Международный неврологический журнал 6 (36) 2010

Актуальность проблемы

Печеночная энцефалопатия (ПЭ) у больных циррозом печени представляет собой одно из важнейших осложнений со стороны нервной системы в виде психологических и неврологических нарушений [11, 13, 18]. Актуальность проблемы обусловлена увеличением числа больных с хроническими заболеваниями печени в популяции [16, 22]. В связи с клиническими проявлениями поражения центральной нервной системы печеночная энцефалопатия является основной причиной преждевременного прекращения трудовой деятельности и досрочной пенсии по нетрудоспособности у пациентов с циррозом печени и встречается примерно у 60 % пациентов с этим заболеванием [7, 14, 18].

Субстратом для формирования изменений в мозге, по современным представлениям, могут являться различные патоморфологические и биохимические изменения [12, 19, 23]. Наиболее распространены три теории развития печеночной энцефалопатии: токсическая, теория ложных нейротрансмиттеров и теория нарушения обмена гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) [3, 9, 11]. Наиболее доказанной является токсическая теория, и среди эндогенных нейротоксинов ведущее место отводится аммиаку [1, 4, 10]. Клинические проявления ПЭ возникают как результат церебротоксического действия аммиака на астроглию вследствие нарушения утилизации его печенью [13, 15]. В условиях токсического воздействия аммиака на организм у больных циррозом печени развиваются системные гемодинамические нарушения, такие как системная артериальная гипотензия при высоком сердечном выбросе и низком периферическом сосудистом сопротивлении. Как следствие, начинают функционировать неактивные в норме артериовенозные анастомозы, снижается артериовенозная разница по кислороду и развивается гипоксия [5, 6, 8]. Более всего страдает органное кровообращение почек, печени и мозга [2, 9, 16].

В описанных выше условиях, когда нарушается системная гемодинамика, закономерной при развитии ПЭ является патология церебрального кровообращения [8, 11]. С целью определения особенностей кровоснабжения головного мозга у больных циррозом печени в зависимости от стадии печеночной энцефалопатии мы провели ультразвуковое допплерографическое обследование 52 пациентов в возрастном диапазоне от 40 до 55 лет, находящихся на лечении в терапевтическом отделении КРУ «КБ им. Н.А. Семашко» г. Симферополя. В результате клинико-неврологического и психодиагностического обследований было выделено три группы больных с ПЭ (латентная ПЭ, ПЭ первой стадии, ПЭ второй стадии). Полученные данные УЗДГ показали значительное затруднение венозного кровотока, снижение скоростных показателей и увеличение показателей сосудистого сопротивления, в большей степени в интракраниальных отделах, при усугублении выраженности ПЭ. Мы полагаем, что вышеописанные изменения церебральной гемодинамики являются одним из патогенетических звеньев формирования ПЭ. Учитывая полученные изменения, мы предположили, что на основе вышеизложенных данных можно с высокой вероятностью прогнозировать и выявлять раннее формирование сосудистых нарушений как экстракраниального, так и интракраниального русла, а также воздействовать на эти нарушения посредством вазоактивных препаратов, что приведет к уменьшению выраженности печеночной энцефалопатии.

Целью настоящего исследования являлось определение эффективности комплексного воздействия кавинтона (винпоцетина) на функциональные показатели деятельности головного мозга и церебральную гемодинамику у больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией.

Кавинтон (этиловый эфир аповинкаминовой кислоты) является производным винкамина, алкалоида растений рода барвинок (Vinca Minor L. и Vinca erecta Rgl. Et Schmalth). Эффективность алкалоидов барвинка при нарушениях мозгового кровообращения и возрастных процессах начали оценивать в Европе с 50-х годов ХХ в., а с середины 70-х годов они используются для лечения нарушений мозгового кровообращения и связанных с ними симптомов [20, 21]. М.Д. Машковский (2000) классифицировал данный препарат как средство, улучшающее мозговое кровообращение. Кавинтон (винпоцетин) избирательно расширяет сосуды головного мозга, улучшает кровоснабжение ишемизированных областей мозга; ингибируя фосфодиэстеразу, препарат приводит к накоплению в тканях цАМФ. Препарат тормозит агрегацию тромбоцитов, уменьшает повышенную вязкость крови, увеличивает деформируемость эритроцитов [20]. Кроме того, кавинтон улучшает переносимость гипоксии клетками головного мозга за счет уменьшения сродства кислорода к эритроцитам, усиления поглощения и метаболизма глюкозы. Нейропротекторный механизм влияния на клетки мозга опосредуется непосредственным ингибированием потенциалзависимых нейрональных Na+-каналов, непрямым ингибированием отдельных молекулярных каскадов, направленных на повышение уровня внутриклеточного Са++, возможным ингибированием α1- и α2-адренорецепторов и, в меньшей степени, ингибированием перепоглощения аденозина [21, 23]. Препарат не противопоказан пациентам с циррозом печени.

Группа наблюдения составила 30 человек с различными стадиями ПЭ (латентная ПЭ, ПЭ первой стадии, ПЭ второй стадии), по 10 человек в каждой группе, с диагнозом «цирроз печени». Диагноз «цирроз печени» подтверждался лабораторными методами, методами ультразвуковой диагностики, у 2 больных — биопсией печени. Не включались больные психическими, цереброваскулярными заболеваниями, лица, употреблявшие алкоголь и психотропные средства менее чем за 10 дней до обследования. В течение 14 дней проводили внутривенное капельное введение 0,5% раствора 0,02 г кавинтона с физиологическим раствором (200 мл), затем кавинтон назначался внутрь по 1 таблетке (0,005 г) 3 раза в день, курс лечения составлял 30 дней.

Методы исследования:

— клинико-неврологическое обследование;

— субъективная 10-балльная визуальная аналоговая шкала оценки жалоб больных на головокружение;

— психодиагностическое обследование: краткая шкала оценки интеллекта (MMSE), изучение внимания — методика Мюнстерберга, методика «расстановка чисел»; изучение памяти — методика «память на числа», методика «память на образы»; тесты, направленные на определение быстроты познавательной деятельности (тест связи чисел и тест «число — символ»), тесты для определения быстроты и точности тонкой моторики (тест линий); для исследования эмоционального статуса применялись шкала депрессии Бека и тест тревожности (Спилбергера — Ханина);

— ультразвуковое допплерографическое исследование мозгового кровообращения в магистральных сосудах шеи и головы (экстра- и транскраниальное сканирование) на аппарате Philips HDI 4000.

До и после курса приема кавинтона (через 1 месяц) оценивался неврологический статус, проводилось психодиагностическое исследование, УЗДГ сосудов головного мозга. Статистический анализ показателей до и после лечения оценивался по критерию Уилкоксона — критерию проверки достоверности различий двух зависимых выборок.

Полученные результаты и их обсуждение

Все больные закончили курс приема препарата. Отмечена удовлетворительная переносимость, какие-либо побочные явления отмечены не были.

До лечения больные жаловались на снижение памяти, преимущественно на текущие события (24 человека — 80 %), рассеянность (23 человека — 77 %), нарушение концентрации внимания, сосредоточения (25 человек — 83 %). В связи с вышеперечисленными проблемами у работающих пациентов возникали трудности с выполнением практических навыков (например, водителям было трудно сосредоточиться при вождении машины), некоторые больные увольнялись с работы. Отмечались также жалобы на раздражительность (26 человек — 87 %), плаксивость (14 человек — 47 %), тревожность (11 человек — 37 %). Периодически (со слов родственников) наблюдалась безынициативность (15 человек — 50 %), апатия (10 человек — 33 %). При неврологическом осмотре большинство пациентов (23 человека — 77 %) предъявляли также жалобы на головокружение системного характера, усиливающееся при перемене положения тела, резких поворотах головы. Выраженность головокружения больные оценивали по шкале интенсивности головокружения в баллах (от 0 до 10 баллов). Полученные данные: 8 баллов — 4 человека (17 %), 7 баллов — 7 человек (30 %), 5 баллов — 4 человека (17 %), 4 балла — 2 человека (9 %), 3 балла — 2 человека (9 %), средний показатель в группе до лечения составил 8,57 ± 1,1 балла. Выявлялся мелкоразмашистый нистагм при взгляде в стороны у 13 пациентов (57 %), как правило, сопровождавший синдром головокружения.

Единичные пациенты (3 человека (10 %) из 30 пациентов с различной выраженностью ПЭ) жаловались на умеренно выраженную головную боль в вечернее время с частотой от 1 до 2 раз в неделю. В связи с редкостью жалоб и незначительной выраженностью цефалгического синдрома у обследованных больных данный синдром не учитывался при оценке эффективности препарата.

При исследовании неврологического статуса объективно отмечалось наличие астериксиса у 2 (20 %) из 10 пациентов с ПЭ первой стадии и у 4 (40 %) человек из 10 пациентов с ПЭ второй стадии. Астериксис (греч. sterix — поддерживать) — «негативная миоклония» — гиперкинез, который возникает в результате внезапного прекращения поступления к мышце нервных импульсов и кратковременного выключения тонуса (N.J. Talley, S. O’Connor, 1996). Клинически астериксис характеризуется непроизвольными движениями кисти, повторяющимися в неправильном ритме. Больной не в состоянии удерживать кисть в дорсофлексорном положении: через несколько секунд после того как верхние конечности были вытянуты вперед с разогнутыми кистями и пальцами, руки совершают несколько быстрых непроизвольных сгибательно-разгибательных движений в запястье [9, 10, 22]. После курса лечения кавинтоном проявления астериксиса нивелировались у 3 из 10 пациентов с ПЭ второй стадии.

Какой-либо другой симптоматики со стороны нервной системы не отмечалось: исследование рефлекторной сферы, чувствительности, координации не показало функционально значимых отклонений. Необходимо подчеркнуть, что ожидаемый нами синдром эндогенной полинейропатии также не был выявлен ни у одного из пациентов. Необходимо подчеркнуть, что для участия в данном исследовании отбирались больные с начальными стадиями ПЭ — латентной, первой и второй, в связи с возможностью коррекции установленных нарушений церебральной гемодинамики на раннем, обратимом этапе. Этим можно объяснить скудные неврологические проявления, манифестирующие, как правило, на более тяжелых стадиях — третьей и четвертой. Таким образом, клинические проявления печеночной энцефалопатии у обследованных нами больных циррозом печени представляют собой нарушения в первую очередь когнитивной и эмоциональной сферы, при наличии достаточно небольшого числа неврологических нарушений, проявлявшихся преимущественно гиперкинетическим и вестибулярным атактическим синдромами.

На фоне лечения изменилась выраженность головокружения: количество пациентов (11 человек — 47 %), оценивших головокружение в 8 и 7 баллов, на фоне лечения кавинтоном сократилось до 8 человек (35 %) с выраженностью головокружения 3–4 балла. У восьми пациентов (35 %), оценивших выраженность головокружения от 5 до 3 баллов, ощущений головокружения не отмечалось после курса лечения кавинтоном. Средний показатель в группе после лечения составил 3,17 ± 1,1 балла.

После курса лечения кавинтоном уменьшилось количество пациентов с жалобами на снижение памяти до 15 человек (50 %), с жалобами на рассеянность — до 12 человек (40 %), на нарушение концентрации внимания жаловались 17 человек (57 %). Уменьшилось количество пациентов, жаловавшихся на раздражительность, до 6 человек (20 %), после курса лечения больные не жаловались на плаксивость. Состояние тревожности беспокоило 8 (27 %) пациентов из 30. Родственники пятерых пациентов отмечали у них безынициативность (17 %), и четырех человек беспокоило состояние апатии (13 %).

Изменение количества пациентов с жалобами на когнитивные и эмоциональные нарушения до и после лечения кавинтоном представлено в табл. 1.

Данные психодиагностического обследования пациентов в динамике до и после курса терапии кавинтоном представлены в табл. 2.

Динамика исследования памяти по методике Мюнстерберга у больных с клиническими проявлениями латентной ПЭ, ПЭ первой, второй стадии до и после лечения кавинтоном представлена на рис. 1.

Анализируя вышеописанные данные, мы видим, что достаточно значимые когнитивные расстройства в виде нарушения памяти, внимания у больных с ПЭ нивелируются на фоне приема кавинтона. На примере методики Мюнстерберга отмечается улучшение концентрации внимания, особенно у пациентов со второй стадией ПЭ (до лечения больному за 2 минуты удавалось найти 4 слова, а после курса лечения количество найденных в тесте слов возросло до 8). Улучшение концентрации внимания подтверждает и методика «расстановка чисел». Так, например, больной с ПЭ второй стадии до лечения за 2 минуты расставил всего 10 чисел в таблицу при норме 22 и больше числа за 2 минуты. После лечения увеличилось количество правильно расставленных чисел. Шкала MMSE показывает нарушения интеллекта в виде деменции легкой степени у пациентов с первой стадией ПЭ (22 балла), деменции умеренной степени выраженности у пациентов со второй стадией ПЭ (17 баллов). После приема кавинтона по данным шкалы оценки интеллекта MMSE выявлены достаточно значимые улучшения (27 баллов у пациентов с первой стадией ПЭ и до 26 баллов у пациентов со второй стадией ПЭ). Для оценки кратковременной зрительной памяти, ее объема и точности мы использовали тест «память на числа», а тест «образная память» — для изучения образной памяти, причем память на числа страдает больше, чем память на образы. После лечения значительно улучшились показания памяти на образы (у всех групп пациентов показатели изменились до нормативных значений), улучшилась память на числа, но несколько в меньшей степени, чем память на образы. Быстрота познавательной деятельности исследовалась при помощи теста связи чисел и теста «число — символ». На фоне приема кавинтона сократилось время проведения теста, а также количество совершенных ошибок. У больных с ПЭ в значительной мере страдает оптико-пространственная деятельность, одним из вариантов нарушения которой является конструктивная апраксия, которая может оцениваться по тесту определения быстроты и точности тонкой моторики рук, так называемому тесту линий (лабиринт). По мнению Н. Шомерус и соавт. (1981), тесты на способность «двигаться по линии» интересны тем, что дают представление о способности пациента ориентироваться на местности. На фоне лечения кавинтоном больные выполняли тест линий с меньшим количеством выходов за линию, что характеризует улучшение быстроты и точности тонкой моторики рук. Исследования эмоциональной сферы показали наличие умеренной депрессии в группах больных с ПЭ первой и второй стадии и мягкой депрессии — у больных с латентной ПЭ, а также выявилось наличие умеренной и низкой тревожности у данных больных. На фоне лечения в большей мере уменьшились проявления депрессии, чем тревожности. Изменение эмоционально-волевой сферы связано, вероятнее всего, с улучшением когнитивной сферы больных на фоне сохраненной критики.

Выявленные вышеописанные изменения когнитивной сферы, неврологического статуса и эмоционального состояния развивались на фоне довольно значимых изменений показателей церебральной гемодинамики, которые представлены в табл. 3–18, приведенных ниже.
Таким образом, полученные нами данные демонстрируют значительные изменения показателей церебральной гемодинамики у пациентов с ПЭ в виде повышения скорости кровотока, снижения индексов резистентности, пульсаторного индекса на фоне лечения кавинтоном, улучшения венозного оттока.

Вышеописанные данные ультразвукового допплерографического исследования сосудов головного мозга у больных с ПЭ, которые прошли курс лечения кавинтоном, показали достоверно значимые изменения в экстракраниальном отделе (ОСА, ВСА, ПА (V2)), такие как снижение индекса резистентности и пульсаторного индекса, в большей степени у пациентов с латентной, а также у пациентов с первой и второй стадиями ПЭ, увеличение показателей конечной диастолической скорости левой ВСА больных с латентной (34,87 ± 1,27 см/с) и второй стадиями ПЭ (26,7 ± 2,07 см/с) (табл. 6). Увеличение диаметра отмечается у пациентов всех групп в правой ВСА (табл. 5).

В отделах интракраниального русла с обеих сторон у больных с латентной, первой, второй стадиями ПЭ (ПМА, СМА, ЗМА, ПА (V4), ОА) отмечается повышение скоростных показателей, а также снижение индекса резистентности, пульсаторного индекса. В частности, отмечено достоверно значимое увеличение конечной диастолической скорости левой ПМА (29,5 ± 0,52 см/с) (табл. 12) у пациентов с первой стадией ПЭ, правой ЗМА — до 20,69 ± 0,41 см/с (табл. 15), ОА — до 19,77 ± 0,67 см/с (табл. 17) у пациентов со второй стадией ПЭ; повышение пиковой скорости правой ПМА (84,17 ± 1,50 см/с) (табл. 11), левой ЗМА — до 65,66 ± 3,71 см/с (табл. 16) у пациентов с клиническими проявлениями латентной ПЭ. Достоверное повышение показателей пиковой скорости в правой ПА (V4) до 38,23 ± 2,30 см/с отмечается у пациентов со второй стадией ПЭ (табл. 9) и показателей средней скорости в левой ПА (V4) до 41,00 ± 0,68 см/с у пациентов со второй стадией ПЭ (табл. 10). Достоверные изменения выявляются и при исследовании показателей венозного оттока: отмечается улучшение показателей венозного оттока в виде уменьшения скорости кровотока по вене Розенталя и по позвоночным венам у пациентов трех групп (табл. 18).

Таким образом, при анализе вышеописанных данных мы видим увеличение скоростных показателей кровотока во всех исследуемых сосудах. Наиболее выраженные и достоверно значимые изменения касаются прежде всего увеличения конечной диастолической скорости кровотока в ОСА, ПМА, ЗМА, ОСА; средней скорости кровотока в правой ВСА, левой ПА (V4); пиковой скорости в ВСА, правой ПА (V4), правой ПМА, левой ЗМА, а также компенсаторного снижения, нормализации средних показателей индексов сопротивления (ИР, ПИ) после лечения кавинтоном. Так, ИР достоверно снижен с обеих сторон во всех исследуемых сосудах. Достоверное увеличение диаметра определялось в правой ВСА, недостоверное увеличение диаметра отмечалось с обеих сторон ОСА, ПА (V4), ПА (V2), а также в левой ВСА.

Выводы

В работе продемонстрировано, что у пациентов с ПЭ на фоне цирроза печени присутствуют достаточно значимые изменения церебральной гемодинамики. Необходимо учитывать, что указанная недостаточность кровоснабжения головного мозга при циррозе печени существует в условиях дисметаболических нарушений и токсического влияния аммиака. Таким образом, к патологическим изменениям и отеку нейроглии присоединяется также ишемия нейронов головного мозга, что клинически выражается комплексом неврологических и в первую очередь когнитивных и психологических нарушений. Мы рассматриваем гемодинамические нарушения у данных больных как один из патогенетических аспектов формирования ПЭ и считаем печеночную энцефалопатию не только токсической и дисметаболической, но и дисциркуляторной. Исходя из вышесказанного, в комплекс терапии больных целесообразно включать вазоактивные препараты, обладающие способностью воздействовать на патологические звенья формирования ПЭ.

Для оценки эффективности применения препаратов с вазоактивным действием был выбран кавинтон (винпоцетин), обладающий способностью воздействовать на продемонстрированные нами патологические изменения кровотока и сосудистой стенки. На фоне лечения кавинтоном мы получили улучшение венозного оттока, повышение скоростных показателей (ОСА, ВСА, ПА (V2)), снижение показателей сопротивления сосудистой стенки. В результате терапии получено субъективное улучшение в виде уменьшения выраженности, а у части пациентов — нивелирования головокружения, объективное улучшение со стороны нервной системы в виде регрессирования астериксиса у трех из 10 пациентов с ПЭ второй стадии. В большей степени отмечалось улучшение эмоциональной и когнитивной сферы. Изменение показателей церебральной гемодинамики параллельно с улучшением когнитивной сферы при применении кавинтона также свидетельствует о том, что в качестве одного из звеньев формирования ПЭ можно рассматривать дисциркуляторный механизм. Таким образом, применение кавинтона в лечении печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени является обоснованным и рекомендуется для включения в алгоритм лечения печеночных энцефалопатий.