Газета «Новости медицины и фармации» Психиатрия (329) 2010 (тематический номер)

Дослідження шизофренії нагадують клаптикову ковдру, тобто окремі ділянки великого мережива завершені без думки про те, який вони можуть мати вигляд у суцільній картині. Наприклад, дослідження двох патогенетичних теорій шизофренії, а саме дофамінової гіпотези й гіпотези нейророзвитку, паралельно йдуть протягом багатьох років, але зрідка перетинаються. Лише нещодавно були зроблені спроби інтегрувати ці дві теорії; з нашою групою ми дійшли висновку, що порушення регуляції дофаміну є останньою ланкою у складному каскаді розвитку, який бере свій початок у ранньому віці й закінчується початком розгорнутого психозу (Murray et al., 2008a).

Гіпотеза нейророзвитку на початку припускала, що взаємодія варіацій генів розвитку викликає неврологічні порушення, які призводять до відхилень у розвитку і згодом до шизофренії. За результатами епідеміологічних досліджень ця теорія була видозмінена, залучивши у себе патогенетичний вплив зловживання певними наркотиками, а також хронічні соціальні негаразди; таким чином, тепер цю гіпотезу слід називати гіпотезою розвитку (Howes et al., 2004).

На жаль, така продуктивна взаємодія не спостерігається між епідеміо­логами та дослідниками дофамінової теорії. Здається, що порушення регуляції дофаміну відіграють головну роль у подальшому патогенезі психозу (Howes і Kapur, 2009), але що неминуче зумовлює ці порушення регуляції? Раніше ми коротко висвітлювали деякі дані про встановлені фактори ризику шизо­френії та їх вплив на дофамінову систему (Di Forti et al., 2007). Логічним буде обміркувати: чи пояснює епідеміологія шизофренії основи того, що нам відомо про патофізіологію дофаміну? Спершу ми розглянемо сучасні погляди на те, яким чином порушення регуляції дофаміну зумовлюють психотичні симптоми.

Дофамін смугастого тіла як «дим психотичного вогню»

Класична дофамінова гіпотеза шизофренії була запропонована понад 30 років тому і заявляла, що шизофренія пов’язана з підвищеною дофамінергічною функцією у центральній нервовій системі (Snyder, 1976). Тепер нам відомо про синаптичний надлишок дофаміну: у пацієнтів із шизофренією виявляють підвищений базальний рівень наявного дофаміну в смугастому тілі (Abi-Dargham, 2004; Howes et al., 2007) і збільшення вивільнення дофаміну в смугастому тілі після прийому амфетаміну (Laruelle et al., 1996; Breier et al., 1997; Abi-Dargham et al., 1998; Laruelle і Abi-Dargham, 1999a, b). Крім того, ступінь вивільнення дофаміну прямо пов’язаний з тяжкістю симптомів, зокрема психотичних (Laruelle et al., 1999).
Нещодавно ми почали розуміти, яким чином надмірне вивільнення дофаміну сприяє розвиткові класичних позитивних симптомів психозу, галюцинацій та маячних ідей. Спираючись на докази того, що у нормі дофамін опосередковує особливе привернення уваги до ідей або предметів, Kapur et al. (2005) припустили, що збільшена нейротрансмісія дофаміну призводить до помилкового надання значення нормальним зовнішнім та внутрішнім стимулам, а маячні ідеї виникають як спроба пояснити це. До недавнього часу це залишалося лише теорією. Однак тепер Murray et al. (2008b) показали, що пацієнти з першим епізодом психозу виявляють меншу здатність розрізняти мотиваційно значущі стимули і протиставляти їх нейтральним стимулам, ніж контрольні суб’єкти, тобто вони виявляють швидке реагування навіть на ті стимули, за якими не йде слідом винагорода. Крім того, фМРТ продемонструвала, що в цих пацієнтів виявляється менша різниця в активації середнього мозку у відповідь на стимули незалежно від наявності або відсутності можливої подальшої винагороди, ніж у контрольних суб’єктів. Таким чином, у цих пацієнтів виявлені як поведінкові, так і психологічні докази порушень дофамінового підкріплення засвоєння, що надає емпіричної підтримки теорії Kapur.

Коли виникають і розвиваються порушення регуляції дофаміну? Нам відомо, що це трапляється до початку явного психозу і що в осіб, які знаходяться у групі надзвичайно високого ризику психозу, має місце надмірне вивільнення дофаміну в смугастому тілі, так само як і в осіб із першим психотичним епізодом (Howes et al., 2009). Це вказує на те, що приблизно в пізньому підлітковому віці в пацієнтів розвиваються дофамінові порушення, і, таким чином, дофамін надмірно вивільняється у відповідь на нормальні стимули.

Зараз ми підійшли до обговорення того, що нам відомо про епідеміологію шизофренії і що варто пов’язувати з патофізіологією дофаміну.

Вік початку та розподіл за статтю

Найбільш помітними епідеміологічними характеристиками шизофренії є: а) переважно початок у пізньому підлітковому віці та після 20 років і б) факт того, що шизофренія частіше зустрічається і має тяжчий перебіг у чоловіків. Такий розподіл відповідає і малим психотичним симптомам у загальній популяції. Verdoux та Van Os (2002), які вивчали це, показали, що маячні ідеї превалюють в осіб молодого віку, особливо серед чоловіків. Можливо, що чоловіки молодого віку схильні до розвитку психотичних симптомів, як легких, так і тяжких, через особливі характеристики їх дофамінової системи.

Розподіл за віком початку шизофренії збігається з тим, що нам відомо про пов’язану з віком активність дофамінових нейронів. Добре відомо про значиму редукцію пре- та постсинаптичних маркерів під час нормального старіння з утратою дофамінових рецепторів і транспортерів (Reeves et al., 2002). Значимість цього для моторної системи очевидна в разі хвороби Паркінсона, яка є захворюванням переважно пізнього віку. Однак лише у наш час була приділена увага впливу такої редукції на поведінку. Нещодавно Dreher і колеги (2008) дослідили нейрофункціональні наслідки вікового дофамінергічного занепаду. Використовуючи фтор-ДОФА ПЕТ і фМРТ-події, вони показали, що при нормальному старінні відбуваються функціональні зміни в дофаміновій системі винагороди, зокрема у співвідношенні між наявністю субкортикального дофаміну й префронтальною активністю процесу винагороди (Dreher et al., 2008).

Статеві відмінності при шизофренії були причиною багатьох спекуляцій у 90-ті роки. Було запропоновано дві основні теорії, що пояснювали більш ранній початок у чоловіків, превалювання чоловіків і більшу тяжкість симптомів у них. Перша відмічала, що шизофренія, принаймні частково, є розладом нейророзвитку, а всі розлади нейророзвитку частіше зустрічаються в чоловіків (Castle and Murray, 1991). Друга припускала, що жінки молодого віку захищені антидофамінергічною дією естрогенів (Hafner et al., 1993). Однак жодна з цих теорій не є задовільною.
Найбільш доречні зауваження випливають із нещодавніх даних про те, що чоловіки мають більш позитивну суб’єктивну відповідь на дію амфетаміну. Munro et al. (2006) підтвердили це під час ПЕТ-дослідження, яке вивчало обсяг заміни зв’язування раклопридом після прийому амфетаміну. Важливо, що чоловіки виявляли набагато більше вивільнення дофаміну у вентральному стріатумі — у трьох з чотирьох його ділянок. Першим висновком цих авторів було те, що такий більший вплив на систему винагороди може пояснити, чому чоловіки частіше зловживають наркотиками. Однак автори також зазначили, що більш ранній початок шизофренії у чоловіків і більша її тяжкість не вказують на будь-який механізм, що зумовлює це. Якщо дійсно психотичні симптоми виникають через дофамінергічні порушення нормального процесу привернення уваги, тоді можливо, що в чоловіків стріарна дофамінова система може мати більшу реактивність, що проявляється як початком порушень, так і їх стійкістю.

Зловживання наркотиками

Зловживання деякими, але не всіма наркотиками пов’язане з шизофреноподібними психозами.

Стимулятори. Амфетамінові психози були детально описані ще в 50-ті роки (Connell, 1958), а психози, пов’язані зі вживанням метамфетаміну, всебічно вивчені Chen et al. (2003). Ці дослідники повідомили, що в осіб із психозом, які вживали метамфетамін, виявляють клінічну картину, що дуже нагадує позитивні симптоми шизофренії. Яким чином зловживання амфетаміном або мет­амфетаміном призводить до психозу? Було показано, що повторне вживання стимуляторів призводить до сенсибілізації дофамінергічної системи у здорових добровольців (Boileau et al., 2006). Крім того, є дані про перехресну сенсибілізацію (Boileau et al., 2007). Наприклад, кетамін (стимулятор, що викликає симптоми, подібні до психотичних) при прийомі його разом з амфетаміном підвищує вивільнення дофаміну до рівня, який спостерігається у хворих на шизофренію, але не у тому випадку, коли приймається лише кетамін (Kegeles et al., 2000, 2002). Ці дані співзвучні з ідеєю про те, що в осіб з «чутливою стріарною дофаміновою системою» це зумовлене генетичними факторами або ураженням у ранньому віці: повторне вживання стимуляторів може викликати сенсибілізацію дофамінової системи до рівня порушення регуляції, що призводить до розладів уваги, а зрештою і психозу.
Марихуана. На сьогодні проведено багато лонгітудинальних проспективних досліджень, які вказують на те, що повторне вживання марихуани підвищує ризик шизо­френоподібних психозів або психотичних симптомів (Andreasson et al., 1987; Arseneault et al., 2002; Fergusson et al., 2005). Проведено декілька оглядів та метааналізів, у яких дійшли висновку: надмірне вживання марихуани є однією з причин шизофренії, причому виявляється дозозалежність (Arseneault et al., 2004; Henquet et al., 2005; Murray et al., 2007).

Нещодавно на ринку вуличних наркотиків у Великобританії з’явився новий різновид марихуани — синсеміла, або «скунс», вміст тетрагідроканабінолу (ТГК) у ньому досягає 12–18 % (у звичайному гашиші — 2–4 %). Forti et al. (2009) порівняли патерни й типи вживання марихуани в 280 осіб із першим епізодом психозу (коди МКХ-10: F20–F29 і F30–F33) і у вибірці 174 здорових осіб як контролю.

Більше половини учасників основ­ної (57 %, n = 159) та контрольної груп (63 %, n = 109) хоча б раз у житті вживали марихуану. В основній групі 59 % вживали марихуану більше п’яти років проти 38 % (n = 41) у контрольній групі співвідношення шансів (СШ) = 2,4. Однак при перевірці для щоденного вживання марихуани шанси розвитку психозу зростали до 6,7. СШ при вживанні «скунсу» становило 8,1. При порівнянні шансів психозу серед тих, хто вживав марихуану, при застосуванні «скунсу» в основній групі СШ становило 5,7, а при його щоденному вживанні — 12,1.

На жаль, у минулому дослідження взаємозв’язку між вживанням марихуани і психозів не збирали детальної інформації про патерни вживання або силу дії марихуани, що викурювалася. Згадане дослідження вперше відзначило високий ризик психозу серед тих, хто частіше вживає марихуану, і тих, хто застосовує «скунс», порівняно з тими, хто зрідка палить звичайний гашиш.

Чи вражає марихуана або її основний психоактивний інгредієнт тетрагідроканабінол стріарний дофамін? Нещодавно оприлюднене дослідження перевіряло реакцію на введення дози ТГК. Bossong et al. (2009), застосовуючи ПЕТ і заміщення раклопридом у 7 здорових чоловіків, відзначили, що значиме заміщення раклопридом при прийомі ТГК супроводжувалося вивільненням ендогенного дофаміну. Ці дані свідчать про те, що психотогенні ефекти ТГК опосередковані через дофамін, і це відповідає даним Caspi et al. (2005), які виявили, що у підлітків, які вживали марихуану і були носіями val-алеля гену катехол-О-метилтрансферази (КОМТ), більша ймовірність розвитку психозу, ніж у носіїв met-алеля; відома річ, що КОМТ відповідає за розпад дофаміну в префронтальній корі.

Уразливі гени

Шизофренія — захворювання з високою спадковістю, але визначення вразливих генів для доведення цього є далеко непростою справою. Все більше даних доводять незначний вплив багатьох генів. Зараз із шизофренією пов’язують два типи вразливих генів. По-перше, гени нейророзвитку, наприклад нейрегулін, дисбіндин і DISC-1 (Harrison and Owen, 2003; O’Donovan et al., 2008; Sullivan, 2008). По-друге, гени, що пов’язані з регуляцією дофаміну, наприклад ген КОМТ, ензим, про який ми щойно згадали, і ген дофамін DRD3, про який нещодавно повідомлялося як про можливого кандидата. Talkowski (2008) вказував, що велика кількість незначних ефектів впливає на різні ділянки дофамінової системи, а спільна взаємодія призводить до вразливості.

Чи стосується це випадку, коли можна очікувати, що багато родичів хворого на шизофренію передали дофамінергічні порушення, яки проявилися у враженому коліні. Насправді це здається випадком. Фінське дослідження показало, що родичі першого покоління хворих на шизо­френію виявляють підвищену схильність до синтезу дофаміну у хвостатому ядрі і шкаралупі (Huttunen et al., 2007).

Акушерські ускладнення

Також багато досліджень продемонструвало, що ранні зовнішні ураження, особливо акушерські ускладнення, наприклад гіпоксія, частіше зустрічаються в осіб, які страждають від шизофренії, ніж у загальній популяції (Cannon et al., 2002), і зростає кількість доказів того, що може відбуватися взаємодія між генетичною вразливістю та акушерськими ускладненнями серед схильних осіб (Schulze et al., 2003) і що пацієнти, які перенесли акушерські ускладнення, мають, зокрема, менший об’єм гіпокампу (Stefanis et al., 1999).

Такі зовнішні фактори в ранньому віці можуть мати вплив на розвиток дофамінової системи. Наприклад, ураження гіпокампу в новонароджених щурів призводить до підвищення рівнів стріарного дофаміну в постпубертаті (Alquicer et al., 2004).

Дослідження на тваринах вказують, що перинатальні ураження призводять до вразливо лабільної дофамінової системи і її сенсибілізації. Moore et al. (1999) вказували на те, що злам розвитку гіпокампальної кори може призводити до порушення регуляції дофамінового обміну в смугастому тілі, підвищуючи реагування на нове, легкий стрес або психотоміметики.

Соціальні негаразди

Знову відродилася цікавість до впливу соціальних негараздів на ризик розвитку шизофренії.

Дитинство. Повідомлялося, що дитячі травми, наприклад фізичне або сексуальне зловживання або емоційна ізоляція, пов’язані зі значимим, хоча відносно помірним ростом ризику розвитку шизофренії в подальшому (Morgan and Fisher, 2007). Дослідження на тваринах вказують, що зовнішній вплив після народження може вражати дофамінергічну систему смугастого тіла й може залежати від взаємодії «ген — середовище». Наприклад, ізоляція в період вигодовування підвищує дофамінергічні зміни в мишей і пов’язана з недостатнім гальмуванням імпульсів (Eells et al., 2006b). Такий вплив ізоляції на недостатнє гальмування імпульсів може обернутися виснаженням рівня дофаміну в прилег­лому ядрі (nucleus accumbens) (Powell et al., 2003). Подібний вплив має відокремлення від матері в молодих щурів, що призводить до змін у функціонуванні дофамінергічної системи смугастого тіла (Hall et al., 1999).

Пізніший вплив. Відомо, що захворюваність на шизофренію вища серед мігрантів та національних меншин (Harrison et al., 1988; Bhugra, 2000; Selten et al., 2001). Захворюваність на шизофренію серед вихідців з етнічних меншин небілої раси в регіонах, де вони становлять більшу або меншу частку місцевого населення, досліджувалася та порівнювалася з захворюваністю на шизофренію серед сусідів (Boydell et al., 2001).

Співвідношення захворюваності на шизофренію значимо зростало зі зниженням частки меншин серед місцевого населення: від 2,4 у регіонах, де меншини становили більшу частку серед місцевого населення, до 4,4, де вони становили меншу частку. Це вказує на те, що соціальна ізоляція і брак соціальної підтримки для осіб, які мешкають у зміненому середовищі, може бути вагомим фактором ризику шизо­френії. Такі популяційні дані підтримані дослідженнями на тваринах, які вказують, що соціальна ізоляція, соціальний стрес, підкорення або негаразди також пов’язані зі змінами в дофамінергічній системі (Shively, 1998; Isovich et al., 2000, 2001). Отже, не тільки певні наркотики, але також і певні типи соціальних негараздів можуть викликати сенсибілізацію до дофаміну, порушення уваги й врешті-решт психоз.

Ясна річ, що ці фактори, можливо, спільно впливають на тих, хто має вразливий генотип. Ген nurr-1 потрібен для остаточної диференціації дофамінових нейронів, і його порушення пов’язують з шизофренією (Castillo et al., 1998; Chen et al., 2001). Гетерозиготні за геном nurr-1 миші виявляли додатковий вплив ізоляції в період вигодовування. Ізоляція порушувала гальмування імпульсів і знижувала кількість маркерів дофаміну в префронтальній корі за наявності гену nurr-1 у гетерозиготному стані, тоді як у групі мишей, які вирощувались і вигодовувались у звичайний спосіб, не було виявлено відмінностей у кількості префронтальних маркерів дофаміну при наявності гену nurr-1 у гетерозиготному стані (Eells et al., 2006a).

Висновки

Для більшості захворювань нам відомі епідеміологічні карти, що прямо відображають теорії патогенезу. Але не у випадку шизофренії. Однак тепер нам уже відомо про основні фактори ризику розвитку шизофренії та провідну роль порушень регуляції дофаміну в процесі привернення уваги, які лежать в основі деяких позитивних симптомів психозу, тобто відкрито шлях для того, щоб спробувати пов’язати дві ланки, які подані на рис. 1.

Ясна річ, що між факторами ризику і дофаміновою системою є багато ланцюжків, що включають, наприклад, ГАМК- та глутамінову системи. Однак дані, які ми коротко обговорили, вказують на те, що створення гіпотези для перевірки співвідношення визначених факторів ризику й регуляції дофаміну в смугастому тілі заслуговує на увагу.