмы имеют место и при метаболизме кальция в костной ткани, но они также не рассматриваются в настоящей статье. Мы сосредоточим свое внимание лишь на тех механизмах, которые связаны с влиянием соляной кислоты желудка на растворение, ионизацию и абсорбцию пищевого кальция.

Растворимость солей кальция

В коммерчески доступных лекарственных препаратах кальций обычно представлен в виде таблеток кальция карбоната. При нейтральном рН кальция карбонат практически нерастворим в воде. Кальция цитрат, кальция аскорбат растворимы немного лучше, чем карбонаты и фосфаты, в то время как кальция оксалат практически нерастворим при любых биологических условиях [7, 8, 19]. Максимальная растворимость кальция цитрата при комнатной температуре и нейтральных значениях рН составляет приблизительно 100 мг в 100 мл воды, что дает максимум 25 мг элементарного кальция (Ca2+), растворенного в воде. Аналогично максимальная растворимость кальция карбоната при нейтральных значениях рН дает намного меньше 10 мг элементарного кальция в 100 мл водного раствора. Вышеприведенные показатели растворимости не могут быть улучшены путем добавления к раствору дополнительных количеств кальциевых солей. Однако в присутствии соляной кислоты растворимость значительно увеличивается.

Для полного растворения кальция необходимо, чтобы после его приема секретировалось эквивалентное количество соляной кислоты в составе желудочного сока. Например, для полного растворения одной таблетки кальция карбоната 500 мг (примерно 5 ммоль) до ионной формы (Ca2+) требуется 10 ммоль соляной кислоты.

В результате из 500 мг кальция карбоната в желудочном соке образуется 200 мг элементарного кальция. Базальная секреция соляной кислоты в желудке у здоровых лиц составляет 0,2–5 ммоль/ч, приблизительно в объеме 100–200 мл желудочного сока. После приема пищи в течение короткого времени секреция соляной кислоты достигает максимальных значений, превышающих в 10–20 раз базальный уровень.

Для того чтобы добиться максимальной внутрижелудочной кислотности, таблетки кальция карбоната рекомендуют принимать с пищей [4]. Считается, что растворение кальциевых солей происходит лучше после приема пищи, когда продукция кислоты максимальна, нежели натощак. Однако прием ингибиторов протонной помпы (ИПП) или наличие атрофического гастрита снижают базальную и максимальную секрецию соляной кислоты, что приводит к снижению количества соляной кислоты, доступной для растворения кальциевых солей после приема пищи. Более того, считают, что одновременное употребление пищи также приводит к расходу соляной кислоты на разнообразные пищеварительные процессы в постпрандиальной фазе и что эта соляная кислота более недоступна для растворения кальциевых солей. В добавок в постпрандиальной фазе соляная кислота может расходоваться на растворение множества других пищевых микроэлементов, отличных от кальция, таких как железо, магний и цинк.

Потребность в элементарном кальции составляет ≥ 800 мг/день — количество, которое должно быть растворено и ионизировано из кальциевых солей, принятых с пищей, в течение относительно короткого времени (в норме желудок опорожняется в течение 1–2 ч после употребления пищи). Легко подсчитать, что для полного растворения 800 мг элементарного кальция из 2 г карбоната кальция требуется около 40 ммоль соляной кислоты, что соответствует количеству кислоты, максимально секретируемой в течение 1–2 ч в желудке здоровых людей. Как видно, требуется большое количество соляной кислоты, что говорит о том, что для физиологически эффективного растворения всех употребляемых с пищей питательных веществ секреция соляной кислоты должна быть нормальной или околонормальной.

Если кратко подвести итоги, то соляная кислота в желудке («кислотный механизм» желудка) ионизирует соли кальция, например кальция карбонат, до одного иона Ca2+ и двух ионов Cl–, приводя к образованию воды и СО2 (последний удаляется в основном с выдыхаемым воздухом). Небольшое количество растворимых бикарбонатов также может образовываться при взаимодействии растворенного СО2 с карбонатом кальция. В конечном счете образуется кальция хлорид (СаCl2), который обладает высокой водорастворимостью в нейтральной и даже в щелочной среде. При значениях рН = 7 в 100 мл воды максимально растворяется и ионизируется 50–70 г кальция хлорида. При этом рКа кальция хлорида находится выше рН = 7, что свидетельствует о том, что при поступлении кальция хлорида из желудка в тонкий кишечник кальций находится в хорошо ионизированном и растворенном состоянии.

Взаимодействие соляной кислоты с солями кальция в желудке является настолько базовым физиологическим феноменом, что сравнительно недавно два британских гастроэнтеролога предложили новый дыхательный тест для неинвазивной оценки секреции соляной кислоты. Сущность метода сводится к тому, что внутрь принимается кальция карбонат, помеченный углеродной меткой 13С, после чего в выдыхаемом воздухе измеряют содержание 13СО2 с помощью масс-спектрометрии [20]. Если желудок ахлоргидричен, то 13СО2 в выдыхаемом воздухе будет отсутствовать.

Средства, угнетающие секрецию соляной кислоты

Как хорошо известно, данная группа средств, включая ИПП, значительно снижает секрецию соляной кислоты. Длительное использование этих средств в высоких дозах может увеличить риск развития маль­абсорбции кальция и немного (но достоверно) — риск травматических переломов костей. Последний факт подтверждают результаты двух недавно выполненных метаанализов [21, 22]. Примечательно, что применение ИПП в высоких дозах более 1 года достоверно увеличивало частоту переломов бедра и других остео­поротических переломов, о чем свидетельствуют несколько крупных опросов, проведенных на территории США и Европы [23–27].

Даже относительно короткий курс лечения ИПП может обусловить снижение плотности минерализации костей и абсорбции кальция в кишечнике [28]. Было показано, что обычные дозы ИПП (20 мг в день) приводят к снижению плотности минерализации костей спустя 18 месяцев лечения [29]. Более высокие дозы ИПП (60 мг/день) уже в течение нескольких дней приводят к снижению абсорбции кальция в кишечнике [30, 31].

Механизмы, с помощью которых ИПП вызывают снижение плотности минерализации костей, до конца не определены и являются предметом дискуссии. Однако более вероятно, что этот эффект связан со способностью ИПП подавлять секрецию желудочного сока, нежели с прямым действием этих лекарственных средств на костные клетки [25]. Данный вывод подтверждается и тем, что длительное использование блокаторов Н2-рецепторов также приводит к небольшому (но достоверному) снижению плотности минерализации костей, особенно у пожилых [32, 33].

Атрофический гастрит

Атрофический гастрит (потеря желез в слизистой оболочке) в теле желудка приводит к стойкой гипохлоргидрии и ахлоргидрии. Атрофический гастрит является in vivo моделью всех болезненных состояний, связанных со стойким снижением кислотности в желудке. Вклад атрофического гастрита в мальабсорбцию витаминов, микроэлементов и лекарственных средств на удивление плохо изучен. С 1960-х гг. было опубликовано всего несколько сообщений о том, что ахлоргидрия и атрофия слизистой оболочки желудка связаны с риском развития мальабсорбции кальция [12, 34, 35]. В этих же работах было показано, что у пациентов с пернициозной анемией плотность минерализации костей в поясничном отделе позвоночника имеет тенденцию к снижению (у пациентов с пернициозной анемией всегда развивается тяжелая атрофия тела желудка и ахлоргидрия). Однако в некоторых исследованиях этот вывод не был подтвержден [1, 2, 36]. Интересно, что в одной из работ снижение плотности минерализации костей было линейно связано со снижением плазменного уровня пепсиногена I (PgI) [37]. Как известно, PgI является предшественником протеолитического фермента пепсина в желудочном соке. Он является биомаркером структуры и функции обкладочных клеток в теле и дне желудка: его сывороточный/плазменный уровень имеет тенденцию к линейному снижению при увеличении выраженности атрофии обкладочных клеток.

При атрофическом гастрите тела желудка наблюдается постепенное снижение количества обкладочных (продуцирующих соляную кислоту) клеток. Этот процесс занимает годы и десятилетия, и в конечном итоге эти клетки полностью утрачиваются. Соответственно, в желудке сначала развивается гипохлоргидрия, а затем ахлоргидрия. Чаще всего атрофический гастрит вызывается инфекцией Helicobacter pylori, но может иметь и аутоиммунное происхождение. Снижение способности слизистой оболочки желудка секретировать соляную кислоту связано с нарастанием степени атрофии и утратой желез. Если у больного имеется атрофический гастрит даже легкой степени выраженности, то базальная и максимальная секреция соляной кислоты снижается на 50 % [38]. Максимальная секреция соляной кислоты у пациентов с атрофией легкой степени составляет в среднем около 15 ммоль/ч, в то время как у субъектов со здоровой слизистой желудка этот показатель составляет около 30–50 ммоль/ч [38].

Распространенность атрофического гастрита имеет тенденцию увеличиваться с возрастом. Данное заболевание относится к разряду относительно частых, в том числе и на территории развитых стран [39, 40]. Интересно, что мальабсорбция кальция также считается заболеванием, связанным с возрастом: по мере старения человека ее распространенность увеличивается [41]. В Финляндии в настоящее время хроническим гастритом (инфекция H.pylori) страдает 30–40 % пожилых людей. При этом предполагается, что если инфекция не будет эрадицирована, то примерно у половины из них в течение последующей жизни разовьется атрофический гастрит тела желудка той или иной степени тяжести [40]. У некоторых из них (2,5–5 %) в возрасте старше 50 лет разовьется выраженный (умеренный или тяжелый) атрофический гастрит и практически полная ахлоргидрия [40–42]. Применительно к Финляндии (население 5,5 млн) это означает, что у 35 500–100 000 человек может наблюдаться клинически значимая гипохлоргидрия и ахлоргидрия желудка вследствие атрофического гастрита и может быть риск маль­абсорбции всех эссенциальных микроэлементов, включая кальций. Заслуживает внимания тот факт, что у этих пациентов заболевание зачастую остается невыявленным, возможно, вследствие тенденции к бессимптомному течению.

Операции на желудке

Ряд клинических исследований подтверждает важность нормальной секреции соляной кислоты в желудке для поддержания кальциевого гомеостаза и целостности костей. Гастрэктомия (включая бариатрические операции) и хирургическое шунтирование проксимальных отделов тощей кишки являются строгими факторами риска для развития в долгосрочной перспективе заболеваний костей и мальабсорбции кальция. Даже частичная гастрэктомия (реконструкция по Бильрот I и Бильрот II) приводит к снижению плотности минерализации костей как в клинических исследованиях у больных, так и при выполнении экспериментальных работ на животных [43–46].

У крыс гастрэктомия или фундэктомия в течение 3 недель приводит к снижению концентрации кальция в крови. Это снижение является быстрым, тяжелым и даже фатальным в том случае, если фунд­эктомия выполняется у паратиреоидэктомированных крыс [43]. Клинические исследования свидетельствуют о том, что после тотальной гастрэктомии в долгосрочной перспективе концентрация кальция в крови будет снижаться [47, 48], хотя в кратко­срочном периоде подобное снижение не наблюдается [49, 50].

Клиническое значение

Подсчеты Фонда по исследованию остеопороза в Финляндии свидетельствуют о том, что приблизительно 400 000 человек имеют сниженную плотность минерализации костей (www.osteoporoosiliitto.fi). Ежегодно в Финляндии у 30 000–40 000 человек наблюдаются травматические переломы, связанные с низкой плотностью минерализации костей. Назначение кальция этим пациентам может потребовать проведения обследования и даже предварительных тестов на предмет состояния секреции соляной кислоты и наличия атрофического гастрита, а также учета приема сильных средств, угнетающих секрецию соляной кислоты, и оценки способности желудка растворять кальциевые соли. Для выявления пациентов с атрофическим гастритом необходимо выполнить такие клинические исследования, как гастроскопия с биопсией слизистой оболочки тела и дна желудка или простые тесты на определение содержания в сыворотке/плазме крови специфичных для желудка биомаркеров: PgI, PgII, амидированного гастрина 17 и антител к H.pylori [42]. Подобные биомаркеры представляют собой новую недорогую и надежную диагностическую альтернативу, которая уже сегодня коммерчески доступна. Кровь для этих тестов может быть забрана даже из кончиков пальцев. Вследствие простоты данного метода исследования он может быть использован для выявления и скрининга пациентов с атрофическим гастритом и стойкой сниженной кислотностью в желудке, причем даже в условиях поликлиники.

В том случае, если желудок здоров и «кислотный механизм» работает нормально, всасывание назначенного кальция не нарушается. Все коммерчески доступные соли кальция абсорбируются примерно на 20 % и обладают, по-видимому, сходной биодоступностью [51, 52].
Напротив, у пациентов с отсутствием кислоты или пониженной кислотностью в желудке может нарушаться всасывание практически всех перорально назначаемых кальциевых солей. Для того чтобы добиться максимальной ионизации кальция у этих пациентов, необходимо прописывать те соли кальция, которые обладают наибольшей растворимостью. Их нужно назначать вместе с витамином D и вводить пациенту на пустой желудок малыми дозами по нескольку раз в день, в избытке воды или соляной кислоты, либо использовать альтернативный вариант — назначение шипучих таблеток. У пациентов с пониженной кислотностью подобный подход может приводить к тому, что каждый день из желудка в кишечник будет поступать максимальное количество ионизированного кальция в максимальном количестве желудочного сока.

Всасывание кальция из естественных продуктов, таких как молоко, бобовые культуры, сыр и рыба, также заслуживает особого внимания. Несмотря на тот факт, что кальций из пищевых продуктов и препаратов, как считают, всасывается в одинаковой степени, вышеуказанные продукты следует рекомендовать с терапевтической целью у пациентов с пониженной кислотностью [53].

К наиболее хорошо растворимым препаратам кальция относят кальция цитрат, кальция аскорбат [54]. Однако, кальция аскорбат может иметь ограниченное применение, если кальций нужно принимать долго и в высоких дозах, поскольку вследствие эндогенного превращения аскорбатов в оксалаты возникает риск образования камней в почках [55].