Газета «Новости медицины и фармации» 17(340) 2010

Введение

Амоксициллин/клавуланат (Аугментин™) доступен для клинического применения вот уже около 20 лет и остается одним из наиболее широко используемых антибиотиков, особенно для лечения инфекций дыхательных путей. В настоящей статье рассматриваются причины, которые привели к разработке амоксициллина/клавуланата, характеристики, благодаря которым данный препарат продолжает использоваться сегодня, и те инновации, благодаря которым он будет использоваться и дальше, несмотря на растущую резистентность к антимик­робным средствам.

История создания амоксициллина/клавуланата

От пенициллина к амоксициллину

Первый клинически доступный антибиотик, бензилпенициллин (пенициллин G), был идентифицирован в конце 1920-х и 1930-х гг. и внедрен в клиническую практику во время Второй мировой войны. Несмот­ря на быстрое и повсеместное проникновение пенициллина в клиническое использование, где потребность в подобных препаратах была просто колоссальной, данный антибиотик был активен лишь в отношении узкого спектра бактерий — клинически значимая эффективность проявлялась в основном в отношении стрептококков, стафилококков и гонококков. Кроме того, пенициллин G был непригоден для перорального применения вследствие нестабильности в кислой среде. С целью преодоления этих ограничений были сделаны попытки создать из молекулы пенициллина новое терапевтическое средство, для чего в процессе ферментации добавляли различные предшест­венники [1]. Однако данный подход позволял получить лишь ограниченное разнообразие в структуре. Поэтому требовалось разработать новый метод, который бы позволил значительно расширить число получаемых и исследуемых молекул.

В середине 1950-х гг. ученые из лаборатории Beecham Research Laboratories (BRL) идентифицировали ядро пенициллина: 6-аминопенициллановую кислоту (6-AПК) [1, 2]. Пенициллиновое ядро содержит β-лактамное кольцо без каких-либо боковых цепочек. Поскольку образование 6-AПК в процессе традиционной ферментации было низким, был разработан процесс де­ацилирования готового пенициллина, что позволило получить ядро в больших количествах. Это позволило добавлять к нему боковые цепочки и получать полусинтетические пенициллины. Первичная цель таких работ сводилась к тому, чтобы разработать пенициллины с улучшенной пероральной абсорбцией, равно как и молекулы с более широким спектром активности. Важно отметить, что в начале 1940-х гг. были выделены штаммы Staphylococcus aureus, которые продуцируют β-лактамазу — фермент, инактивирующий пенициллины, доступные в то время [3]. К 1948 г. половина штаммов S.aureus в некоторых больницах и 80 % к 1957 г. были устойчивы к пенициллинам [2]. Поэтому усилия ученых были направлены также на разработку пенициллинов, которые бы не разрушались под действием β-лактамаз S.аureus [1]. В 1960 г. большим прорывом оказалось создание метициллина [1]. Это был первый β-лактамный антибиотик, устойчивый к стафилококковой β-лактамазе и получаемый как спасительное средство при инфекциях, вызванных пенициллин-резистентными штаммами S.aureus, особенно в больницах. Затем были созданы пероральные пенициллины, устойчивые к стафилококковой β-лактамазе: клоксациллин и флук­ло­- ксациллин [1]. Дальнейшие исследования привели к разработке ампициллина, введенного в практику в 1961 г. Он стал первым пероральным пенициллином широкого спектра действия, эффективным против грам­- отрицательных организмов, таких как Haemophilus influenzae, Escherichia coli и Salmonella typhi [1]. BRL продолжала разрабатывать различные полусинтетические средства, и одно из изменений в боковой цепочке ампициллина привело к созданию амоксициллина (внедрен в практику в 1972 г.) [1]. Амоксициллин обладал той же самой мощной, с широким спектром, активностью, что и ампициллин, но имел намного лучшую пероральную абсорбцию, обусловливая в плазме крови концентрации примерно в два раза выше, чем ампициллин [1, 2]. Кроме того, амоксициллин проявил более быструю бактерицидную активность против некоторых патогенов по сравнению с ампициллином [1, 2].

β-лактамаза, клавуланат и амоксициллин/клавуланат

Образование β-лактамаз в грам­отрицательных бактериях было описано в 1940 г. на примере E.coli [4]. В 1960-х гг. было обнаружено, что β-лактамазы, продуцируемые грам­отрицательных бактериями, отличаются от стафилококковых β-лактамаз, поскольку расположены внутриклеточно и потому способны действовать на β-лактамные антибиотики при их проникновении в бактерии. Развитие ампициллина и амоксициллина с их расширенной противомикробной активностью против грамотрицательных организмов означало, что продукция β-лактамаз внутри этих организмов станет важной клинической проблемой. Вдобавок ко всему было обнаружено, что способность продуцировать β-лактамазы передается между E.coli и другими видами бактерий с помощью плазмид при контактировании этих клеток. В результате увеличивается вероятность образования β-лактамаз в бактериях, которые раньше их не продуцировали [5]. Несмотря на то что были разработаны различные пенициллины с хорошей пероральной абсорбцией, расширенным антибактериальным спектром и устойчивостью к β-лактамазам, не было создано средство, которое бы объединяло все эти качества.

Было известно, что клоксациллин, флуклоксациллин и другие устойчивые к β-лактамазам вещества конкурентно ингибируют β-лактамазу, но эти средства не были достаточно эффективны против разных β-лактамаз, чтобы их можно было использовать для защиты пенициллинов широкого спектра. В конце концов в ходе специальной скрининговой программы BRL была обнаружена β-лактамная молекула, продуцируемая Streptomyces clavuligerus, которая оказалась сильным ингибитором β-лактамаз, но обладала низкой антибактериальной активностью. Эту молекулу назвали клавулановой кислотой [1, 6]. Бета-лактамное кольцо клавулановой кислоты необратимо связывается с бактериальной β-лактамазой, что приводит к ингибированию фермента и предотвращению его связывания с β-лактамными антибиотиками. Соответственно антибиотик не инактивируется [7]. Клавуланат проявляет также ряд дополнительных эффектов в патогенных бактериях, однако их клиническая значимость не установлена [8].

Способность клавулановой кислоты ингибировать β-лактамазы [9] скомбинировали с хорошей пероральной абсорбцией и мощной, с широким спектром, антимикробной активностью амоксициллина [1, 10]. Так появились таблетки, содержащие амоксициллина тригидрат и калия клавуланат. В этой форме амоксициллин/клавуланат был впервые выпущен под коммерческим названием Аугментин™ в США в 1981 г. [10], а впоследствии и во всем мире. Чуть позже были разработаны детские формы и формы для внутривенных инъекций, которые сегодня также доступны во многих странах мира.

Амоксициллин/клавуланат сегодня

Показания для амоксициллина/клавуланата. Первоначально амоксициллин/клавуланат был разработан в связи с потребностью в пер­оральном антибиотике с широким спектром активности, который был бы эффективен против β-лактамазопродуцирующих патогенов. Амоксициллин/клавуланат сохраняет хорошую активность против β-лактамазонегативных штаммов, а также против β-лактамазо­продуцирующих штаммов, таких как S.aureus, E.coli и H.influenzae, и в отношении Klebsiella pneumoniae и анаэробных Bacteroides fragilis (большая часть штаммов бактероидов продуцирует β-лактамазу) [10–12]. В самых ранних исследованиях была продемонстрирована эффективность амоксициллина/клавуланата при инфекциях мочевыводящей и дыхательной системы, мягких тканей, вызванных β-лактамазопродуцирующими патогенами [13–19], и при таких заболеваниях, как гонорея и шанкроид [20–21].

В настоящее время амоксициллин/клавуланат наиболее часто используют для эмпирической терапии бактериальных инфекций дыхательного тракта, таких как внебольничная пневмония (ВП), обострение хронического бронхита (ОХБ), острый бактериальный риносинусит (ОБР) и острый средний отит (ОСО). К основным бактериальным патогенам, вызывающим внебольничную инфекцию нижних дыхательных путей (ВП и ОХБ) и ОСО, относятся S.pneumoniae, H.influenzae и Moraxella catarrhalis [22, 23]. Эти три микроорганизма приводят также к развитию бактериального синусита у детей, однако у взрослых с бактериальным синуситом выделяют обычно только S.pneumoniae и H.influenzae [24, 25]. Считают также, что важными патогенами при синуситах и рецидивирующем тонзиллите являются анаэробы [25, 26].

Последние данные свидетельствуют о том, что вероятность клинического успеха амоксициллина/клавуланата при инфекциях дыхательного тракта и ОСО составляет около 90 % [27–31]. Поэтому амоксициллин/клавуланат является ценным лекарственным средством при инфекциях дыхательного тракта, особенно если учесть, что врачи часто не могут установить вид патогена, вызвавшего эту инфекцию, и терапия должна быть эмпирической. По состоянию на конец 2002 г. амоксициллин/клавуланат был доступен в виде разных лекарственных форм более чем в 150 странах мира.

Оптимизация доз амоксициллина/клавуланата исходя из параметров фармакокинетики/ фармакодинамики (ФК/ФД)

Лекарственные формы амоксициллина/клавуланата

Первоначально взрослая форма амоксициллина/клавуланата, выпущенная на рынок под названием Аугментин™, назначалась три раза в день и включала 250 мг амоксициллина (в виде амоксициллина тригидрата) и 125 мг клавулановой кислоты (в виде калия клавуланата) [10]. В последующие годы соотношение амоксициллина и клавуланата варьировало так, чтобы учесть формирующиеся особенности прописывания препарата, повысить удобство его применения и учесть рекомендации по лечению более тяжелых инфекций или вызванных резистентными организмами. Однако в большинстве пероральных форм разовая доза клавуланата осталась на уровне 125 мг для взрослых и 3,2 мг/кг для детей (суточная доза 250–375 мг и 6,4–10 мг/кг). Это количество оказалось достаточным, чтобы ингибировать клинически значимые β-лактамазы и защитить амоксициллиновый компонент [11].

Чтобы соответствовать региональным стандартным дозам амоксициллина, на территории континентальной Европы (впервые в Германии в 1982 г.) и США (в 1986 г.) амоксициллин/клавуланат был зарегистрирован в дозе 500/125 мг (4 : 1), назначаемой три раза в день.

Для лечения более тяжелых заболеваний были введены дозы 875/125 мг (Испания и Италия) и 1000/125 мг (8 : 1) (Франция), также назначаемые три раза в день.

Сегодня во многих странах доступны формы 500/125 мг и 875/125 мг, назначаемые два раза в день. Их применение связано с повышенным удобством и комплайенсом пациентов по сравнению с трехкратным приемом, притом что эффективность сравнима с приемом 250/125 мг три раза в день или 500/125 мг три раза в день соответственно [32]. Взрослая форма 875/125 мг (7 : 1), принимаемая два раза в день, появилась в США и других странах с середины 1990-х годов.

Детские формы амоксициллина/клавуланата в соотношении 4 : 1 (20/5 и 40/10 мг/кг/день), принимаемые три раза в день, зарегистрированы сегодня практически во всем мире. С целью улучшения комплайенса во второй половине 1990-х годов во многих странах были зарегистрированы формы, принимаемые два раза в день [34–36]. Сегодня во многих странах стандартная детская доза амоксициллина/клавуланата для лечения легких и средней тяжести инфекций составляет 25/3,6 мг/кг/день (в виде двух разделенных доз).

При более тяжелых инфекциях, таких как ОСО, доза может быть увеличена до 45/6,4 мг/кг/день (в двух разделенных дозах). В некоторых европейских странах для того, чтобы соответствовать руководствам по назначению амоксициллина при тяжелых инфекциях, амоксициллин/клавуланат доступен в формах вплоть до 80/10 мг/кг/день в виде трех разделенных доз (Франция, Испания и дети до 2 лет в Бельгии и Нидерландах) или 70/10 мг/кг/день в виде двух разделенных доз (Германия, Австрия, Швейцария и Португалия).

Устойчивые к лечению S.pneumoniae чаще встречаются у детей, нежели у взрослых, и могут тяжело поддаваться стандартной антимикробной терапии [23]. Для борьбы с подобной ситуацией в США стала доступна новая высокодозовая детская суспензия 90/6,4 мг/кг/день, принимаемая в виде двух разделенных доз (Аугментин™ ES-600). Ее используют для лечения рецидивирующего ОСО: 1) вызванного S.pneumoniae (МПК пенициллина ≤ 2 мг/л), H.influenzae (включая β-лактамазо­продуцирующие штаммы) или M.catarrhalis (включая β-лакта­мазо­продуцирующие штаммы); 2) при неэффективности антибиотикотерапии в течение предшествующих 3 месяцев; 3) развившегося у ребенка в возрасте до 2 лет включительно либо ребенка, посещающего детский сад [37]. Эта форма скоро станет доступной и в других странах.

Стандартная внутривенная доза амоксициллина/клавуланата составляет 1000/200 мг, вводится каждые 8 ч. При необходимости может быть использована более высокая доза 2000/200 мг.

Фармакокинетика амоксициллина/клавуланата

Амоксициллин и клавуланат хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация в плазме крови наблюдается через 60–90 мин и 40–120 мин соответственно после раздельного перорального приема этих средств [39]. Комбинирование обоих средств не влияет на их фармакокинетику [40]. Средняя максимальная концент­рация после однократного приема амоксициллина/клавуланата в дозе 250/125 мг составляет 4,2 мг/л для амоксициллина и 2,6 мг/л для клавулановой кислоты [15]. Средняя максимальная концентрация амоксициллина после однократного приема 500/125 и 875/125 мг амоксициллина/клавуланата составляет 7,2 и 11,6 мг/л соответственно. Для амоксициллина в диапазоне 250–2000 мг характерна почти линейная зависимость между дозой и эффектом [41, 42]. Проникновение амоксициллина в секрет дыхательных путей больше, чем, например, ампициллина, несмотря на одинаковые максимальные концентрации в плазме крови [43]. Об этом свидетельствует значительно более высокое содержание амоксициллина в мокроте по сравнению с ампициллином у пациентов, которым оба препарата вводят внутривенно. Исследования амоксициллина/клавуланата свидетельствуют о том, что содержание в мокроте клавуланата сравнимо с таковым амоксициллина, учитывая относительную разницу двух доз [41, 44].

Период полувыведения амоксициллина и клавуланата одинаков: при введении здоровым волонтерам он составляет 63 мин для дозы амоксициллина 500 мг и 60 мин для дозы клавуланата 125 мг [45, 46]. Амоксициллин выводится с мочой почти в неизмененном виде: через 6 ч после пер­орального приема 50–85 % от введенной дозы препарата обнаруживают в моче [47]. Клавуланат, напротив, хорошо метаболизируется, и образуемые вещества выводятся легкими, а также с калом и мочой [48]. Спустя 6 ч после перорального приема 20–60 % от дозы клавуланата в неизмененном виде выводится с мочой [49].

Фармакодинамическое обоснование для оптимизации доз амоксициллина/клавуланата

Главной целью выбора той или иной антимикробной терапии при инфекциях дыхательных путей является максимальная эрадикация бактерий [50, 51]. Бактериологическая эрадикация важна не только для достижения клинического эффекта, но и для уменьшения потенциала формирования и распространения резистентности [50–52]. Бактериологическая эффективность антимикробных средств зависит от их ФК/ФД свойств [53, 54]. У β-лактамных средств бактериологическая эффективность очень зависит от времени, в течение которого свободная концентрация препарата в плазме крови превышает МПК для данного патогена (T > МПК) [54–56]. Для того чтобы амоксициллин проявил максимальную бактериологическую эффективность против основного респираторного патогена S.pneumoniae при моделировании инфекций у животных, необходимо, чтобы T > МПК составлял 30–40 % от интервала между приемами данного средства [54, 57]. Считается, что для максимальной эрадикации H.influenzae требуется такая же величина ФК/ФД индекса [54, 58]. При использовании β-лактамов, особенно тех, у которых зависимость между дозой и эффектом имеет линейный характер, с увеличением МПК патогенов можно справиться с помощью увеличения разовой дозы, кратности приема и/или улучшения фармакокинетики, что поможет поддерживать адекватный уровень T > МПК [59–61]. Напротив, у макролидов ограничения, связанные с фармакокинетикой и безопасностью, не позволяют увеличивать или модифицировать дозу до такой степени, чтобы справиться с резистентными к макролидам S.pneumoniae или обеспечить бактериологическую эффективность in vivo против H.influenzae [61]. Бактериологическая эффективность фторхинолонов зависит от концентрации. Следовательно, для того чтобы увеличить эффективность, необходимо увеличить общее количество препарата [61]. Фторхинолоны имеют относительно узкое окно безопасности, что ограничивает те дозы, которые могут быть назначены, поэтому большинство средств этой группы не способны поддерживать приемлемый профиль безопасности/переносимости и преодолеть хинолоновую резистентность у S.рneumoniae [61]. Таким образом, модификации ФК/ФД, необходимые для преодоления резистентности, выполнить у макролидов и фторхинолонов практически невозможно, что требует разработки новых, более активных молекул [60, 61].

В табл. 1 представлены равновесные средние T > МПК различных форм амоксициллина/клавуланата для разных МПК патогенов [33, 60–64]. Исходя из ФК/ФД параметров, амоксициллин/клавуланат в дозе 875/125 мг, принимаемый два раза в день, будет достигать максимальной бактериологической эффективности против штаммов, у которых МПК амоксициллина или амоксициллина/клавуланата составит ≤ 2 мг/л, но не ≥ 4 мг/л, хотя амоксициллин/клавуланат в дозе 875/125 мг, принимаемый три раза в день, и в дозе 1000/125 мг, принимаемый три раза в день, будет иметь некоторую эффективность и против штаммов с МПК 4 мг/л.

В США была внедрена высокодозовая детская суспензия (Аугментин™ ES-600; амоксициллин/клавуланат 90/6,4 мг/кг/день), принимаемая в виде двух разделенных доз. Это связано с необходимостью иметь под рукой сильное противомикробное средство для терапии рецидивирующих и персистирующих ОСО, инфекций, трудно поддающихся лечению, — то есть когда есть вероятность наличия патогенов, резистентных к лечению антибиотиками. В табл. 1 видно, что, исходя из фармакодинамических параметров, амоксициллин/клавуланат в дозе 90/6,4 мг/кг/день будет эффективен против штаммов бактерий с повышенными МПК пенициллина и амоксициллина [60, 65].

Перевод к.м.н. А.В. Савустьяненко
Продолжение в следующем номере
Печатается при поддержки компании «ГлаксоСмитКляйн»
AGMT/10/UA/25.10.2010/4078