Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (337) 2010 (тематический номер)

Неалкогольная жировая дистрофия — самая распространенная патология печени, которая выявляется почти у трети населения земного шара [1]. Ее развитие обусловлено накоплением в печеночной ткани липидов — преимущественно в виде три- глицеридов, масса которых превышает 5 % от общей массы печени. Жировой гепатоз является морфологическим проявлением многих печеночных проблем. При микроскопическом исследовании печеночной ткани более чем в 5 % гепатоцитов обнаруживают жировые вакуоли [2].

Механизмы, ответственные за накопление и удержание избыточного количества внутрипеченочного жира, еще не совсем ясны. Очевидно, причина состоит в дисбалансе между внутрипеченочной продукцией три-глицеридов, получаемых преимущественно из плазменных жирных кислот, поставляемых в печень, и удалением внутрипеченочных триглицеридов в составе липопротеидов очень низкой плотности [3]. Избыточный синтез триглицеридов печенью является наиболее частой реакцией на действие патологических факторов: гепатотоксинов, вирусов, аутоаллергенов и происходит при повышении активности триглицеридсинтетазы на фоне ослабления действия митохондриальных окислительных ферментов [4–6]. Помимо этого избыточное накопление жира в печени может приводить к увеличению синтеза ею жирных кислот — образуется порочный круг [7]. Нарушение выведения три­глицеридов обусловлено несбалансированным питанием: дефицитом белка и избытком липидов; действием различных гепатотропных ядов, редкими генетическими аномалиями [2, 8–10]. Усиленное поглощение жира печенью является также следствием избыточного периферического липолиза на фоне сахарного диабета [11, 12], инсулинорезистентности и часто сопутствует ожирению и метаболическому синдрому [6, 13–16].

Опасность избыточного накопления жира в печени состоит в дальнейшем окислении уже накопившихся триглицеридов и вторичном по­вреждении продуктами перекисного окисления печеночных клеток. Широко распространена так называемая теория «двух ударов»: первый удар — развитие стеатоза, второй — оксидативные повреждения [17–19]. Этим объясняются случаи трансформации стеатоза (в 20–30 % случаев) в стеатогепатит, фиброз и цирроз печени [20–22].

Частота выявления стеатоза печени растет во всем мире, и если в слаборазвитых странах это обусловлено белковым голоданием, действием гепатотропных ядов, то в экономически развитых странах причиной патологии чаще всего является ожирение, увеличение случаев метаболического синдрома и диабета не только среди взрослых, но даже среди детей и подростков [23].

В Украине причиной жировой дистрофии печени (исключая вирусные гепатиты) чаще всего являются несбалансированное питание, метаболический синдром и употребление алкоголя. Особый интерес представляют случаи неалкогольного стеатоза при отсутствии метаболического синдрома и сахарного диабета.

Целью данного исследования было изучение изменения показателей функционального состояния печени и липидного обмена у больных со стеатозом печени на фоне хронического бескаменного холецистита.

Объект и методы исследования

В исследовании приняли участие 102 пациента с хроническим бескаменным холециститом, которые были распределены на группы в зависимости от наличия у них стеатоза печени: 32 пациента со стеатозом (І группа) и 70 больных (ІІ группа) — без стеатоза печени. Наличие жировой дистрофии печени определяли при ультрасоно-графическом исследовании, чувствительность и специфичность которого для выявления этой патологии (по данным P. Angulo) составляет соответственно 89 и 93 % [24]. Диагноз неалкогольного стеатоза жировой болезни печени помимо данных УЗИ базировался на отсутствии других причин развития патологии — лекарственно-индуцированного гепатита, инфицированности вирусами гепатитов В и С, аутоиммунного гепатита, болезни Вильсона, гемохроматоза, клинически значимого употребления алкоголя (более 20 г в сутки).

Пациенты разных групп были сопоставимы по возрасту, полу и давности анамнеза бескаменного холецистита (табл. 1).

Для характеристики функционального состояния печени и обмена липидов в сыворотке крови определяли: общий белок, билирубин и его фракции, активность аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы, концентрацию холестерола, триацил-глицеридов, липопротеидов низкой плотности (β-ЛП), патологического Х-липопротеида, желчных кислот [25, 26]. Факторы антиоксидантной защиты оценивали по активности церулоплазмина и содержанию меди [26]. Определяли также концентрацию глюкозы в сыворотке крови [26].

Наличие и степень ожирения у всех обследованных оценивали по индексу массы тела (ИМТ), который вычисляли как отношение массы тела к квадрату роста [27].

Статистическая обработка результатов исследований осуществлялась методами вариационной статистики, реализованными стандартным пакетом прикладных программ Statistica for Windows 6.0. Для описания показателей в случае нормального распределения данных использовали среднее и стандартное отклонение, при отсутствии нормального распределения — медиану и размах. Для сравнения средних значений в случае нормального распределения данных использовали t-критерий Стьюдента, в случае отсутствия нормального распределения — непараметрическую альтернативу t-критерия — критерий Манна — Уитни [28].

Результаты исследования

При оценке трофологического статуса (табл. 2) нарушение массы тела наблюдалось практически у всех больных І группы. Количество пациентов с ожирением преобладало над количеством больных с избыточной массой тела, при этом ожирение 1-й степени наблюдалось значительно (в 6,4 раза) чаще, чем 2-й степени.

В І группе доля больных с нормальной массой тела была в 9,7 раза меньшей, чем во ІІ группе (p < 0,001). Во ІІ группе нарушения массы тела наблюдались в 2,4 раза реже, чем у пациентов І группы (p < 0,001), у каждого пятого больного — за счет избыточной массы тела. Ожирение 1-й степени установлено в единичных случаях.

Достоверная разница в ИМТ и в уровне глюкозы между двумя группами согласуется с данными большой частоте неалкогольного стеатоза печени у пациентов с лишним весом. В этом случае в печень поступает избыточное количество жиров и углеводов. Они преобразуются в жирные кислоты, являющиеся субстратом для синтеза триглицеридов, которые и накапливаются в гепатоцитах [3]. Это согласуется с данными Liang Zhong, Jie Jun Chen, согласно которым существует слабая, но достоверная корреляция уровня ИМТ с содержанием жира в печени, измеренного при помощи протонной магнитно-резонансной спектроскопии [29]. Избыточный вес также является одной из причин развития инсулинорезистентности, и, следовательно, тенденцию к более высокому уровню глюкозы у больных со стеатозом можно объяснить большей частотой у них избыточной массы тела (рис. 1).

При изучении биохимических показателей крови (табл. 3) средние показатели содержания общего белка, активности АСТ существенно не отличались между группами. Повышение общего билирубина до 29,6 ±2,9 мкмоль/л выявлялось у 18,8 % больных І группы и до 34,1 ± 2,1 мкмоль/л у 10,0 % ІІ группы за счет непрямой фракции.

Активность АЛТ у пациентов І группы была выше, чем у больных ІІ (р < 0,05), за счет повышения этого показателя преимущественно в пределах минимальной активности до 1,23 ± 0,16 мкмоль/л у 37,6 % больных.

В нашем исследовании мы подтвердили связь стеатоза печени с повышением уровня печеночных ферментов (рис. 2), уже описанным в работах А. Ahmed, Р. Tarugi et al. [30, 31]. Причина этого — усиление процессов перекисного окисления липидов, происходящих в мембранах гепатоцита, содержащего жировые вакуоли. Как следствие развившегося цитолиза — повышение активности трансаминаз.

Среднее содержание щелочной фосфатазы в обеих группах не превышало нормальных значений. Несмотря на то что средние показатели концентрации глюкозы и желчных кислот в обеих группах не выходили за пределы нормы, они достоверно различались между собой (р < 0,01). У 51,2 % больных І группы отмечалось незначительное повышение содержания желчных кислот до 0,26 ± 0,03 ммоль/л, во ІІ группе такие же изменения наблюдались менее чем у трети пациентов (27,7 %).

При анализе показателей липидного обмена было установлено, что значения холестерина, триглицеридов в обеих группах не превышали норму. Уровень β-липопротеидов в І группе достоверно превышал (р < 0,01) таковой у пациентов ІІ группы за счет повышения его содержания до 68,0 ± 2,7 ед. у 58,1 % обследованных. Уровни триглицеридов и β-липопротеидов были достоверно выше (р = 0,002) у больных І группы. Вероятно, это происходит в связи с развитием так называемого порочного круга, когда жировая печень усиленно синтезирует триглицериды и липопротеиды очень низкой плотности. Из последних — благодаря повышению активности триглицеридсинтетазы и три-глицеридлипазы — синтезируются β-липопротеиды [7].

Изменения уровня Х-липопротеидов имели однонаправленную тенденцию у пациентов обеих групп. Повышение содержания Х-липопротеидов отмечалось у 55,2 % І группы и 52,3 % — ІІ группы, более выраженное у пациентов І группы, превышая нормальные показатели более чем в 2 раза (р < 0,05).

Повышенное содержание Х-липопротеидов сочеталось с повышенным уровнем желчных кислот у 46,9 % пациентов І группы и 18,6 % — ІІ группы, что свидетельствовало о более выраженных проявлених холестаза у больных І группы.

При изучении показателей антиоксидантной защиты повышение уровня церулоплазмина в 1,4 раза установлено у 77,8 % пациентов І группы и 47,7 % больных ІІ группы, что свидетельствовало о проявлении компенсаторной реакции со стороны антиоксидантной системы. Подобные изменения были установлены и при определении содержания меди в сыворотке крови. Содержание церулоплазмина у больных с жировой дистрофией печени достоверно отличалось от группы без стеатоза и также может быть обусловлено компенсаторным увеличением его содержания в качестве белка, участвующего в выведении избыточных продуктов перекисного окисления липидов.

Выводы

Стеатоз печени ассоциирован с более высоким содержанием три-глицеридов, липопротеидов низкой плотности (β-липопротеидов) и глюкозы у больных хроническим бескаменным холециститом в сравнении с пациентами без морфологических изменений в печени. По-видимому, это связано с негативным влиянием избыточного веса на статус инсулинорезистентости у пациентов со стеатозом и влиянием повышенной массы тела на продукцию протеинов, индуцирующих синтез жирных кислот печенью. Повышение уровня аланиновой трансаминазы в крови больных хроническим бескаменным холециститом со стеатозом печени связано с усилением процессов перекисного окисления липидов, что подтверждается увеличением у этой категории пациентов продукции церулоплазмина, который принимает участие в антиоксидантной защите.