Международный неврологический журнал 6 (36) 2010

Проблема терапии и профилактики аффективных расстройств при биполярном аффективном расстройстве I–II типа остается актуальной в современной медицине. Известно, что наиболее разработаны и эффективны методы терапии и профилактики маниакальных состояний. Так, например, даже все нормотимики обладают в первую очередь выраженным антиманиакальным действием. При этом терапия и профилактика депрессивных эпизодов представляют значительные трудности и являются неоднозначными. Кроме того, лечение депрессий при биполярном аффективном расстройстве по-прежнему является объектом пристального изучения, так как часто приводит к выраженной дезадаптации больных.

Соответственно, различные психиатрические школы предлагают разработанные схемы терапии в данных случаях.
В Рекомендациях Канадской сети по лечению расстройств настроения и тревоги при биполярной депрессии препаратами выбора первого ряда являются:

— ламотриджин;

— кветиапин.

Или рекомендуется комбинированная терапия с литием, или вальпроат в сочетании с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС)/бупропионом, или оланзапином в сочетании с СИОЗС.

Поддерживающая терапия:

— литий;

— вальпроат;

— ламотриджин и оланзапин.

Согласно клиническому протоколу оказания медицинской помощи больным с биполярным аффективным расстройством (F30–39) (приказ МЗ Украины от 05.02.07 г. № 59), основным условием активной терапии депрессивного эпизода является отказ от монотерапии антидепрессантами. Да, с одной стороны, антидепрессанты дают наиболее сильный эффект, хотя и не всегда быстрый (СИОЗС), но при этом высок риск инверсии аффекта и смены фаз, частых рецидивов и суицидального поведения. А по данным статистики, частота парасуицидов составляет 25–50 %, особенно при смешанных и депрессивных эпизодах; суициды совершают 11–15 % пациентов с депрессией при зависимостях. В соответствии с вышеуказанным протоколом предусмотрена следующая схема терапии.

Одновременное комбинированное назначение антидепрессантов группы СИОЗС и препаратов-стабилизаторов солей лития, вальпроатов, антипсихотиков новой генерации. Назначение только стабилизатора, солей лития и ламотриджина как для монотерапии, так и в комбинации.

Но необходимо отметить, что пациенты, ранее принимавшие соли лития, отмечают частые побочные эффекты в виде прибавки в весе, тремора, расстройства желудочно-кишечного тракта, сонливости и гипотиреоза.

При недостаточной переносимости солей лития, а также с учетом известного отрицательного влияния вальпроатов и карбамазепинов на кровеносную систему и печень препаратом выбора для профилактики и терапии аффективных (депрессивных) расстройств у больных с длительным стажем заболевания явился ламотриджин (Эпилептал®). Кроме того, положительный когнитивный профиль ламотриджина, продемонстрированный во многих исследованиях, также обусловил его применение при депрессиях различного генеза.

По данным Kettler et al., ламотриджин является препаратом с антиглутаматергической активностью, что и объясняет его антидепрессивный и анксиогенный эффект. При этом было показано, что ламотриджин обладает способностью тормозить обратный захват серотонина в тромбоцитах и синапсах мозга крыс in vitro, что приближает его к антидепрессантам группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

Кроме того, при приеме ламотриджина не отмечается снижения уровня фолиевой кислоты в плазме крови, что также может объяснять отсутствие депрессивной симптоматики у пациентов на фоне терапии этим антиконвульсантом.

Клинический и лекарственный патоморфоз, фармакорезистентность, фон органической отягощенности также приводят к серьезным проблемам в выборе препарата, его тонкой целенаправленности и сведению к минимуму побочных эффектов.

В нашем исследовании мы поставили перед собой трудную задачу терапии и профилактики депрессий у пациентов с длительным стажем заболевания, предшествующей терапией карбамазепином и бензодиазепинами, наличием эписиндрома и соматической патологии вследствие зло-употребления психоактивными веществами.

Цель данного исследования — аргументировать новый подход к использованию препарата Эпилептал® с целью более эффективной и безопасной замены карбамазепину.

Кроме того, в свете данных межполушарной психофармакологии обсуждаются проблемы терапевтической резистентности, связанные с несовпадением локализации патологического очага в мозге с лево-правосторонним доминантным действием различных психофармакологических средств. Результаты таких исследований продемонстрировали доминантное действие ламотриджина на правое полушарие у правшей, повышая уровень моноаминов в мозге.

Материал и методы

Исследование проводилось на базе Крымской республиканской психиатрической больницы № 1. В исследовании приняли участие 20 пациентов, которые наблюдались в стационаре в течение 4–5 недель. Возраст больных — 35–45 лет.

Причинами перевода больных на терапию препаратом ­Эпилептал® были неэффективность терапии, усиление симптоматики, сочетание неэффективности лечения и побочных эффектов, а также наличие у больных соматической патологии (гепатит, миокардиодистрофия). Все пациенты были протестированы с использованием шкалы депрессий Гамильтона, когнитивных тестов, обследованы неврологически и энцефалографически.

Клинические примеры

Больная Д., 1966 год рождения, левша, в течение 15 лет наблюдается у врача-психиатра по поводу эписиндрома в виде парциальных приступов. В клинике заболевания — затяжные депрессии с дисфориями. Около 10 лет больная отмечает пароксизмальные состояния (парциальная височная эпилепсия, рис. 1). Длительное время получала лечение амитриптилином, себазоном и карбамазепином. В связи с нарастанием резистентности, удлинением фаз и учащением приступов больной было предложено перейти на терапию препаратом Эпилептал® с постепенной отменой карбамазепина. Ранее больная сама отказалась от приема амитриптилина в связи с побочными эффектами.

Электроэнцефалограмма (аппаратное обеспечение — электроэнцефалограф Expert TM)

Исследование проводилось в условиях изолированного от шума помещения, после темновой адаптации, в состоянии спокойного бодрствования пациента с 10:25 до 10:30. Процедура исследования представляла собой: «фоновая» — 1 мин, «глаза открыты» — 15 с, «гипервентиляция» — 3 мин, «фотостимуляция 2 Гц» — 30 с, «фотостимуляция 10 Гц» — 30 с. Паттерн средневольтной ЭЭГ. Средняя удвоенная амплитуда (действующее значение) электроэнцефалограммы составила 13,7 мкВ, ее максимальный уровень отмечается в отведении P4 и составляет 26,4 мкВ, минимальный в отведении C3 и составляет 6,5 мкВ. Типичное значение от пика до пика составляет 19,3 мкВ для данного фрагмента ЭЭГ. Максимальный размах от пика до пика зарегистрирован в отведении F7 и равен 152,8 мкВ. На представленном фрагменте электроэнцефалограммы доминирует альфа-ритм с частотой 10,00 Гц. Субдоминирует бета-1-ритм с частотой 15,00 Гц. Зональные различия альфа-ритма выражены достаточно. Межполушарная асимметрия составляет 0,9 %, энергия электроэнцефалограммы больше в левом полушарии. Максимальная асимметрия наблюдается в тета-диапазоне в центральных отведениях. Соотношение ритмов в представленном фрагменте электроэнцефалограммы равно: дельта — 8,8 %, тета — 19,1 %, альфа — 39,7 %, бета-1   — 20,5 %, бета-2 — 11,9 %. Медианная частота спектра равна 10,91 Гц, в левополушарных отведениях — 10,73 Гц, в правополушарных — 11,10 Гц. Максимальная зарегистрированная медианная частота спектра равна 12,69 Гц в отведении T6, минимальная — 9,02 Гц в отведении F7. Обращает на себя внимание локальное понижение медианной частоты спектра в отведениях F7, T3, T5 (больше 1 Гц относительно симметричного), локальное увеличение уровня активности в отведениях F7 (дельта), F7 (тета) (уровень больше среднего в 2,00 раза, и средняя удвоенная амплитуда в этом отведении больше 10,0 мкВ). Автоматическим анализатором системы Expert обнаружено спайки, преимущественно в отведениях F7, T3. Заключение: на фоне легких диффузных изменений зарегистрированы признаки фокальной эпилептиформной активности в височных (преимущественно передневисочных) отведениях левого полушария. Эпилептиформная активность в виде фокальных разрядов пиков, комплексов «пик — волна» регистрировалась как в фоновой ЭЭГ, так и во время проведения стандартных нагрузок. ЭЭГ проводилась на фоне приема антиконвульсантов.

Больная наблюдалась в стационаре 4 недели, наращивалась доза препарата Эпилептал® 25 мг — 50 мг — 75 мг — 100 мг (в несколько приемов). Больная была дважды тестирована — на первой и четвертой неделе терапии; наблюдалось улучшение результатов когнитивных тестов, уменьшение дисфорий и симптомов депрессии, улучшился сон. Продолжает наблюдаться амбулаторно, прием препарата Эпилептал® продолжает.

Пациенты с зависимостями

При лечении пациентов с депрессивным и эпилептическим синдромами, при алкогольной зависимости в связи с длительным стажем заболевания, резистентностью к традиционной терапии, а также наличием сопутствующей патологии (гепатит, миокардиопатия) была назначена терапия препаратом ­Эпилептал®, так как он безопасен в сочетании с антидепрессантами, не влияет на ферменты печени и на картину крови.

Больной Ч., 1962 год рождения, в течение 11 лет страдает алкоголизмом, в последние 3 года отмечается эписиндром в виде серии малых приступов. Больной неоднократно переносил делириозные состояния. В течение последнего года — депрессивные эпизоды с дисфориями, расстройством сна, снижением аппетита, нарушением памяти и концентрации внимания. В клинике отмечаются нарастания когнитивного дефицита (снижение параметров по когнитивным шкалам, диффузные изменения головного мозга, рис. 2). Несмотря на длительный прием карбамазепина и сибазона, участились приступы, дисфории. Также больной отмечает проявления гепатита, на ЭКГ миокардиодистрофия, клинически — артериальная гипертензия. В связи с этим больной отказался от приема карбамазепина. В стационаре больной был переведен на прием препарата Эпилептал®. В процессе лечения 1–2-я неделя — 50 мг в сутки, 3–4-я неделя — 100 мг в сутки (разделены на несколько приемов). К концу первой недели терапии наблюдались достоверное снижение влечения к алкоголю, уменьшение тревоги и нормализация сна. На 3–4-й неделе терапии уменьшились жалобы астенического характера, редкими стали дисфории и отметилось положительное влияние на динамику артериального давления. При этом у него удалось отменить в процессе лечения прием сибазона, который до этого применялся для снятия тревоги и судорожных приступов в дозе 4–6 мл в сутки внутримышечно.

Электроэнцефалограмма (аппаратное обеспечение — электроэнцефалограф Expert TM)

Исследование проводилось в условиях изолированного от шума помещения, после темновой адаптации, в состоянии спокойного бодрствования пациента с 11:42 до 11:51. Процедура исследования представляла собой: «фоновая» — 1 мин, «открытые глаза» — 15 с, «фотостимуляция 2 Гц» — 1 мин, «фотостимуляция 10 Гц» — 1 мин, «гипервентиляция» — 3 мин, «фон после функциональных проб» — 1 мин, «стимуляция ВП» — 1 мин.

Паттерн низковольтной ЭЭГ. Средняя удвоенная амплитуда (действующее значение) электроэнцефалограммы составила 4,9 мкВ, ее максимальный уровень отмечается в отведении T5 и составляет 6,3 мкВ, минимальный — в отведении C4 и составляет 3,8 мкВ. Типичное значение от пика до пика — 6,9 мкВ для данного фрагмента ЭЭГ. Максимальный размах от пика до пика зарегистрирован в отведении Fp1 и равен 37,1 мкВ. На представленном фрагменте электроэнцефалограммы доминирует альфа-ритм с частотой 10,00 Гц. Субдоминирует тета-ритм с частотой 5,00 Гц. Зональные различия альфа-ритма выражены достаточно. Межполушарная асимметрия составляет 0,8 %, энергия электроэнцефалограммы больше в левом полушарии. Максимальная асимметрия наблюдается в бета-2-диапазоне в затылочных отведениях. Соотношение ритмов в представленном фрагменте электроэнцефалограммы равно: дельта — 15,8 %, тета — 20,8 %, альфа — 30,5 %, бета-1 — 19,6 %, бета-2 — 13,3 %. Медианная частота спектра равна 9,89 Гц, в левополушарных отведениях 9,81 Гц, в правополушарных — 9,97 Гц. Максимальная зарегистрированная медианная частота спектра равна 11,90 Гц в отведении T3, минимальная — 8,41 Гц в отведении Fp1. Обращает на себя внимание пониженная медианная частота спектра ЭЭГ. Автоматическим анализатором системы Expert обнаружено: вспышка в виде группы волн, отличающихся от основного паттерна ЭЭГ. Умеренные диффузные изменения.

Опыт применения препарата Эпилептал® у пациента с опиатной зависимостью (2 клинических случая)

Пациент К., 1971 год рождения, в анамнезе: отец страдал алкоголизмом. Раннее развитие — без особенностей, употреблять опиаты начал с 1998 года, неоднократно лечился от наркозависимости. Последние несколько лет после лечения отмечались тревожные депрессивные состояния с суицидальными намерениями и попытками. В стационаре находился после суицидальной попытки с жалобами на сниженное настроение, тревогу, трудности концентрации внимания, расстройство сна, навязчивые мысли и воспоминания, связанные с употреблением психоактивных веществ. У больного отмечались миалгии и другие проявления болевого синдрома. Кроме того, у больного установлен диагноз: гепатит В и С, ВИЧ-инфекция.

Был предложен курс терапии в виде сочетания буспирона и препарата Эпилептал®. После проведенной терапии больной был выписан с рекомендациями: поддерживающий курс препарата Эпилептал® в дозе 50–100 мг в сутки, кроме того, в данном случае эффективность препарата Эпилептал® отмечалась при купировании болевого синдрома в дозировке 100 мг в сутки.

Выводы

1. Наш опыт наблюдения, описанный в данной статье, свидетельствует об эффективности применения препарата Эпилептал® у пациентов с депрессиями различного генеза, резистентными к традиционной терапии, либо с побочными эффектами от предыдущей терапии.

2. Мы установили эффективность применения препарата Эпилептал® у пациентов с зависимостями от психоактивных веществ с длительным стажем заболевания и соматической патологией. При этом применение препарата Эпилептал® не сопровождалось существенными побочными эффектами, требующими отмены препарата.

3. Кроме того, наши наблюдения подтвердили положительный когнитивный профиль препарата Эпилептал®, что крайне важно для качества жизни пациентов, длительно страдающих как депрессиями, так и зависимостями.

4. Во всех клинических наблюдениях эффективность препарата Эпилептал® достоверно проявлялась:
— в улучшении результатов когнитивных тестов;
— уменьшении дисфории и симптомов депрессии;
— улучшении сна и аппетита;
— снижении влечения к алкоголю;
— купировании болевого синдрома, который присутствовал у одного пациента.

5. Поэтому препарат Эпилептал® может быть рекомендован в широкой клинической практике как эффективный антиконвульсант и нормотимик.