Международный неврологический журнал 6 (36) 2010

Успехи медицинского сообщества, в том числе достижения в области нейронаук, способствовали увеличению числа лиц пожилого и старческого возраста, что, в свою очередь, привело к росту заболеваемости хроническими сосудистыми заболеваниями мозга.

Хронические цереброваскулярные заболевания (ХЦВЗ) являются одной из наиболее частых причин развития приобретенных когнитивных нарушений, в значительной степени инвалидизирующих больных и снижающих качество их жизни [1, 2]. Патоморфологической основой неврологических, в том числе когнитивных проявлений при ХЦВЗ являются диффузные и множественные лакунарные очаговые изменения в семиовальных центрах и подкорковом белом веществе головного мозга, связанные с атеросклеротическим поражением или липогиалинозом мелких пенетрирующих артерий, кровоснабжающих глубинные отделы мозга.

По современным представлениям, наиболее частые и типичные проявления когнитивных нарушений включают:

— дефицит внимания, его концентрации, нарушение способности быстрой ориентации в меняющейся обстановке;
— снижение памяти, особенно на текущие события;
— замедленность мышления, быструю истощаемость при напряженной умственной работе;
— сужение круга интересов [3].

Необходимость ранней диагностики когнитивных нарушений не вызывает сомнений, так как своевременное проведение адекватной терапии именно на ранних стадиях заболевания наиболее эффективно и позволяет существенно улучшить прогноз [6]. В связи с этим в последнее время большое внимание стали уделять проблеме умеренных когнитивных нарушений [4, 7].

Умеренными когнитивными нарушениями считают приобретенные нарушения в одной или нескольких когнитивных сферах по сравнению с предшествующим более высоким уровнем в результате органического заболевания головного мозга, выходящие за рамки возрастной нормы, но не приводящие к утрате независимости и самостоятельности в повседневной жизни. Распространенность умеренных когнитивных нарушений в старших возрастных группах велика и достигает 11–17 % среди лиц старше 65 лет [5], причем в их развитии у пожилых сосудистое поражение мозга играет одну из ведущих ролей. В связи с этим проблема совершенствования фармакотерапии ХЦВЗ, в том числе в старшей возрастной группе, является весьма актуальной в современной неврологии.

Использование комплексного подхода, включающего количественное и качественное нейропсихологическое исследование с одновременной нейровизуализацией позволяет не только более точно установить характер неврологического дефекта и состояние высших мозговых функций пациентов с хронической цереброваскулярной недостаточностью, но и своевременно начать адекватную терапию и оценить ее эффективность.

Функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ) — современная неинвазивная методика измерения и локализации специфических функций человеческого мозга без воздействия ионизирующей радиации. Оценка функции мозга осуществляется непрямым путем, через определение местных гемодинамических изменений в капиллярах и дренирующих венах так называемых функциональных зон мозга в ответ на стимуляцию соответствующих нейрональных систем. При этом кроме статического определения функционально звучащих зон мозга фМРТ используется также для адекватного подбора и оценки проводимой консервативной терапии и реабилитационных мероприятий. По существу, в последние годы наиболее перспективным аспектом применения фМРТ является исследование действия фармакологических препаратов.

Поскольку одним из самых важных направлений лечения недементных когнитивных расстройств является нейропротекторная терапия, с целью возможной коррекции когнитивных нарушений нами было проведено исследование эффективности и безопасности применения различных доз препарата Актовегин, обладающего комплексным универсальным нейрометаболическим действием, у пациентов с ХЦВЗ.

Материал и методы исследования

У 44 пациентов (31 женщина и 13 мужчин) в возрасте от 48 до 75 лет (средний возраст 63,4 ± 5,8 года), страдающих различными проявлениями ХЦВЗ, оценивались психоэмоциональное состояние (по шкалам депрессии и астенизации) и когнитивные функции по результатам: а) психометрических тестов; б) фМРТ головного мозга до и после 14-дневного курса внутривенного капельного лечения препаратом.

Все пациенты были разделены на две группы методом случайной выборки.

Пациенты I группы (n = 21; 8 мужчин, 13 женщин) получали Актовегин в дозе 1000 мг/сут, пациенты II группы (n = 23; 5 мужчин, 18 женщин) — в дозе 160 мг/сут. При необходимости больные получали базовую гипотензивную и кардиальную терапию, антиагрегантные препараты. На протяжении всего курса лечения пациентам не назначались вазоактивные, ноотропные препараты.

Всем пациентам до и после всего курса лечения проводилось исследование: 1) соматического и неврологического статуса; 2) контроль артериального давления и частоты сердечных сокращений; 3) ЭКГ по стандартной методике; 4) общего анализа крови; 5) основных биохимических показателей. Для оценки эффективности терапии до начала лечения и после его окончания определяли выраженность основных субъективных проявлений заболевания (головная боль, головокружения, шум в голове, нарушение сна, утомляемость, снижение памяти и настроения, эмоциональная лабильность), а также показателей неврологического статуса (вестибуломозжечковые, двигательные, экстрапирамидные, чувствительные и псевдобульбарные расстройства) с помощью балльной рейтинговой шкалы со стандартизированными критериями оценки выраженности каждого симптома (0 — симптом отсутствует, 1 — легкие проявления, 2 — умеренные проявления, 3 — значительные проявления, 4 — грубые проявления). Общая эффективность лечения оценивалась исследователем и пациентом по 5-ступенчатой шкале: 0 — ухудшение, 1 — без динамики, 2 — удовлетворительно (небольшое улучшение), 3 — хорошо (заметное улучшение), 4 — отлично (исчезновение симптомов).

Критерием включения больных в группу исследования являлись соответствующие результаты выполнения ряда тестов, свидетельствующие об отсутствии деменции и наличии додементных стадий когнитивных нарушений:

— шкала MMSE (не менее 24 баллов);
— ассоциативное воспроизведение рядов слов (фрагмент шкалы деменции Матисса);
— исследование кратковременной памяти (оперативной и непосредственной) (фрагмент теста Векслера);
— комплексное исследование объема слухоречевой памяти (фрагмент теста Арнольда — Кольмана) в зависимости от условий предъявления материала.

В специальной части исследования пациентам предлагалось выполнить ряд мнестических заданий, адресованных к зрительной памяти. Во время этого исследования больным проводилась фМРТ с целью выявления очагов максимальной активности определенных зон головного мозга в зависимости от характера предъявляемого материала.

Больным предлагалось выполнить следующие задания:

— идентифицировать по полу (муж./жен.) предъявляемые лица — 24 карточки;
— узнать из 24 карточек 12 ранее предъявленных;
— определить правильность решения арифметических примеров (действия — сложение и вычитание).

При проведении фМРТ и для обработки данных использовался нижеследующий протокол до и после проведения курса терапии препаратом Актовегин.

1. Техническое оснащение: исследования проводились на аппаратах фирмы Siemens с напряженностью магнитного поля 1,5 Тл (Magnetom Avanto и Magnetom Symphony); изображения выводились на прозрачный экран, установленный на столе томографа в ногах пациента, через проектор, монтированный в пультовой. На «головной» катушке устанавливалось зеркало, в котором испытуемый видел выводимые изображения. Перед исследованием пациент был подробно инструктирован о ходе исследования, настраивались размер, высота и резкость выводимого изображения для наибольшего комфорта пациента.

2. Режимы МРТ:

— рассматривались трехмерные (3D) анатомические данные головного мозга в режиме Т1-градиентное эхо;
— для каждой парадигмы обрабатывались пакеты функциональных данных из 64 аксиальных срезов в режиме Т2-эхопланарное градиентное эхо (TR = 3,75 с; TE = 47).

3. Парадигма: блоковая парадигма из четырех блоков. Каждый блок состоял из двух состояний: периода покоя (8 измерений) и периода активации (8 измерений), всего 64 измерения общей продолжительностью 4,05 мин. Было проведено 2 исследования: в 1-м исследовании пациенту во время периода активации были показаны фотографии людей и предлагалось определить, мужчина или женщина изображены на фотографии; в случае, если пациент считал, что это мужчина, он приподнимал правую ладонь, если женщина — левую; период активации чередовался с периодом отдыха (черный экран с крестом). Во 2-м исследовании во время периода активации пациенту были показаны как фотографии людей из предыдущего исследования, так и новые лица и предлагалось определить, видел он уже данное лицо (приподнимание правой кисти) или это новая фотография (левая кисть); описанные выше периоды активации также чередовались с периодами покоя (черный экран с крестом).

4. Дальнейшей обработке подверглись данные пациентов, удовлетворявшие следующим критериям:

— артефакты от движения — минимальные;
— качество изображений — хорошее;
— кооперация со стороны пациента — полная (не затруднена).

5. Обработка данных: пакет статистической обработки SPM5.

Результаты

На фоне общего положительного эффекта препарата (в 76,2 % случаев уменьшение выраженности эмоциональной лабильности, тревоги и депрессивных реакций, утомляемости, головной боли, головокружения) наиболее благоприятное клиническое действие отмечено у пациентов I группы (рис. 1, 2, табл. 1).

Следует подчеркнуть, что улучшение состояния (уменьшение вестибулярно-мозжечковых и астеновегетативных симптомов) у пациентов I группы происходило несколько раньше (в среднем на 5-е сутки), чем у больных II группы (в среднем на 8-е сутки).

При рассмотрении основных параметров общеклинического состояния (артериальное давление, частота пульса, ЭКГ) можно отметить, что, несмотря на наличие у большинства пациентов кардиальной патологии (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца), применение Актовегина ни в одном случае не вызвало побочных реакций кардиального характера (аритмии, тахикардии), а в 80,7 % случаев была отмечена стабилизация исходно повышенных цифр артериального давления (в том числе с учетом проводимой гипотензивной терапии).

При нейропсихологическом исследовании (табл. 2, 3) обнаружено, что в группе пациентов, получавших Актовегин в дозе 1000 мг/сут, несмотря на изначально худшие показатели, отмечено более выраженное и значимое улучшение основных исследуемых параметров. Так, при идентификации лиц по гендерному признаку количество правильных ответов увеличилось с 19,5 до 22,0 балла, в то время как во II группе этот прирост составил от 21,2 до 22,0 балла. Аналогичная динамика до и после лечения отмечена и при выполнении задания с узнаванием ранее демонстрированных лиц (табл. 2, 3).

Таким образом, результаты проведенного обследования позволяют заключить, что Актовегин позитивно влияет на состояние высших психических функций и прежде всего на когнитивно-мнестические процессы. Установлено стойкое влияние на функцию внимания как в звене усвоения информации, так и в звене перераспределения внимания между отдельными пунктами выполняемого задания. Актовегин эффективно влияет на объем зрительного запечатления и увеличивает продуктивность мнестической деятельности. Высокие дозировки Актовегина достоверно улучшают суммарные показатели когнитивных функций.

Выявленная клиническая и нейропсихологическая дозозависимость действия препарата побудила нас исследовать функциональные возможности головного мозга на фоне лечения. Проведенная по вышеописанному алгоритму фМРТ головного мозга до и после 2-недельного курса лечения Актовегином в целом по всей выборке пациентов выявила увеличение зон функциональной активности мозга после лечения Актовегином у превалирующего большинства обследованных пациентов с ХЦВЗ (рис. 3, 4). Как показано на рис. 3, 4, после лечения Актовегином происходит увеличение зон активации нейрональных структур мозга, улучшение метаболизма и микроциркуляции.

Детальный и суммарный анализ результатов фМРТ до и после курса внутривенных инфузий Актовегина в обеих группах пациентов выявил расширение соответствующих зон активации (рис. 5–8) и усиление их интенсивности. Согласно представленным на рис. 5–8 графико-табличным данным, наблюдается увеличение количества кластеров активации после лечения. Преимущественное увеличение активации гиппокампальных зон мозга ответственно за улучшение мнестических когнитивных функций. Подобное действие обусловлено улучшением метаболизма и перфузии в этих областях мозга под действием комплексного полимодального, в том числе нейропротекторного, механизма Актовегина.

Увеличение зон активации происходит как при использовании дозы 160 мг/сут, так и при дозировке 1000 мг/сут, что свидетельствует об улучшении метаболизма нейронов и улучшении микроциркуляции. Однако следует особо подчеркнуть, что при дозе 1000 мг/сут наблюдается достоверно большее увеличение зон активации и силы сигнала, чем при дозе 160 мг/сут.

Обсуждение

Применение Актовегина у больных ХЦВЗ приводит к улучшению состояния пациентов и уменьшению выраженности наиболее часто встречающихся объективных и субъективных клинических проявлений данной патологии — астенического синдрома, вегетативных и вестибулярно-мозжечковых нарушений. Отсутствие влияния на кардиальную составляющую сердечно-сосудистых заболеваний позволяет рекомендовать Актовегин в качестве церебропротекторного средства у пациентов с ангио- и кардиохирургическими операциями (аортокоронарное шунтирование, протезирование клапанов сердца).

В нашем исследовании подтверждены универсальные, нейрометаболические, в том числе нейропротекторные, свойства Актовегина. Значительное улучшение когнитивных функций на фоне лечения препаратом, обусловленное расширением зон активации в веществе мозга, свидетельствует о возможном воздействии на нейропластичность. Значимое модулирующее действие на когнитивные параметры, улучшение функций памяти и внимания, верифицируемое изменениями при проведении фМРТ в виде увеличения зон активации нейрональной активности мозга, позволяет рекомендовать Актовегин пациентам при ХЦВЗ с преимущественными нарушениями указанных высших функций. Отмечен значительный дозозависимый эффект Актовегина — при увеличении дозы препарата показаны достоверно более положительные результаты как в плане регрессирования вестибулярно-мозжечковых и вегетативных нарушений, так и в плане улучшения когнитивно-мнестических функций. Таким образом, Актовегин обладает широким спектром фармакологического действия, позволяющим применять его при всех формах ишемических цереброваскулярных заболеваний. Новые подходы к коррекции когнитивных нарушений заключаются в двойном мониторинге — функциональной и нейропсихологической активности мозга на фоне проведения нейрометаболической терапии, что поможет оптимизировать и индивидуализировать лечение.

Впервые опубликовано в журнале
«Атмосфера. Нервные болезни», 2010, № 2