Газета «Новости медицины и фармации» 18(341) 2010

Снижение хотя бы одной из функций поджелудочной железы вызывает нарушения пищеварения (мальдигестию и мальабсорбцию), что, в свою очередь, приводит к снижению питания и метаболическим расстройствам. Необходимо помнить и о влиянии протеолитической активности этого органа на естественную резистентность организма при развитии ОКИ [13, 16]. Доказано защитное действие на энтероциты тонкой кишки панкреатических ферментов, «снимающих» с ряда патогенных бактерий белки наружных мембран, что временно лишает их способности проникать в энтероциты. При подавлении функции поджелудочной железы отмечается инвазия данных бактерий даже в эпителиоциты желудка [9]. В клинической практике инфекционных болезней взрослых наблюдали у большинства (до 96 %) больных ОКИ длительные (более 3 мес.) функциональные нарушения деятельности поджелудочной железы [1, 3]. У 62–76 % детей, больных ОКИ, уже в период разгара болезни нарушается внешнесекреторная деятельность поджелудочной железы, развивается синдром мальабсорбции, о чем свидетельствуют выявляемые у больных диспептические проявления в виде боли в левом подреберье, метеоризма, снижения аппетита и т.д., а также более часто регистрируемые — обильный непереваренный блестящий зловонный кал серо-зеленого цвета; копрологические находки, указывающие на изменение процессов расщепления и всасывания пищевых веществ в кишечнике — появление большого количества нейтрального жира, неизмененных мышечных волокон, крахмальных зерен; возможно изменение активности альфа-амилазы сыворотки крови и диастазы мочи и эхографические отклонения — отек и очаговые уплотнения в различных частях поджелудочной железы. Максимально выраженные изменения активности панкреатических ферментов установлены в период с 5-го по 16-й день болезни. Важно подчеркнуть, что у 2/3 больных ОКИ перед выпиской из стационара отмечаются функциональные расстройства показателей деятельности поджелудочной железы [1, 2, 4, 5, 10].

При синдроме избыточного бактериального роста энтерогенная недостаточность ПЖ формируется довольно быстро. Основные механизмы формирования энтерогенной панкреатической недостаточности можно представить следующим образом. Попадание в толстую кишку остатков недостаточно переваренной пищи (в связи с дефицитом панкреатических ферментов) способствует развитию гниения и брожения, стимулирует пролиферацию в ней бактериальной флоры, за счет которой происходит расщепление нутриентов. Результатом является последующее ретроградное проникновение бактерий в тонкую кишку через баугиниеву заслонку, чему способствует повышение давления в полости толстой кишки из-за скопления в ней газов — продуктов расщепления недостаточно гидролизованных нутриентов [9, 13].

Продукты бактериального расщепления недостаточно гидролизованных нутриентов (индол, скатол, фенол, крезол, сероводород, углекислый газ, водород, аммиак и т.д.) и эндотоксины бактерий усиливают перистальтику тонкой и толстой кишки, что приводит к ускорению пассажа химуса, уменьшению времени контакта панкреатических ферментов с нутриентами в сфере полостного и мембранного пищеварения. В результате переваривание еще более ухудшается. Эндотоксины бактерий, особенно липополисахарид кишечной палочки, всасываясь в кровь, вызывают явления интоксикации и усугубляют воспалительно-деструктивные изменения паренхимы ПЖ [15]. Кроме того, продукты бактериального расщепления компонентов химуса, вызывая органические изменения слизистой оболочки кишечника (дистрофия, воспаление), ухудшают всасывание продуктов гидролиза нутриентов — формируется мальабсорбция, чему способствуют образующиеся при синдроме избыточного бактериального роста деконъюгированные желчные кислоты.

Нарушение состава кишечной микрофлоры ухудшает мальнутрицию еще одним путем — через снижение синтеза витаминов. Так, эшерихии и бифидобактерии участвуют в синтезе и всасывании витаминов К, группы В, фолиевой и никотиновой кислот. Лидером в отношении способности синтезировать витамины является кишечная палочка, которая участвует в продукции 9 витаминов: тиамина, рибо­флавина, никотиновой и пантотеновой кислот, пиридоксина, биотина, фолиевой кислоты, цианокобаламина и витамина К. Бифидобактерии синтезируют аскорбиновую кислоту. Бифидо- и лактобактерии имеют антирахитические свойства, так как способствуют всасыванию кальция и витамина D. Кислая среда в полости толстой кишки, характерная для нормального состава кишечной флоры, способствует усвоению железа. Микрофлора кишечника участвует в поддержании нормального иммунитета. Так, бифидо- и лактобактерии стимулируют лимфоидный аппарат кишки, синтез иммуноглобулинов, интерферона, поддерживают активность лизоцима. В связи с этим развитие кишечного дисбиоза и синдрома избыточного бактериального роста в кишечнике способствует прогрессированию мальнутриции [1, 2].

В работе И.А. Богадельникова и В.А. Проценко показано, что в условиях дефицита панкреатических ферментов и ингибиторов протеаз в организме у детей с острыми кишечными инфекциями отмечается массивный рост микробов с высокой протеолитической активностью, что создает условия для сохранения воспалительного процесса в кишечнике [3].

Коррекция возникающих нарушений пищеварения у детей, страдающих кишечной инфекцией различного генеза, как на госпитальном, так и на поликлиническом этапах крайне необходима для оптимизации восстановления процессов пищеварения и трофики ребенка, что особенно значимо в раннем детском возрасте.

Диагностировать нарушения деятельности поджелудочной железы и панкреатическую неодостаточность достаточно трудно только клиническими методами обследования. Существует целый ряд инструментальных методов и лабораторных методов, позволяющих оценить состояние поджелудочной железы. К сожалению, многие из них проводятся в условиях НИИ, отражают уже значительные изменения в состоянии поджелудочной железы, не всегда возможны в детском возрасте. Наиболее информативный метод изучения внешнесекреторной функции поджелудочной железы — определение показателей панкреатической секреции в базальных условиях и после введения различных раздражителей в дуоденальном содержимом, которое получают с помощью двухканального зонда. При ультразвуковом исследовании возможно выявление диффузного или локального увеличения размеров железы, изменений эхоплотности паренхимы в виде гиперэхогенности, чередования участков гипер- и гипоэхогенности, неровности контуров. Могут выявляться кистозные образования. Томография — высокоэффективный инструментальный метод, позволяющий выявить изменение размеров и структуры поджелудочной железы, наличие кист, очагов некроза и обызвествления. Золотым стандартом для инструментальной диагностики заболеваний поджелудочной железы является эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография (только в условиях специализированных клиник). Провокационные тесты до сих пор не потеряли своей актуальности и вполне могут быть использованы в клинической практике при оценке состояния поджелудочной железы. Исследование внешнесекреторной функции поджелудочной железы непрямыми методами: копроскопия — визуальное исследование кала (у больных с нарушениями функции поджелудочной железы кал содержит большое количество жира, поэтому он «блестящий», вязкий, пачкающий — «прилипает к горшку», микроскопически определяется повышенное содержание нейтрального жира в кале). Рентген-пленочный тест — ориентировочный метод определения активности трипсина в кале. При нормальной протеолитической активности кал, нанесенный на рентгеновскую пленку, вызывает на ее поверхности появление пятен — «просветлений». Отсутствие на поверхности пленки просветлений в низких разведениях (1 : 20 и меньше) свидетельствует о панкреатической недостаточности. Йодлиполовый тест состоит в том, что при приеме внутрь йодлипол, состоящий из жирового вещества (липола) и йода, под действием панкреатической липазы превращается в свободный йод, выделяющийся с мочой. По концентрации йода в моче судят об активности панкреатической липазы. При недостаточности панкреатической липазы йод в моче не обнаруживается или регистрируется только в разведении 1 : 2. Биохимические анализы крови, мочи, каловых масс: при проведении этих тестов определяется активность некоторых ферментов, вырабатываемых поджелудочной железой, — амилазы, липазы, фосфолипазы А2, трипсина, эластазы. Традиционным тестом является определение уровня амилазы в сыворотке крови, который у здоровых людей составляет 12–32 мг/мл. При обос­- трении хронического панкреатита эти показатели увеличиваются в 1,5–3 раза. Однако у части больных это увеличение бывает кратковременным и поэтому не всегда определяется в момент исследования. Золотым стандартом оценки состояния поджелудочной железы является секретин-панкреозиминовый тест. При этом определяется уровень бикарбонатов и ферментов после внутривенного введения секретина и панкреозимина (прямая стимуляция поджелудочной железы). При выраженных поражениях поджелудочной железы может использоваться фекальный химотрипсиновый тест. Однако у него отмечается ряд недостатков: низкая чувствительность (положителен только при выраженных изменениях состояния поджелудочной железы), техническая сложность проведения диагностики. В настоящее время можно использовать сывороточный и фекальный эластазные тесты. Сывороточный эластазный тест обладает чувствительностью 96 % и специ­фичностью 96 %. Особенно чувствителен этот тест для определения острого панкреатита (золотой стандарт) или обострения хронического панкреатита. При проведении исследования нормальный уровень эластазы I в сыворотке крови не превышает 3,5 нг/мл. При нарушении функции органа он выше 35 нг/мл. Этот тест может использоваться для диагностики острого панкреатита (даже через несколько дней после клинической манифестации приступа) после проведенной ретроградной панкреатохолангиографии (даже при отсутствии клинических признаков панкреатита). Все большую популярность в последнее время заслуженно приобретает фекальный эластазный тест. Его чувствительность составляет 100 %, а специфичность — 96 %. Легкость выполнения, сохранение активности эластазы при пассаже по кишечнику, отсутствие перекрестных реакций с ферментными препаратами, возможность использования у детей любого возраста выводят этот тест на ведущее место среди всех диагностикумов по определению состояния поджелудочной железы. Кроме того, образцы кала сохраняют стабильность при температуре 20 °C в течение 7 дней, а при температуре 40 °С — до 30 дней. Нормальный уровень эластазы в кале не должен снижаться менее чем на 200 мкг/г. Уровень эластазы от 200 до 100 мкг/г оценивается как умеренная недостаточность поджелудочной железы. Если уровень эластазы I в кале снижается менее 100 мкг/г, значит, у больного выраженная панкреатическая недостаточность. Этот тест может использоваться для скрининга и мониторинга недостаточности поджелудочной железы у детей [1, 2, 6, 7].

Общепринято, что оптимальная коррекция внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы осуществляется назначением соответствующей диеты и рациональным подбором заместительной терапии, что представляет определенную сложность, поэтому выбор ферментного препарата является наиболее важным в коррекции мальдигестии и мальабсорбции. Необходимо использовать ферментные препараты, которые отвечают всем международным требованиям: стойкость к соляной кислоте и пепсину в желудке, максимальное действие при рН 4–7, содержание достаточного количества активных ферментов животного происхождения, быстрый пассаж с едой в двенадцатиперстную кишку, быстрое высвобождение их в просвете кишки, нетоксичность, безопасность. Современные препараты выпускаются в виде капсул, покрыты энтерорастворимыми оболочками [6, 7].

Пангрол — ферментативный препарат, содержащий панкреатин, полученный из поджелудочной железы свиней, в состав входит липаза, альфа-амилаза, трипсин, химотрипсин. Данные ферменты способствуют расщеп­лению белков до аминокислот, жиров — до глицерина и жирных кислот, крахмала — до моносахаридов и декстринов, что способствует восстановлению процессов пищеварения.

Целью данного исследования явилась оптимизация процессов восстановления пищеварения и трофики детей раннего возраста в период реконвалесценции острых кишечных инфекций с использованием препарата Пангрол.

Материал и методы

Исследования проводились на базе диагностического инфекционно-боксирован­ного отделения детской клинической больницы № 5 г. Запорожья (главный врач — Е.И. Токарь). Анализируя этиологический спектр ОКИ (по данным отделения), можно констатировать смену возбудителей даже за последние 3 года. Доминируют вирусная (ротавирусы, энтеровирусы) и вирусно-бактериальная этиология кишечных инфекций. Ротавирусная инфекция диагностирована в 19,7 % в 2007 г. и в 30,5 % случаев в 2009 г., микст-инфекции, соответственно, 23,7 и 33,4 %, при этом бактериальные энтероколиты (эшерихиоз, шигеллез, сальмонеллез) отмечались в 5,8 % случаев в 2007 г. и лишь у 2,9 % — в 2009 г.

Под наблюдением находились 34 ребенка обоих полов с ОКИ различного генеза со среднетяжелым и тяжелым течением. Диагноз ОКИ устанавливался на основании клинической картины, эпидемио­логического анамнеза и подтверждался данными микробиологических посевов. Все дети, вошедшие в исследование, были сопоставимы для статистической обработки полученных результатов по возрасту (от 9 мес. до 1,5 года), патогенезу развития диарейного синдрома (осмотический тип диареи) и топике поражения ЖКТ, объему проводимой терапии.
Большинство детей поступили в клинику на 5,0 ± 1,7 сутки болезни, 26,6 % поступили в первые двое суток заболевания. Амбулаторно до момента госпитализации получали симптоматическую терапию: жаропонижающие, спазмолитики, противорвотные средства, эубиотики. С первых суток пребывания в стационаре всем детям проводили базисную терапию, включающую диету (соответственно возрасту, тяжести состояния, учитывая осмотический тип диарейного синдрома у большинства больных — назначали низколактозную/безлактозную смесь), регидратационную терапию в зависимости от наличия и степени тяжести эк­сикоза (оральная регидратация или внутривенная инфузионная терапия), симптоматическую терапию по показаниям. Лечение в стационаре проводилось согласно протоколам, утвержденным МЗ Украины.

Клинический эффект терапии оценивали по данным клинических наблюдений: улучшению общего самочувствия, срокам исчезновения симптомов интоксикации, тошноты, рвоты, абдоминального синдрома, явлений метеоризма, купирования признаков эксикоза, срокам нормализации стула, динамики прибавки массы тела.

В комплекс лабораторной диагностики наряду с общеклиническими анализами крови и мочи были включены бактериологический анализ кала на кишечную группу и исследование фекалий на наличие ротавирусного антигена методом латекс-агглютинации, комплексное исследование кала, включающее копрологию, оценку состояния поджелудочной железы методом УЗИ, протеолитическую активность кала.

Результаты и обсуждение

Среди 34 детей было 14 (41,1 %) мальчиков и 20 (58,9 %) девочек, у 24 (70,5 %) наблюдалась среднетяжелая форма болезни. Этиологический диагноз был расшифрован у 32 детей (94,1 %). У 12 (35,2 %) детей диагностирована ротавирусная инфекция. При бактериологическом обследовании кала (дозированный посев нативного материала) условно-патогенная флора выявлена у 83 % детей: стафилококк — у 35 %, клебсиелла — у 40 % больных, энтеробактер — у 24 %, в большинстве своем отмечались ассоциации 2–3 штаммов микроорганизмов.
Однако у всех детей независимо от результатов лабораторного исследования клинически отмечен осмотический тип диареи. К началу заболевания 45 % детей вскармливались искусственно разнообразными адаптированными смесями. 54 % детей уже имели указания на пищевую, медикаментозную аллергию. У 29 детей ранее были выявлены те или иные нарушения в составе кишечной микрофлоры, по поводу чего проведены курсы терапии различных пробиотиков. 8 детей ранее уже лечились по поводу кишечной инфекции.

При поступлении в стационар у всех детей наблюдалась типичная клиническая картина ОКИ: повышение температуры, снижение аппетита, тошнота, срыгивание, рвота, жидкие испражнения 6–15 раз в сутки. Объективно у детей наблюдалась бледность кожных покровов, снижение тургора тканей, сухость губ, вздутие живота, водянистый кал, патологические примеси в испражнениях в виде слизи, зелени.

При ультразвуковом исследовании у 35 % детей отмечены незначительный отек, участки эхогенной неоднородности поджелудочной железы. Биохимически увеличения амилазы в крови у детей не выявлено. Полученные данные объясняются функциональными нарушениями деятельности поджелудочной железы, отсутствием воспаления в ней.

При анализе динамики основных клинических синдромов ОКИ у детей установлено, что во всех случаях положительный эффект в той или иной степени направлен на уменьшение или полное исчезновение симптомов инфекционного токсикоза, сокращение частоты стула, улучшение его характера и консистенции, купирования рвоты и вместе с тем уменьшение выраженности эксикоза. Так, симптомы интоксикации до начала лечения отмечены у всех детей. Продолжительность интоксикационного синдрома составила 2,8 ± 0,5 дня, к концу 2-х суток пребывания в стационаре у всех детей отмечено значительное улучшение состояния: они становились более активными, исчезали вялость и слабость, снижалась температура тела, появлялся аппетит. Средняя продолжительность лихорадочного периода составила 2,3 ± 0,4 дня. Рвота в начале заболевания имела место у 95,8 % детей; выраженность ее колебалась от 1 до 12 раз в сутки и в ряде случаев определяла развитие эксикоза. Однако к концу первых суток на фоне проводимой регидратации отмечено значительное сокращение частоты рвоты, а у 12 (50 %) детей она полностью купировалась. Средняя продолжительность рвоты составила 1,7 ± 0,6 дня. Боли в животе проявлялись беспокойством детей и всегда сопровождались урчанием при пальпации по ходу кишечника и явлениями метеоризма. Частота стула в среднем составила 10,20 ± ± 2,38 раза в сутки (от 7 до 15 раз в сутки), независимо от этиологии ОКИ кал имел водянистый характер, со слизью, у 63,3 % детей в стуле визуально определялись непереваренные комочки, жирный блеск. Продолжительность диареи колебалась от 2 до 6 сут. и в среднем составила 5,3 ± 1,2 дня, что обусловило наличие эксикоза (в 54,5 % случаев — I степени, в 36,3 % — I– II степени, в 9 % — II степени). В 45,4 % случаев детям с выраженным эксикозом в течение первых 3 суток с целью регидратации потребовалось проведение внутривенной инфузионной терапии. Длительность эксикоза на фоне лечения в среднем составила 4,20 ± 0,69 дня. Продолжительность лечения и пребывания в стационаре детей, больных ОКИ, колебалась от 7 до 15 дней и в среднем составила 11,80 ± 1,75 дня. Клинически все дети, вошедшие в исследование, были выписаны из стационара в удовлетворительном состоянии с улучшением самочувствия и купированием основных клинических синдромов. Расширять диету и вводить в питание ребенка продукты, соответствующие возрасту, начинали в условиях стационара. К основной схеме лечения с 6–8-го дня терапии назначали Пангрол из расчета 1000 ЕД липазы на 1 кг массы тела в 4 приема с едой. Препарат применяли в период реконвалесценции и в амбулаторных условиях, длительность применения составляла 8–14 дней.

Проводили мониторинг нарушения процессов пищеварения и динамику восстановления оценивали по инволюции нарушений в копроцитограмме, кривой массы тела, наличие или отсутствию рецидивов нарушений пищеварения (срыгивание, учащение стула, изменение характера каловых масс, появление слизи, непереваренных комочков, воды, метеоризм).

На момент поступления изменения в копрограмме свидетельствовали о воспалительном процессе и о нарушении переваривания пищи в кишечнике: лейкоциты составили 5–7 в поле зрения, эритроциты 2–3 в поле зрения, нейтральный жир 2–3+, мыла — 2–3+, крахмал, непереваренная клетчатка — 3+, йодофильная флора 2+. К 7-му дню приема Пангрола у больных стеаторея значительно сокращалась, к 10–12-му дню содержание нейтрального жира в кале соответствовало нормальным показателям. Необходимо отметить, что уже со второй недели лечения в кале увеличивалось количество переваренных мышечных волокон. Уменьшение синдрома мальдигестии оценивали по протеолитической активности кала. В начале исследования протеолитическая активность у детей была снижена и составила в среднем 80 ± 20. В процессе лечения у детей зафиксировано достоверное повышение протеолитической активности кала до 160 ± 40 к 8-му дню приема препарата. За время пребывания в стационаре дети прибавили в массе на 120 ± 60 г. В последующем средненедельная прибавка в массе тела составила 210 ± 75 за 1-ю неделю, 320 ± 145 за 2-ю неделю наблюдения. За 30 дней после выписки из стационара средняя прибавка в массе составила 670 ± 205 г.

Расширение рациона питания и возвращение к обычному характеру вскармливания и питания у детей, получавших Пангрол, проходило в течение недели после выписки из стационара, при этом родители не отмечали никаких нарушений пищеварения. Из опыта собственных наблюденией следует заметить, что у практически 50 % детей, не получавших Пангрол в период выздоровления, отмечались различные нарушения пищеварения, возвращение к нормальному рациону питания затягивалось, что способствовало развитию белково-энергетической недостаточности, авитаминозу, снижению реактивности организма.

Переносимость и эффективность препарата Пангрол оценивалась педиатрами в стационаре и амбулаторно как «очень хорошая» в 29 % случаев, «хорошая» в 60 %, «удовлетворительная» в 11 % случаев. Ни в одном случае отмены препарата не потребовалось.

Таким образом, использование микрогранулированного фермента Пангрол в комплексной терапии детей с острыми и затяжными диареями, сопровождающимися симптомами мальабсорбции, способствует нормализации процессов пищеварения, более быстрому восстановлению должного рациона питания, трофики детей, профилактирует развитие белково-энергетической недостаточности и гиповитаминозов.