Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (348) 2010 (тематический номер)

Холестаз беременных

Заболевание связано с недостаточной экскрецией желчных кислот из печени (внутрипеченочный холестаз) в связи с повышенным содержанием женских половых гормонов (эстрогенов), возможно, на почве генетически обусловленного дефекта их метаболизма. Причиной внутрипеченочного холестаза беременных может быть дефект гена MDR3, ответственного за перенос фосфолипидов в желчные ходы [17]. Заболевание возникает у 0,1–2 % беременных, обычно в III триместре и реже во II триместре [10].

В печени отмечается очаговый холе­стаз с желчными тромбами в расширенных капиллярах и отложение желчного пигмента в соседних печеночных клетках при отсутствии признаков воспаления и некроза, сохранности структуры долек и портальных полей [13, 27].
Клинические проявления характеризуются выраженным кожным зудом, желтушностью кожных покровов и склер, обесцвеченным калом, темной мочой. Возможны тошнота, рвота, незначительные болевые ощущения в правом подреберье. Могут определяться эритема ладоней, на коже сосудистые звездочки, следы расчесов. Печень и селезенка не увеличены.

Лабораторные исследования выявляют гипербилирубинемию, в основном за счет прямого билирубина, повышение в крови содержания желчных кислот, холестерина, фосфолипидов, триглицеридов, активности экскреторных печеночных ферментов (щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, 5-нуклеотидазы) при нормальных значениях трансаминаз (АЛТ, АСТ). Возможны снижение содержания протромбина в крови за счет нарушения всасывания витамина К на почве нарушения резорбции жира, стеаторея [7, 25].

Лечение. Следует отдавать предпочтение препаратам урсодеоксихолевой кислоты (урсофальк, урсохол и др.) из расчета 10–15 мг/кг массы тела в сутки, что оказывает положительный эффект путем угнетения выработки организмом и улучшения выведения токсичных желчных кислот [19]. Для уменьшения зуда может использоваться холестирамин, который связывает желчные кислоты в пищеварительном канале и таким образом способствует уменьшению их накопления в организме [15, 20], в III триместре гептрал [16].

В связи с нарушением всасывания жирорастворимых витаминов (А, D, Е, К) показано их использование преимущественно парентерально.
Прогноз для матерей благоприятный. У большинства беременных заболевание протекает доброкачественно и не требует прерывания беременности [18, 23]. После родов в течение 1–2 недель наблюдается регрессия симптомов. Хотя возможны синдром задержки развития плода, выкидыши, преждевременные роды (до 30 %), послеродовые кровотечения, плацентарная недостаточность и даже перинатальная смертность (11–13 %). В послеродовом периоде возрастает риск холелитиаза. При последующих беременностях внутрипеченочный холе­стаз может рецидивировать.

Преэклампсия

Поражение печени при тяжелой преэклампсии связано со спазмом артерий на почве их повышенной чувствительности к эндогенным вазопрессорам и катехоламинам. В результате повреждения эндотелия сосудов происходит отложение тромбоцитов и фибрина с развитием ишемии, которая может вести к некрозу и кровоизлияниям.

Наряду с артериальной гипертензией, отеками и протеинурией, свойственными преэклампсии, отмечаются симптомы, связанные с вовлечением в процесс печени. В их числе болезненность в правом подреберье, желтушность кожных покровов и склер (40 %), гипербилирубинемия, увеличе- ние активности сывороточных трансаминаз, появление желчных пигментов в моче. Таким образом, у ряда беременных преэклампсия может переходить в HELLP-синдром.

Присоединение судорог свидетельствует о трансформации преэклампсии в эклампсию.

HELLP-синдром

Является вариантом тяжелого течения преэклампсии. Термин складывается из первых букв обозначения основных клинических проявлений: гемолиза (H — hemolisis), повышения активности печеночных ферментов в крови (EL — elevated liver enzymes), снижения количества в ней тромбоцитов (LP — low platelets). Он предложен в 1982 году J. Weinstein [1]. Развивается в III триместре (обычно на 35-й неделе) у 0,2–0,6 % беременных с тяжелым течением эклампсии, чаще у женщин белой и китайской расы, в основном у повторнородящих.

Предполагают аутоиммунный механизм повреждения эндотелия со сгущением крови за счет увеличения агрегации тромбоцитов с вовлечением в этот процесс волокон коллагена, фибрина, системы комплемента, с образованием микротромбов с последующим фибринолизом. Разрушение тромбоцитов приводит к нарушению тромбоксан-простациклиновой системы с формированием мультисистемной дисфункции по аутоиммунному типу с ДВС-синдромом. Возможно участие в формировании тромбоцитопении снижения содержания в крови тромбопоэтина. В печени развивается преимущественно перипортальный и в меньшей степени очаговый паренхиматозный некроз с наличием микротромбов и отложением фибрина в синусоидах.

Клинические проявления включают головную боль, тошноту, рвоту (возможно, кровавую), боль в эпигастрии и правом подреберье, желтушное ­окрашивание склер и кожных покровов (редко), наличие кровоизлияний в местах инъекций. Отмечается увеличение печени. При прогрессировании патологии возможны судороги и кома.

Лабораторные исследования выявляют в крови выраженную тромбоцитопению, признаки микроангиопатической гемолитической анемии (зубчатые, сморщенные, маленькие, неправильной формы эритроциты, шистоциты, полихромозия, тени клеток в результате распада эритроцитов с утратой гемоглобина), гипербилирубинемию, снижение содержания фибриногена, протромбина, антитромбина, выраженное увеличение активности трансаминаз, лактатдегидрогеназы, в моче белок [14].

Заслуживает внимания положительный Д-димер-тест, который свидетельствует об активном лизисе фибрина вследствие увеличения продукции тромбина в ответ на повреждение тканей [5].

КТ печени выявляет участки пониженной плотности, асцит.

Дифференциальную диагностику следует проводить с тяжелой формой преэклампсии, острой жировой печенью беременных, тромбоцитопенической пурпурой, акушерским сепсисом, гемолитико-уремическим синдромом. При HELLP-синдроме в отличие от острой жировой печени беременных КТ не выявляет признаки жировой инфильтрации печени.

Лечение при тяжелом прогрессирующем течении HELLP-синдрома преду­сматривает необходимость экстренного родоразрешения, которое может быть проведено через естественные родовые пути при подготовленной к этому шейке матки, а при неподготовленных родовых путях — путем кесарева сечения.

На фоне среднетяжелого гестоза с наличием HELLP-синдрома без осложнений возможна выжидательная тактика с пролонгацией беременности до естественного родоразрешения [1].

Показаны плазмаферез с замещением свежезамороженной донорской плазмой, трансфузии тромбоцитарной массы (при снижении содержания тромбоцитов в крови менее 100•109/л), введение антитромбина, глюкокортикоидных препаратов.

В числе возможных осложнений при HELLP-синдроме ДВС-синдром, отслойка плаценты, острая почечная недостаточность, отек легких, субкапсулярные гематомы вследствие сливных некрозов печени и при этом разрывы печени с образованием гемоперитонеума [26].

Подкапсулярные гематомы выявляются на КТ и УЗИ в виде очаговых изменений. Разрывы печени манифестируются острой болью в правом подреберье, рвотой, коллапсом, анемией, наличием местных перитонеальных симптомов.

При этом в числе возможных пособий после кесарева сечения — дренирование гематомы, прошивание по­врежденного участка печени, наложение местных гемостатических средств, перевязка печеночной артерии или ее эмболизация в процессе ангио­графии, удаление доли печени.

Прогноз. Материнская смертность при HELLP-синдроме составляет 1,5–5 %, перинатальная — 10–60 % [2]. Проявления этого синдрома могут достигать максимума в течение 24–48 часов после родов. При благоприятном исходе они довольно быстро регрессируют. Риск рецидива HELLP-синдрома при последующих беременностях невелик (до 4 %).

Вирусные гепатиты

У носительниц HAV, HCV, HEV и HDV увеличен риск прерывания беременности, вероятность заражения плода низка (вирусы не проникают через плаценту). Тем не менее возможность заражения плода HCV достаточно высока у ВИЧ-инфицированных беременных и у беременных, имеющих высокий титр HCV в крови (> 2 млн копий в 1 мл) [9, 15]. При грудном вскармливании заражения детей не происходит [24].

При вирусном гепатите С высок риск перинатальной смертности, а при вирусном гепатите Е в связи с более тяжелым его течением у беременных высоки летальность (до 20 %) и риск ранней детской смертности [1]. К счастью, вирусный гепатит Е в основном встречается в жарких странах.

При вирусном гепатите B высока вероятность заражения плода соответствующими вирусами. Инфицирование происходит в 15 % внутриутробно и в 90 % в процессе родов, если мать HBeAg- или HBV DNA-позитивная. Грудное вскармливание детей, родившихся от таких матерей, не противопоказано, так как HBV не передается с молоком матери. Тем не менее инфицирование возможно при наличии трещин сосков у носительниц HBV и HCV. У беременных с HВV-инфекцией нередко наблюдаются выкидыши, преждевременные роды, мертворождения, осложнения в родах (несвоевременное отхождение околоплодных вод и слабость родовой деятельности). После этого возможно развитие острой печеночной недостаточности, обусловливающей высокую материнскую смертность. Увеличивается вероятность хронизации процесса. Недоношенные дети, родившиеся от матерей, больных острым вирусным гепатитом В, погибают в 2 раза чаще, чем доношенные.

Прерывание беременности при вирусных гепатитах ведет к утяжелению их течения. Поэтому главное при вирусных гепатитах — проведение мероприятий, направленных на предупреждение прерывания беременности.

Детям, рожденным от HBSAg-положительной матери, показано с целью пассивной иммунизации введение иммуноглобулина против гепатита B (гипериммунного ­гамма-глобулина) из расчета 0,06 мл/кг массы. Параллельно следует проводить вакцинацию против гепатита B [4] из расчета 10 мкг HBSAg (0,5 мл) внутримышечно в переднебоковую поверхность бедра в первый день после родов, а затем дважды с интервалом соответственно 1 и 6 месяцев. Вакцинация против HBV защищает и от заражения HDV. Рекомбинантная вакцина против HBV безопасна для беременных и может применяться с целью постконтактной профилактики наряду с пассивной иммунизацией иммуноглобулином против гепатита В в течение 14 дней после контакта (трансфузия HBsAg-позитивной крови, случайный укол иглой после HBsAg-позитивного пациента, попадание HBsAg-позитивного материала в глаз или на поврежденную кожу, заглатывание HBsAg-позитивного материала, половой контакт).

У детей, рожденных с анти-HCV, последние определяются до 1,5 года. Но это не значит, что ребенок болен гепатитом С.

Специфическое противовирусное лечение у беременных с активным вирусным гепатитом В и С следует отложить на послеродовой период, так как показанные при этих заболеваниях противовирусные средства обладают тератогенным действием или могут быть причиной уродств.
Женщины — носительницы HBSAg в лечении не нуждаются.

Беременным, контактировавшим с носителями HAV (зараженными в течение 2 недель до появления желтухи), необходимо ввести внутримышечно иммуноглобулин из расчета 0,02 мл/кг не позднее 14-го дня после контакта [3].

Невирусные хронические заболевания печени

При хроническом гепатите наступление беременности в основном возможно при невысокой активности с отсутствием аменореи. Наличие беременности, хотя и редко, может утяжелять течение хронического гепатита. После прерывания беременности возможно обострение хронического гепатита.

Аутоимунный гепатит может оказывать отрицательное влияние на течение и исход беременности (поздний токсикоз, невынашивание, мертворождения, жизненно опасные осложнения во время родов). Частота невынашивания беременности составляет около 30 %. Поэтому аутоиммунный гепатит является относительным противопоказанием для беременности. Однако по желанию больной аутоиммунным гепатитом беременность может быть сохранена [8].

Использование глюкокортикоидных препаратов беременными при аутоиммунном гепатите должно быть продолжено. Иммунодепрессанты противопоказаны.

Цирроз печени препятствует развитию беременности из-за частого наличия при этом аменореи и ановуляции. В редких случаях развитие беременности у больных циррозом печени может способствовать активации процесса в печени, маточным кровотечениям в послеродовом периоде из-за нарушения факторов свертывания, кровотечениям из варикозно расширенных вен пищевода, чаще на поздних сроках беременности. Спонтанные аборты у беременных с циррозом печени составляют 15–20 %, чаще в I триместре. Они реже бывают при компенсированном циррозе печени [15]. Снизить риск кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода помогает систематическое использование небольших доз пропранолола или проведение больной циррозом печени до решения забеременеть трансъюгулярного интрапеченочного портосистемного шунтирования. Поэтому беременным женщинам с циррозом печени следует предлагать прерывание беременности на ранних стадиях. Допускается вынашивание беременности лишь при настойчивом желании женщины в случаях отсутствия признаков декомпенсации и выраженной портальной гипертензии.

При первичном билиарном циррозе печени беременность и роды чаще протекают относительно гладко. Хотя возможны усиление зуда, ухудшение функционального состояния печени, спонтанные аборты и мертворождения. Возможно использование во время беременности урсодеоксихолевой кислоты [22].

При алкогольной болезни печени женщины часто страдают бесплодием. В редких случаях наступления беременности при продолжении употребления алкоголя высок риск аномалий развития плода, физического и умственного недоразвития детей.

При болезни Вильсона — Коновалова (гепатоцеребральной дистрофии) беременность развивается редко из-за нарушения овуляции и бесплодия. Наступлению беременности может способствовать использование Д-пеницилламина (ДПА), связывающего избыток свободной меди в крови. Во время беременности лечение ДПА необходимо продолжать. При этом следует иметь в виду, что содержание церулоплазмина в крови в течение беременности может увеличиваться. Поэтому на протяжении последних 6 недель беременности доза ДПА может быть уменьшена [2]. При этом у большинства больных заболевание не оказывает существенного влияния на течение беременности и роды. Беременность на фоне болезни Вильсона — Коновалова обычно заканчивается благополучно. Использование ДПА не представляет большого риска для плода [28]. Тем не менее в отдельных случаях возможно невынашивание беременности (выкидыши, прежде­временные роды). Альтернативным является использование менее токсичного, чем ДПА, сульфата цинка, который тормозит абсорбцию меди в кишечнике. Беременность противопоказана в неврологической стадии болезни Вильсона — Коновалова и при тяжелом поражении печени (активный гепатит, цирроз) или почек.

При грудном вскармливании ДПА рекомендуется отменять.

Наличие печеночного блока (тромбоз воротной вены) является абсолютным показанием для прерывания беременности.
Доброкачественные гипербилирубинемии не представляют опасности для беременных и не являются противопоказанием для сохранения беременности, так как прогноз для матери и ребенка благоприятен.

При синдроме Жильбера допустимо использование небольших доз фенобарбитала, способствующего синтезу ферментов, осуществляющих конъюгацию билирубина.

Развитие синдрома Бадда — Киари в 20 % случаев ассоциировано с беременностью. Материнская смертность при этом достигает 70 %.
Гемангиомы печени в процессе беременности могут увеличиваться и в редких случаях разрываться. При этом необходимо немедленное хирургическое вмешательство.

Сведения о возможностях использования некоторых лекарственных средств для лечения заболеваний печени у беременных

При беременности противопоказаны бициклол, тиотриазолин, рибавирин, гептрал в I и II триместре.

Не доказана безопасность ламивудина, пегилированных интерферонов, глутаргина, берлитиона, легалона, гепабене.

Нет сведений о противопоказаниях к использованию при беременности гепасола, эрбисола, орнитина, антраля, аминоплазмаля, протефлазида.
Могут использоваться при беременности с учетом индивидуальной переносимости препараты урсодеоксихолевой кислоты, эссенциальных фосфолипидов, хофитол, гепадиф.