Газета «Новости медицины и фармации» 18(341) 2010

Вопросы лечения воспалительного и болевого синдромов в ревматологии рассматривались в рамках Съезда ревматологов, который состоялся 21–22 октября в г. Киеве. Новым возможностям безопасности и эффективности лечения воспалительного и болевого синдромов в ревматологии был посвящен доклад академика АМН Украины профессора Г.В. Дзяка (Днепропетровская государственная медицинская академия).

Среди современных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) ярко выраженными противовоспалительными, анальгетическими свойствами обладает селективный ингибитор ЦОГ-2 эторикоксиб (Аркоксия®). Оценка эффективности и безопасности эторикоксиба проводилась в первой и самой масштабной клинической программе MEDAL с участием 34 701 пациента (Multinational Etoricoxib vs Diclofenac Arthritis Long-term study).

Отличительная черта ревматической боли — тесная связь с воспалением, которое в той или иной форме сопровождает все ревматические болезни. Воспалительный процесс при ревматических болезнях не имеет каких-либо специ­фических признаков, возникает как реакция организма на действие различных повреждающих агентов и в большинстве случаев приобретает хроническое течение.

Картина эпидемиологии ревматических заболеваний выглядит достаточно удручающе. В 40 % случаев пациенты испытывают хроническую боль, в 40 % случаев ревматические заболевания приводят к временной нетрудоспособности, в 40 % — к тяжелой инвалидности, в 22 % случаев помимо боли у пациентов имеют место ограничение движения и депрессия.

Отмечено, что пациенты с хронической болью обращаются за медицинской помощью в 5 раз чаще, чем те, у которых этот симптом не является ведущим. Среди всех больных, испытывающих сильные болевые ощущения, примерно 32 % составляют пациенты с заболеваниями мышц и суставов.

Главным медиатором воспаления являются простагландины, которые сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли и снижают порог болевой чувствительности, повышают чувствительность сосудистой стенки к медиаторам воспаления, что сопровождается покраснением и отеком, повышают чувствительность центров терморегуляции.

Как известно, в регуляции синтеза простагландинов ведущую роль играет циклооксигеназа (ЦОГ) — ключевой фермент метаболизма арахидоновой кислоты.

На угнетение активности ЦОГ направлено действие НПВП. После открытия двух изоформ ЦОГ — ЦОГ-1 и ЦОГ-2 — было доказано, что противовоспалительное и анальгетическое действие достигается вследствие подавления активности ЦОГ-2, а побочные действия со стороны ЖКТ связаны с ингибированием ЦОГ-1. В связи с этим были синтезированы новые препараты группы НПВС, оказывающие селективное действие на активность ЦОГ-2. Согласно гипотезе Джона Вейна, преимущественная блокада ЦОГ-2 означает, что препарат является эффективным в отношении подавления воспаления и боли, но имеет значительно меньший риск возникновения побочных явлений по сравнению с обычными НПВП.

Все НПВП обладают побочными эффектами: желудочно-кишечными (диспепсия, язвы, кровотечение/перфорации), кардиоренальными (АГ, периферические отеки), тромбоцитарными (нарушение агрегации, повышение риска кровотечения), печеночными (повреждение печеночных клеток), почечными (снижение клубочковой фильтрации, интерстициальный нефрит).

Доказанными факторами риска побочных эффектов НПВП являются возраст старше 65 лет, патология ЖКТ в анамнезе, сопутствующие заболевания, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, печеночная и почечная недостаточность, прием высоких доз НПВП, сочетанный прием НПВП и глюкокортикоидов, низких доз АСК, метотрексата, циклоспорина А.

К вероятным факторам риска побочных эффектов НПВП относятся наличие ревматоидного артрита, женский пол, табакокурение, употребление алкоголя, инфицирование Helicobacter pylori.

НПВП-индуцированное поражение желудочно-кишечного тракта составляет 20–25 % всех побочных эффектов. Из них у 15–40 % пациентов — желудочно-кишечные осложнения, у большинства — эрозии желудка и у 10–25 % — язвы.

По данным метаанализа 40 исследований по влиянию неспецифических ингибиторов ЦОГ на АД у больных с артериальной гипертензией, успешно леченной с помощью медикаментозной терапии, НПВП повышают среднее АД на 5 мм рт.ст. (от 1,2 до 8,7 мм рт.ст.). Повышение АД особенно выражено у принимающих ингибиторы АПФ и β-блокаторы. Поэтому при лечении НПВП больных с сопутствующей кардиальной патологией, особенно артериальной гипертензией и застойной сердечной недостаточностью, необходим тщательный контроль АД и массы тела, особенно при сопутствующем приеме АСК, ингибиторов АПФ и β-блокаторов.

В целом можно сделать вывод о том, что чем более селективен НПВП в отношении ЦОГ-2, тем он более безопасен. Также следует отметить тот факт, что количество случаев побочных действий НПВП по отношению ко всем зарегистрированным случаям побочных действий лекарственных средств в Украине составляет 5,3 %, из них более половины — при приеме диклофенака.

В связи с этим знаменательно появление в Украине эторикоксиба. Эторикоксиб с успехом используется во всех клинических ситуациях, при которых оправдано применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Так, серией хорошо организованных рандомизированных клинических исследований (РКИ) доказаны его высокий терапевтический потенциал и безопасность. Эторикоксиб стал первым представителем коксибов, в отношении которого была доказана высокая эффективность в терапии острого подагрического артрита (в дозе 120 мг 1 раз в день), не уступающим по этому показателю индометацину в максимальной суточной дозе (50 мг 3 раза в день).

Опыт длительного (6–18 мес.) использования эторикоксиба у больных с ревматическими заболеваниями (РЗ) показал, что этот препарат существенно превосходит плацебо и равен или несколько превосходит другие неселективные (нНПВП) и селективные НПВП по обезболивающему и противовоспалительному эффекту. Эффективность этого препарата показана при лечении ревматоидного артрита (РА), анкилозирующего спондилита, хронической боли в нижней части спины и остеоартроза (ОА) [9–15]. Следует отметить, что при ОА, по данным 2–6-месячных РКИ (n = 599 и n = 608), эторикоксиб в минимальной дозе (30 мг/сут) оказался достоверно эффективнее плацебо и не уступал целекоксибу в дозе 200 мг/сут.

Четким доказательством большей безопасности этого препарата в отношении развития НПВП-гастропатии стали 2 крупных РКИ продолжительностью 12 нед. (n = 742 и n = 680), в которых оценивалась частота развития эндоскопических язв у пациентов с РА и ОА, принимавших эторикоксиб в дозе 120 мг, ибупрофен — 2400 мг, напроксен — 1000 мг или плацебо. Суммарная частота развития язв желудка и двенадцатиперстной кишки на фоне приема эторикоксиба составила 8,1 и 7,4 %, что оказалось более чем в 2 раза меньше по сравнению с контрольными НПВП — 17 и 25,3 % соответственно (p < 0,001), хотя и выше по сравнению с плацебо (1,9 и 1,4 % соответственно). Важно отметить, что прием эторикоксиба не увеличивал выделение крови с калом, в то время как на фоне ибупрофена кровопотеря увеличивалась более чем в 3 раза (3,26, p < 0,001).

Метаанализ данных ранних длительных РКИ (законченных к 2003 г.), в ходе которых сравнивалась безопасность эторикоксиба и ряда нНПВП у больных с РЗ, продемонстрировал существенно меньшую частоту опасных ЖКТ-осложнений при использовании этого препарата — суммарно 1,24 и 2,48 % соответственно (p < 0,001). По данным исследования MEDAL, частота кардиоваскулярных осложнений на фоне приема эторикоксиба и диклофенака была практически одинаковой — всего 320 и 323 эпизода (1,24 и 1,3 на 100 пациентов/год).

Следует отметить, что предшествующие программе MEDAL работы также не подтверждали существенное повышение риска развития кардиоваскулярных осложнений по сравнению с такими нНПВП, как диклофенак и ибупрофен. Согласно результатам РКИ, в ходе которых эторикоксиб использовался при хронической боли в нижней части спины и анкилозирующем спондилите (всего 4585 больных), риск развития кардиоваскулярных осложнений на его фоне не превышал аналогичный для плацебо (ОР 1,11; 0,32–3,81).

Исследование MEDAL показало низкую частоту гепатотоксических реакций при использовании эторикоксиба, которая оказалась примерно в 10 раз меньше по сравнению с диклофенаком.

Оценка эффективности и без­опасности эторикоксиба проводилась в исследованиях программы MEDAL (Multinational Etoricoxib vs Diclofenac Arthritis Long-term study), в которых приняли участие 34 741 человек.

Остеоартроз

В рандомизированном двойном слепом сравнительном многоцентровом исследовании оценивали эффективность эторикоксиба с диклофенаком (J. Zacher et al. Curr. Med. Res. Opin., 2003). В параллельные группы были включены мужчины и женщины в возрасте от 40 лет с подтвержденным клинически и рентгенологически диагнозом ОА коленных и тазобедренных суставов. Применение эторикоксиба 60 мг один раз в день и диклофенака 50 мг 3 раза в день обеспечивало одинаковое, эффективное и устойчивое облегчение боли при ОА в течение 6 нед. исследования.

Наиболее ранние эффекты обоих препаратов, измерявшиеся по шкале боли WOMAC, фиксировались на 2-й нед. и сохранялись в течение всего периода лечения. Максимальный эффект наблюдался на 6-й нед. Эторикоксиб в дозе 60 мг один раз в день и диклофенак 50 мг 3 раза в день равноценно уменьшали скованность. Наиболее ранние признаки снижения скованности наблюдались при использовании обоих препаратов ко 2-й неделе лечения и сохранялись до 6 нед. Максимальный эффект наблюдался на 6-й нед.

По оценке шкалы PGART, эторикоксиб 60 мг вызывал существенно более быстрое развитие эффекта, чем диклофенак 50 мг (рис. 2). Через 4 часа после первоначальной дозы препарата 32 % участников группы эторикоксиба 60 мг сообщали о превосходном или хорошем результате по сравнению с 19 % в группе диклофенака 50 мг (р = 0,007).

Подагра

В исследованиях 3-й фазы по изучению острого подагрического артрита также сравнивалась эффективность эторикоксиба и индометацина. При анализе такого показателя, как оценка боли пациентом, было показано, что анальгетическое действие эторикоксиба при остром подагрическом артрите в течение 8 дней терапии сопоставимо с индометацином (рис. 3). Исходная интенсивность боли была одинакова в группах 120 мг эторикоксиба и 150 мг индометацина, обезболивающее действие обоих препаратов через 7 дней терапии также было одинаковым. Оба препарата начинали действовать быстро: через 4 часа после первого приема препарата оценка боли пациентом была намного лучше исходной. Ответ на терапию был одинаковым у пациентов с моно- и полиартритом. Таким образом, эторикоксиб так же эффективно, как индометацин, уменьшает болезненность сустава, в той же степени, что и индометацин, уменьшает болезненность сустава при пальпации при остром подагрическом артрите (на 2, 5 и 8-й день). В обоих исследованиях припухлость сустава одинаково уменьшалась на 2, 5 и 8-й день терапии эторикоксибом в дозе 120 мг или индометацином в дозе 150 мг. На основании полученных данных были сделаны следующие выводы: при остром подагрическом артрите эторикоксиб в дозе 120 мг 1 раз в сутки обеспечивал быстрое и эффективное обезболивание; он так же эффективен, как один из золотых стандартов терапии — индометацин в дозе 50 мг 3 раза в сутки. Таким образом, эторикоксиб обладает таким же анальгетическим действием, как индометацин, у пациентов с острым подагрическим артритом. Его следует использовать только в острый период, рекомендуемая доза препарата равна 120 мг 1 раз в сутки. При приступе подагры доза препарата не должна превышать 120 мг, а длительность терапии — 8 дней.

Следует обратить внимание на следующие выводы, касающиеся выраженности побочных эффектов препарата:

1. Количество случаев выхода из исследования было значительно ниже на фоне приема препарата Аркоксия® в дозах 60 и 90 мг по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг и у пациентов с ОА, и у пациентов с РА.

2. Показатели подтвержденных клинических явлений со стороны верхних отделов ЖКТ были значительно ниже на фоне приема препарата Аркоксия® по сравнению с диклофенаком.

3. Препарат Аркоксия® в дозах 60 и 90 мг демонстрировал сопоставимые показатели тромботических сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг.

4. Показатели отдельных типов тромботических сердечно-сосудистых осложнений были аналогичными на фоне приема препарата Аркоксия® и диклофенака.

Минимальная дозировка препарата Аркоксия® 60 мг сопоставима с максимальной суточной дозировкой диклофенака 150 мг.

Подготовила Галина Бут