Международный неврологический журнал 6 (36) 2010

Заболевания щитовидной железы относятся к числу наиболее распространенных неинфекционных заболеваний человека и занимают одно из основных мест в структуре эндокринной патологии (47,3 %) [1]. В последнее время в Украине и других странах наблюдается увеличение частоты встречаемости тиреопатий аутоиммунного генеза, которые в большинстве случаев сопровождаются развитием гипотиреоидного состояния. Параллельно возрастает число оперативных вмешательств на щитовидной железе по поводу узловых форм зоба, опухолей и др., частым исходом которых также является гипотиреоз. В результате этих негативных тенденций в настоящее время в Украине зарегистрировано около 80 тыс. больных гипотиреозом (в 1999 году — 53 тыс.), а показатели заболеваемости продолжают ежегодно увеличиваться [1–3].

Известно, что уже на ранних стадиях первичного гипотиреоза (ПГ) формируется широкий спектр неврологических синдромов, которые часто доминируют в клинической картине заболевания [4, 5]. Еще в 1872 г. T. Kocher, а позже, в 1935 году, R. Debre и G. Semiligne описали у детей с врожденным гипотиреозом гипертрофию мышц конечностей в сочетании со снижением их тонуса и силы. В 1897 г. G. Hoffman выявил у взрослых с приобретенным гипотиреозом «гипотиреоидную псевдомиотонию», которая характеризовалась увеличением объема мышц и усилением миотонической контрактуры при повторных произвольных движениях. К началу XX века накопились четкие данные, свидетельствовавшие о развитии при гипотиреозе эмоциональной нестабильности, тревожных состояний и психических расстройств. В то же время E. Kraepelin, J. Lange (1938) и M. Bleuler (1954) описали снижение интеллекта при микседеме и высказали мнение о том, что указанные нарушения ничем не отличаются от олигофрении другого происхождения. В 1939 г. D. Ross и R. Schwab, а затем H. Mai и G. Schaper в 1953 г. обратили внимание на патологические изменения на электроэнцефалограмме у больных с гипотиреозом в виде снижения мощности альфа-ритма, что, по их мнению, отражало морфологические изменения головного мозга, связанные с дефицитом тиреоидных гормонов [2]. Однако, несмотря на многолетнюю историю взаимосвязи тиреоидной и неврологической патологий, изучение механизмов поражения нервной системы при гипотиреозе остается актуальной проблемой нейроэндокринологии и на современном этапе.

На сегодняшний день накоплен экспериментальный материал, касающийся нарушения различных звеньев метаболизма в условиях гипотиреоза. Установлено, что недостаток тиреоидных гормонов способствует возникновению гиперхолестеринемии, вызывает нарушения энергетического и нейромедиаторного обмена, формирует синдром вторичной иммунологической недостаточности, может активировать процессы перекисного окисления липидов и способствовать повышению чувствительности организма к стрессам [6–13]. Однако большинство имеющихся работ, посвященных изучению отдельных сторон метаболизма при гипотиреозе, не отражают роль нарушения метаболических процессов в поражении нервной системы в условиях дефицита тиреоидных гормонов, что является важным и перспективным вследствие новых возможностей терапевтической коррекции и профилактики неврологических осложнений при ПГ.

Целью настоящего исследования явилось определение клинических особенностей неврологических синдромов при первичном гипотиреозе и установление патогенетических механизмов их формирования.

Материалы и методы

В основу работы положены данные исследования, в которое был включен 281 больной (85,2 % женщин и 14,8 % мужчин) с первичным гипотиреозом в возрасте от 36 до 59 лет, находившийся на стационарном лечении в эндокринологическом и неврологическом отделениях КУЗ «ОКБ — ЦЭМП и МК» г. Харькова. Контрольную группу составили 25 человек без признаков патологии нервной и тиреоидной систем.
Диагноз ПГ и степень его тяжести устанавливались согласно современным принципам [14, 15] на основании лабораторных показателей тиреоидного статуса (определение уровней тиреотропного гормона (ТТГ) и свободного тироксина (Т4) в крови), наличия и степени выраженности осложнений, а также обратимости проявлений гипотиреоза и его осложнений на фоне адекватной заместительной терапии, которая проводилась препаратами L-тироксина в индивидуальной дозировке (от 75 до 250 мкг в сутки). Среди обследованных больных ПГ легкой степени встречался в 20,9 % случаев, средней степени тяжести — в 44,5 %, тяжелой степени — в 34,6 %. Уровень ТТГ в целом по группе обследованных больных колебался от 1,2 до 35,0 мМЕ/л (в группе контроля — 2,1 ± 1,7 мМЕ/л), уровень свободного Т4 — от 6,2 до 15,3 пмоль/л (в группе контроля — 14,6 ± 1,9 пмоль/л).

Всем больным было проведено клинико-неврологическое (с использованием шкал вегетативной дисфункции, MMSE и уровня депрессии Гамильтона) и инструментальное (ЭЭГ, УЗДГ, КТ, ЭМГ) обследование. Состояние оксидантно-антиоксидантной системы оценивали по уровню прооксидантов — диеновых конъюгат (ДК) и малонового диальдегида (МДА) и антиоксидантов (глутатиона, пероксидазы, супероксиддисмутазы (СОД), витаминов Е и С); липидного обмена — по содержанию общего холестерина (ХС), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и низкой плотности (ХС ЛПНП), коэффициента атерогенности (КА), которые определялись по стандартным методикам.

Полученные данные были статистически обработаны с использованием пакета прикладных статистических программ Statistica-6. Рассчитывались средние значения показателей и ошибки средних. В качестве критерия значимости различия выборок использовались параметрические и непараметрические критерии Стьюдента и Вилкоксона. Различия принимались достоверными при р < 0,05. Для оценки связи между рядами наблюдений проводили корреляционный анализ с вычислением коэффициента парной корреляции Пирсона (r).
Результаты и их обсуждение

Проведенное неврологическое обследование выявило, что основными синдромами при ПГ были энцефалопатия, полиневропатия, миелопатия и нервно-мышечные синдромы (НМС). Энцефалопатия различной степени тяжести встречалась практически у всех обследованных больных, из них в 31 % случаев — как изолированный синдром, у 45,2 % больных — в сочетании с полиневропатическим синдромом (энцефалополиневропатия — ЭПН) и в 23,8 % случаев — в виде энцефаломиелополиневропатии (ЭМПН). У 49,5 % больных выявлялись различные виды нервно-мышечных синдромов.

Отмечено, что нарастание тяжести ПГ сопровождалось уменьшением частоты встречаемости изолированной энцефалопатии при увеличении удельного веса сочетанных вариантов — ЭПН и ЭМПН и группы нервно-мышечных синдромов (рис. 1). Полученные данные отражали прогредиентный характер формирования неврологических осложнений при ПГ, тяжесть которых была обусловлена как нарастанием выраженности симптоматики каждого синдрома, так и формированием комбинированных вариантов.

Детальное неврологическое обследование выявило, что характерными признаками начальной стадии энцефалопатии при ПГ были: вегетативная дисфункция (ВД) с преобладанием субъективных жалоб над объективной симптоматикой и преимущественно симпатической направленностью ВД в различных системах (индекс Кердо +1,8 ± 1,3); легкая гипотимия (14,8 ± 1,3 балла по шкале Гамильтона) и субкомпенсированная когнитивная дисфункция (27–25 баллов по шкале MMSE). Нарастание тяжести энцефалопатии сопровождалось превалированием объективных проявлений ВД над субъективными жалобами, развитием относительной парасимпатикотонии (индекс Кердо –2,7 ± 1,7), ростом уровней депрессии (23,6 ± 1,3 балла по шкале Гамильтона) и когнитивного дефицита (24–17 баллов по шкале MMSE). Также было отмечено нарастание выраженности и частоты встречаемости цефалгического, гипертензионного, диссомнического синдромов, вестибулярно-атактических, двигательных и сенсорных нарушений.

Проведенное инструментальное обследование выявило по мере прогрессирования стадии энцефалопатии у больных с ПГ увеличение удельного веса дезорганизованных и десинхронных типов ЭЭГ, снижение скорости кровотока и ухудшение эластотонических свойств сосудистой стенки при УЗДГ-исследовании, увеличение процента встречаемости структурных изменений вещества мозга в виде расширения конвекситальных пространств и желудочковой системы, появления единичных ишемических очагов и признаков лейкоареоза по данным МРТ.
Полиневропатический синдром при ПГ проявлялся периферическими вегетативными (в 100 %случаев), сенсорными (в 78,7 %) и двигательными (в 21,8 %) расстройствами с превалированием в целом сенсорно-вегетативной формы полиневропатии (в 55,8 % случаев). Стимуляционная ЭМГ периферических нервов выявила у обследованных больных признаки поражения первично демиелинизирующего характера (снижение скорости распространения возбуждения и увеличение резидуальной латентности) с вторичным аксональным повреждением (снижение амплитуды М-ответа). Следует отметить, что у 39,6 % больных отмечалась неравномерность ЭМГ-изменений с акцентом на срединном и/или большеберцовом нервах, что отражало присоединение туннельного варианта их поражения. Допплерографическое исследование кровотока в сосудах конечностей выявило снижение скорости кровотока в дистальных отделах рук и ног на фоне повышения сосудистого тонуса.

Миелитический синдром развивался в основном при тяжелой степени ПГ и клинически характеризовался двусторонней пирамидной недостаточностью по центральному типу и сфинктерными нарушениями.

Группа нервно-мышечных синдромов при ПГ была представлена гипотиреоидной миопатией (у 56,3 % больных), псевдомиотонией (у 59,1 % пациентов) и патологической мышечной утомляемостью (в 28,1 % случаев). Особенностью гипотиреоидной миопатии являлось сочетание мышечной слабости, более выраженной в проксимальных группах мышц, с гипертрофией мышц (у 45,1 % больных). Гипотиреоидная псевдомиотония проявлялась усилением феномена двигательной задержки при повторных произвольных движениях. Синдром патологической мышечной утомляемости характеризовался вовлечением в процесс чаще скелетной мускулатуры (генерализованная форма) и отсутствием положительной реакции на введение антихолинэстеразных средств. Проведенное ЭМГ-исследование лишь у части больных выявляло миопатические или миотонические феномены, не имеющие определенной специфики, что совпадало с литературными данными [16–18].

Проведенный корреляционный анализ выявил, что повышение уровня ТТГ в крови приводило к снижению частоты и амплитуды a-ритма на ЭЭГ (r = –0,73, p < 0,05) и росту уровня депрессии в баллах (r = +0,62, p < 0,05), что свидетельствовало о негативном вкладе тиреоидного дисбаланса в нарушение эмоционально-волевой сферы и биоэлектрической активности мозга.

Изучение состояния метаболических процессов позволило доказать наличие дисбаланса оксидантно-антиоксидантной и липидтранспортной систем у больных с ПГ, выраженность которого зависела от нарушения тиреоидного статуса и формы неврологического дефицита (табл.1).

Так, на начальной стадии энцефалопатии наблюдалось усиление процессов свободно-радикального окисления (СРО) с преимущественным накоплением первичных его продуктов (повышение уровня ДК в 1,6 раза) на фоне активации и перенапряжения антиоксидантной системы (АОС) (повышение активности пероксидазы в 1,5 раза и СОД в 3,2 раза и снижение содержания глутатиона на 6,1 % и витамина Е на 37 %) (табл. 1). Изменения липидтранспортной системы характеризовались повышением содержания ХС на 19,1 %, ХС ЛПНП — на 69 % в сочетании с недостоверным компенсаторным повышением уровня ХС ЛПВП, что в целом приводило к дисбалансу в данной системе и росту КА на 27,2 %.

Дальнейшее нарастание тяжести энцефалопатии и присоединение полиневропатии, миелопатии и нервно-мышечных синдромов сопровождалось прогрессирующим истощением антиокислительных (снижение уровня глутатиона на 27,6; 30,2 и 25,9% и витамина Е на 60; 69,7 и 68,9 % относительно контроля при ЭПН, ЭМПН и НМС соответственно) и антиатерогенных (депрессия уровня ХС ЛПВП на 13,3; 23,4 и 21,1 %) резервов организма. Снижение содержания витамина С наблюдалось только при ЭМПН и НМС (на 33 и 13,2 %), т.е. при синдромах, которые характеризовались наиболее низкими показателями уровня витамина Е, что отражало прогрессирующее истощение пула витаминов-антиоксидантов с нарушением синергизма между данными витаминами. Следует отметить, что истощение АОС при ПГ происходило за счет неферментативного ее звена (снижение содержания глутатиона, витаминов Е и С), в то время как активность пероксидазы и СОД была достоверно выше контрольных показателей у всех обследованных больных. Это являлось отражением мобилизации антиоксидантных резервов за счет ферментативной составляющей АОС.

Выявленное истощение защитных сил организма у больных с ПГ способствовало закреплению оксидантного стресса (нарастание уровней ДК и МДА) и усугублению нарушений липидного обмена (увеличение содержания ХС, ХС ЛПНП и КА) (табл. 1).

Доказательством негативной связи между тиреоидным дисбалансом и нарушением метаболических процессов явились достоверные (p < 0,05) отрицательные корреляционные зависимости между уровнем ТТГ и содержанием защитных факторов — глутатиона (r = –0,50) и ХС ЛПВП (r = –0,41) и положительная корреляционная зависимость между уровнем ТТГ и содержанием общего холестерина и ХС ЛПНП (r = + 0,61; + 0,35 соответственно). Достоверная (p < 0,05) отрицательная зависимость между содержанием ДК, МДА и уровнем глутатиона (r = –0,41; –0,32 соответственно) подтверждала роль дисбаланса между про- и антиоксидантными факторами в развитии окислительного стресса у больных с ПГ. Доказательством негативного вклада нарушения липидтранспортной системы при ПГ в повышение атерогенного потенциала крови явилась достоверная (p < 0,05) отрицательная зависимость между уровнем ХС ЛПВП и содержанием общего холестерина, ХС ЛПНП, КА (r = –0,41; –0,32; –0,53). А тот факт, что метаболические нарушения нарастали прямо пропорционально тяжести неврологических осложнений ПГ (табл. 1) позволил высказать мнение о патогенетической роли оксидантного стресса и нарушения липидного обмена в формировании энцефалопатии, энцефалополиневропатии, энцефаломиелополиневропатии и нервно-мышечных синдромов при ПГ.

Подтверждением взаимосвязи между развитием оксидантного стресса и увеличением атерогенного потенциала крови в условиях гипотиреоза явились достоверные (p < 0,05) положительные зависимости между уровнем ДК и содержанием общего холестерина и ХС ЛПНП (r = +0,44; +0,39 соответственно). Также было выявлено, что снижение содержания витаминов Е и С было прямо пропорционально связано (p < 0,05) с увеличением уровня общего холестерина (r = –0,33; –0,24 соответственно) и ХС ЛПНП (r = –0,39; –0,30 соответственно) и обратно пропорционально — со снижением содержания антиатерогенного класса липопротеидов — ХС ЛПВП (r = + 0,30; +0,21 соответственно).

Обобщая выявленные метаболические нарушения и данные корреляционного анализа, можно сказать, что повышение в условиях гипотиреоза уровня ЛПНП в сочетании со снижением уровня ЛПВП, с одной стороны, и усиление процессов СРО со снижением уровня антиоксидантов, с другой, способствуют переокислению избытка ЛПНП. Образованные в результате указанных процессов окси-ЛПНП негативно воздействуют на нервные клетки, нарушая их структурно-функциональную целостность [8, 12, 13].

Таким образом, недостаток тиреоидных гормонов в организме приводит к нарушению оксидантно-антиоксидантной и липидтранспортной систем, преимущественно негативно влияя на антиоксидантные и антиатерогенные их звенья. В результате наблюдается чрезмерное усиление процессов СРО и повышение атерогенного потенциала крови, что ухудшает адаптационные и защитные функции организма и создает патогенетическую основу развития и прогрессирования неврологической симптоматики. Основными неврологическими синдромами при ПГ являются энцефалопатия, энцефалополиневропатиия, энцефаломиелополиневропатиия и нервно-мышечные синдромы, имеющие определенные специфические особенности.

Полученные данные в целом позволяют улучшить раннюю диагностику неврологических осложнений ПГ и обусловливают целесообразность разработки схем комплексного патогенетического лечения с учетом не только тиреоидного дисбаланса, но и выявленных метаболических расстройств.