Газета «Новости медицины и фармации» Аллергология (345) 2010 (тематический номер)

Исходя из современных представлений об аллергии, если мы разделяем мнение о существовании пула Т- и В-клеток иммунной памяти, излечить аллергические заболевания (АЗ) при нынешнем уровне развития медицины невозможно. Да и, судя по направлениям деятельности фармацевтических фирм, создавать средство или способ, глубоко вмешивающиеся в патогенез АЗ, они или не могут, или не пытаются. Бизнес вполне устраивают препараты, которые нужно принимать постоянно, в течение всей жизни больного. Таким образом, в отношении возможных стратегических целей лечения АЗ могут стоять лишь такие задачи (расположены по мере убывания важности):

1. Введение в ремиссию.

2. Взятие клинического течения под полный или частичный контроль.

3. Уменьшение симптоматики и за счет этого некоторое повышение качества жизни больных.

Существующие сейчас фармакотерапевтические средства для лечения АЗ условно можно разделить на такие группы:

1. Средства, которые действуют на аллергическое воспаление.

2. Блокаторы рецепторов цитокинов.

3. Симптоматические препараты.

Это можно представить в виде схемы (рис. 1).

Естественно, при лечении АЗ применяются и некоторые другие средства, однако их значение гораздо менее важно.

Взяв за предмет обсуждения из всех АЗ уже упомянутую БА, т.е. заболевание с постоянно манифестирующими клиническими признаками, и ни в коей мере не бросая тень на качество современных препаратов для его лечения, нельзя не признать, что достигнуть сколь-нибудь длительной ремиссии БА препаратами группы 2 и 3 практически невозможно. Хотя еще раз подчеркнем, что ценность и важность применения соответствующих современных препаратов велики и не обсуждаются.

Что касается препаратов 1-й группы, т.е. тех, которые частично воздействуют на аллергическое воспаление, то после «схода со сцены» кромонов (не исключено, что это произошло не по медицинским причинам) бесспорным лидером в лечении БА являются глюкокортикостероидные (ГКС) препараты, точнее топические ГКС, ибо побочное действие системных ГКС не намного отличается от их основного действия. Действительно, ГКС обладают мощным противовоспалительным эффектом, обусловленным сочетанным действием на многие клетки, участвующие в аллергическом воспалении, а также на выделяемые ими медиаторы.

При лечении БА местная противовоспалительная активность ингаляционных ГКС (ИГКС) определяется такими свойствами, как липофильность, способность задерживаться тканями, неспецифическим (тканевым) сродством, а также сродством с рецепторами ГКС, высокой первичной ­инактивацией в печени, длительностью связывания с клетками-мишенями. То есть главным достоинством ИГКС является наличие высокой местной противовоспалительной и низкой системной активности. Тем не менее селективно действующими препаратами ИГКС назвать нельзя. Они работают и при эозинофильном (АР, БА), и при нейтрофильном (ХОЗЛ) типе воспаления. Качество оригинальных ИГКС действительно высокое, однако при высоких дозировках и чрезмерно длительном применении (а иначе нельзя, поскольку сегодня равноценной альтернативы среди фармакопрепаратов им нет) они могут проявлять системное действие с присущими ГКС осложнениями. Нельзя исключать и «стероидофобии» которая достаточно распространена среди нашего населения.

На рынке Украины появился препарат моноклональных антител против IgE — омализумаб, или ксолар. Этот препарат «вмешивается» в патогенез аллергического воспаления, однако делает это не на уровне клеток иммунной памяти, а на уровне не связанных с базофилами или гистиоцитами IgE. Следует безусловно положительно оценить это направление лечения АЗ, однако, на наш взгляд, не так, как поступили идеологи GINA, найдя ему место при лечении тяжелой не контролируемой другими средствами БА, а при начальных формах АЗ, где «звучит» аллерген (поллинозы, АР, контролируемая БА, начальные этапы СИТ), где все «завязано» на аллергической реакции, а не там, где превалируют вторичные звенья патогенеза БА и эффект омализумаба минимален. Кроме того, Американское агентство по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами (FDA) выявило при его применении повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Однако для Украины главным препятствием к применению омализумаба все же является его сверхвысокая стоимость.

Заканчивая короткий анализ препаратов, которые, по общему мнению, являются на сегодня наиболее эффективными при лечении БА, необходимо указать, что уже были попытки найти у лучших антигистаминных препаратов 2-го поколения противовоспалительные свойства и применить их при БА. Не удалось. Теперь аналогичное стремление прослеживается и в отношении другого класса блокаторов рецепторов — модификаторов лейкотриенов. На наш взгляд, здесь шансов больше. Сейчас украинские аллергологи получили возможность изучить эффективность применения препарата сингуляр при БА. Однако, судя по мировой литературе, ожидать, что сингуляр может быть применен как монопрепарат при БА и при этом позволит взять под контроль ее течение, весьма сложно. Разве что это будет «астматическая триада», где роль лейкотриенов весьма высока. Скорее эти препараты будут полезны больным хронической крапивницей, которые обделены вниманием производителей лекарств.

Почему так важно для фармфирм через очередной пересмотр GINA встроить свой препарат в технологию лечения БА? Да потому, что это не только определенный знак качества, это еще и доля от очень большого пирога: лечение БА, по разным подсчетам, составляет около 2 % от всех расходов на лечение болезней! Правда, на наш взгляд, больных крапивницей и отеком Квинке ненамного меньше.

Таким образом, если пробиться сквозь огромное количество научных статей и еще большее — рекламных, т.е., как учил К. Прутков, «зреть в корень», нужно признать, что современная фармакотерапия БА (мы готовы доказать подобное и в отношении других АЗ), хотя и сделала за последние 20–30 лет немало шагов вперед, имеет, к сожалению, ограниченные возможности в лечении БА, поскольку наибольшее, чего с ее помощью можно добиться, это взятие под контроль клинического течения БА.

И наконец, единственным методом, который может вызвать в разной степени длительную ремиссию заболевания (от нескольких месяцев до многих лет), является метод СИТ. И если раньше основным возражением к применению этот метода было отсутствие доказательных исследований, то сегодня их вполне достаточно. Причем как проспективных, так и ретро­спективных. И все они свидетельствуют о том, что с помощью СИТ можно достигнуть ремиссии как БА, так и поллиноза, АР, инсектной аллергии. При этом существует вполне солидная теоретическая база, подтверждающая тезис из официального документа ВОЗ (1997), что только СИТ, в отличие от фармакотерапии, действует на все фазы аллергических реакций. Так, доказано, что проведение СИТ способствует увеличению количества розеткообразующих Т- и В-лимфоцитов; переключению CD4+ клеток с Th2- на Th1-фенотип; усилению функции лимфоцитов хелперов Тh1 и снижению — Тh2, наработке блокирующих антител, уменьшению выделения медиаторов аллергии, повышению активности супрессорных клеток, повышению выделения МИФ и др.

Тем не менее этот метод не «всеяден» и проведение СИТ показано только в случаях, когда:

— подтвержден IgE-опосредо­ван­ный характер АЗ;

— нет полисенсибилизации, участия вто­рич­ных звеньев в патогенезе забо­левания, осложнений;

— доказана роль соответствующего аллергена в возникновении АЗ;

— налажено длительное сотруд­ничество между врачом и больным.

Возраст больного должен колебаться между 5 и 50 годами. Нежелательно, чтобы число «причинных аллергенов» превышало 3–4.

Многочисленные доказательные научные исследования последнего десятилетия показали следующее:

1. Эффективная СИТ приводит к снижению чувствительности пациента к данному аллергену, к исчезновению клинической симптоматики в период естественного воздействия аллергена или к уменьшению ее выраженности и снижению потребности в противоаллергических лекарственных препаратах.

2. СИТ высокоэффективна при инсектной аллергии, аллергических сезонных и круглогодичных ринитах и при аллергической бронхиальной астме.

3. В отличие от всех существующих методов лечения АЗ положительный эффект от СИТ сохраняется на длительный (по крайней мере в течение нескольких лет) период.

4. Чем моложе пациент и чем более ранняя стадия заболевания наблюдается у него при проведении СИТ, тем выше ее лечебное действие.

5. Клинически лечебное действие СИТ достигается при завершении повторных курсов (3–5) лечения, но может проявиться и после первого курса.

Важно и приятно отметить, что и наши ученые и практические врачи (Р.М. Алешина, С.В. Зайков, С.Н. Недельская, И.В. Гогунская, И.В. Корицкая, Л.И. Романюк, Е.М. Дитятковская, П.В. Гришило и др.), используя отечественные аллергены, путем проведения доказательных научных исследований (проспективных и ретроспективных, клинических и лабораторных, биохимических и иммунологических) также пришли к подобным выводам. Многократно был подтвержден и постулат ВОЗ, что «только СИТ может естественным образом изменить течение аллергического заболевания».

Очень важно и то, что проведение СИТ, как это также было показано в многочисленных доказательных исследованиях, вызывает минимальное количество (1–2 % в отечественных исследованиях, до 10 % — в зарубежных) вполне устранимых побочных реакций. Таким профилем безопасности не обладает ни один из современных фармакологических препаратов.

Особое внимание в последнее десятилетие уделяется пероральному, точнее подъязычному, способу проведения СИТ — СЛИТ, которая, как показали многочисленные доказательные исследования, по эффективности не уступает парентеральному способу СИТ, но является еще более безопасной. Это чрезвычайно важно, поскольку в Украине появилась возможность лечить этим методом жителей периферии (напомним, что аллергологические кабинеты сконцентрированы в основном в областных центрах).

Следует подчеркнуть, что в Украине классическая СЛИТ уступила пероральной СИТ с помощью драже с аллергенами, приготовленными по особой технологии. Они долгое время рассасываются во рту, растворяющая их слюна, циркулируя во рту, попадает и под язык. То есть задействуются все механизмы СЛИТ. Однако пероральная СИТ с помощью отечественных драже дополнительно: а) позволяет аллергену, который внесен в их состав, значительно медленнее, чем при введении капель, поступать в организм; б) тесно контактировать с иммунокомпетентными клетками сначала лимфоглоточного кольца, а затем — кишечника.

Очень важен экономический аспект СИТ, особенно пероральной. Она многократно дешевле базовой фармакотерапии АЗ, прежде всего БА. Следует подчеркнуть, что интенсивность (а следовательно, и стоимость) СИТ с годами уменьшается до полной отмены в период ремиссии, а фармакотерапии — в лучшем случае остается неизменной (чаще по многим причинам возрастают и дозы, и количество препаратов).

В своей статье «Успехи сублингвальной иммунотерапии» (2006) известные ученые Giovanni Possalacqua, Laura Guerra, Federica Fumagalli, Enrico Compalati, G. Walter Canonica делают следующие выводы:

1. Ряд подробнейших доказательных клинических испытаний и проведенный метаанализ подтвердили эффективность СЛИТ при лечении аллергических ринитов.

2. Постмаркетинговые исследования выявили, что побочные эффекты отмечаются в 5 % случаев при частоте встречаемости менее 1/1000 доз, при этом в большинстве случаев они проявляются в виде местного раздражения. Безопасность также вполне удовлетворительна при лечении детей младше 5 лет.

3. С 1986 г. не было ни одного случая тяжелых и летальных исходов при использовании СЛИТ.

В свою очередь, специалисты ВАО (Всемирной ассоциации аллергологии) на основании анализа результатов доказательных научных исследований обобщают:

1. СЛИТ представляет важное достижение иммунотерапии, главным образом из-за своей безопасности, о чем свидетельствуют данные многочисленных контролируемых исследований и постмаркетинговые наблюдения и опросы.

2. Высокая степень безопасности делает СЛИТ оптимальной для лечения детей, страдающих аллергией.

3. Самые последние данные литературы показывают, что СЛИТ имеет много общего с традиционной парентеральной СИТ, поскольку обладает пролонгированным эффектом, предотвращает развитие сенсибилизации к новым видам аллергенов и развитие астмы.

4. СЛИТ — это лечение, которое пациенты проводят самостоятельно, и поэтому они должны быть подробно проинструктированы и обязаны строго соблюдать режим и условия лечения.

5. После нескольких лет скептицизма в последнее время наблюдается постепенное изменение общего мнения и СЛИТ становится — по крайней мере в Европе — общепринятым методом иммунотерапии.

Наш многолетний опыт применения пероральной СИТ позволяет дополнить ее преимущества перед парентеральной СИТ следующими пунктами:

1. Меньший риск возникновения гиперчувствительных реакций.

2. Меньшая потребность в контроле со стороны аллерголога (открывается возможность для проведения СИТ в условиях периферии).

3. Удобство для медработников и больных.

4. Большая эстетичность метода, меньше неприятных ощущений (уменьшается прослойка больных, отказывающихся от СИТ, можно проводить многолетние курсы СИТ, большая привлекательность для детей).

5. Лучшая возможность комбинирования с фармакотерапией и другими методами СИТ.

6. Исключение опасности парентеральных инфекций.

7. Низкая стоимость как по сравнению с фармакотерапией, так и (в значительно меньшей степени) по сравнению с парентеральным методом СИТ.

Хотим остановиться еще на одном специфическом для Украины аспекте. За рубежом, как известно, медицина в значительной мере имеет коммерческий характер. То есть страховым компаниям, врачу невыгодно долго возиться с больным, что необходимо при проведении СИТ. Поэтому зарубежный врач, выявив симтоматику той же БА, зная, какой перечень лекарств находится в «страховой корзине», строго руководствуясь протоколами (а мы понимаем, какова роль фармфирм в их создании), назначает соответствующие препараты. Это проще и для больного, которому затраты на фармакопрепараты (но не аллергены!) компенсирует страховая фирма. Иное дело в Украине: отечественные аллергологи, работая при отсутствии страховой медицины, рассчитывают только на собственную квалификацию и финансовые возможности самого больного. Именно они, как правило, в состоянии определить «виновный» аллерген, грамотно назначить СИТ и контролировать ее проведение в течение ряда лет. Поэтому, если мы в Украине создадим протоколы по подобию зарубежных (а фармфирмы в этом активно участвуют), при отсутствии страховой медицины в стране, но традиционно высоком уровне работы отечественных аллергологов с аллергенами, мы, несомненно, ухудшим результаты лечения больных с АЗ, в частности с БА.

В Украине СИТ применяется около 60 лет. За это время накоплен огромный опыт применения этого метода при различных АЗ. Прежде всего следует подчеркнуть, что вследствие применения этого метода не умер ни один (!) больной. А высокая эффективность и экономичность метода привлекают к нему все больше больных.

В то же время следует сказать, что «усилия» отечественных пульмонологов и ряда фармацевтических фирм искусственно сдерживают применение СИТ при БА. Так, если ориентировочно считать, что в Украине есть около 1,4 млн больных с контролируемой аллергической БА, то СИТ получает в год около 7 тысяч таких больных, что составляет лишь около 0,5 % нуждающихся в применении СИТ. К сожалению, ранний перевод на фармакотерапию зачастую делает применение СИТ у больных БА запоздалым.

Интересно, что если подсчитать экономический ущерб, наносимый подобным перекосом, при условии, что стоимость годичного курса фармакотерапии БА колеблется от 1600 до 4200 грн (есть и гораздо более дорогие режимы фармакотерапии), то окажется (даже при минимальной разнице между годичной стоимостью СИТ и фармакотерапии в 1000 грн), что только на этом граждане Украины могут терять свыше 1300 млн грн. Естественно, это сугубо теоретические расчеты, т.к. в стране нет достоверной статистики БА, неизвестно, какова на самом деле доля аллергической и контролируемой БА, и наконец, мы не знаем, чем и как лечатся подобные больные. Тем не менее подобную закономерность трудно отрицать.

С другой стороны, высокоэффективной современная СИТ стала во многом благодаря созданию высококачественных фармакопрепаратов, особенно ингаляционных. Именно они создают предпосылки для проведения СИТ, делая течение АЗ контролируемым, и «подстраховывают» врача при обострениях АЗ, случающихся при проведении СИТ за счет простудных заболеваний, массивного воздействия экзоаллергенов и пр. Поэтому речь можно вести лишь о комбинированной терапии АЗ, сочетающей на ­определенных этапах фармакотерапию и СИТ. Именно так должен действовать современный врач-аллерголог и именно такая стратегия в отношении лечения АЗ должна существовать в стране, если мы хотим блага ей и ее людям.