Газета «Новости медицины и фармации» Аллергология (345) 2010 (тематический номер)

Доктрина фармакотерапии заболеваний наряду с безусловными успехами в лечении влечет и весьма сложные проблемы. Наибольшей из них является все возрастающая частота побочных действий (ПД) диагностических и лекарственных средств (ЛС). На наш взгляд, не замечать постоянно возрастающей угрозы побочного действия лекарств, в структуре которого лекарственная аллергия (ЛА) занимает значительное место (в Украине — ведущее), весьма опасно. В свое время, проведя большое динамическое клинико-эпидемиологическое исследование, охватившее свыше 100 тыс. жителей Винницкой области, мы показали, что распространенность ЛА среди населения колеблется от 1 до 2,5 % (в зависимости от пола, возраста, кратности и длительности приема лекарственных препаратов) и имеет тенденцию к дальнейшему росту. Что касается лиц, которые длительно принимают препараты, то среди них частота ЛА достигает 15 %, среди профессионально контактирующих с лекарственными препаратами (фармацевты, медицинские работники) — превышает 30 %.

Мы полагаем, что в Украине от ЛА может ежегодно умирать от 100 до 1000 человек. Поскольку точной статистики смертности от ЛА нет (по данным фармцентра, ежегодно число подобных случаев колеблется от 20 до 40, да и повсеместно подобные случаи стараются скрыть), можно говорить лишь о расчетных данных и сравнивать их с литературными, а они весьма впечатляющие.

Как указывают А.В. Мурзич, М.А. Го­- лубев, А.Д. Кручинин (1999), у госпитализированных больных в 15–30 % случаев развиваются побочные реакции на лекарства. Летальные исходы встречаются в 1 из 10 000 случаев аллергических реакций. Лекарства являются причиной смерти у 0,01 % хирургических и у 0,1 % терапевтических стационарных больных.

По мнению Е. Раtterson еt аl. (1997), у госпитализированных больных в 15–30 % случаев отмечаются побочные дей­ствия лекарственных средств — ПДЛС. В США примерно 30 % больных в стационаре дают одно лекарственное ­осложнение в процессе лечения, а одна из 4 смертей связана с медикаментозными осложнениями.

Летальность от ПДЛС занимает 5-е место в мире после заболеваний сердца, легких, новообразований и травм (цит. по ст. А.С. Свинцицкого, 2007). Летальные исходы встречаются в 1 случае из 10 000 аллергических реакций на ЛС.

В отчете Агентства по исследованиям и качеству в здравоохранении, проведенным Институтом медицины США в ноябре 1999 г., отмечалось, что в результате медицинских ошибок в больницах США ежегодно умирает от 44 000 до 98 000 человек. Это больше, чем смертность в результате автомобильных аварий (43 458), рака молочной железы (42 297) или СПИДа (16 516). Несколько другие, однако сходные данные приводит Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA). В период 1998–2005 гг. количество поступивших сообщений о серьезных ПДЛС и врачебных (относительно медикаментов) ошибках увеличилось с 34 966 до 89 842, тогда как количество фатального ПД выросло с 5519 до 15 107. Как отметили авторы этого исследования, общее количество ПД увеличивалось более чем в 4 раза быстрее по сравнению с ростом числа назначений амбулаторным пациентам, которое за тот же период выросло с 2,7 до 3,8 млрд. С ПДЛС связано не менее 3–6 % обращений за медицинской помощью в США.

Не менее серьезно обстоит ситуация и с числом ПДЛС в Украине. На протяжении 2006 года в отдел фармакологического надзора Государственного фармакологического центра МЗ Украины из 27 региональных отделений поступило 4158 сообщений о ПДЛС, которые были выявлены при медицинском применении препаратов. Это практически столько же случаев, сколько было выявлено в 2005 г. (4102 сообщения) (А.П. Викторов, 2008).

Результаты проведенных за последние годы фармакоэпидемиологических исследований позволяют говорить о том, что недооценка и запоздалое решение проблемы ПДЛС чревато развитием самых серьезных последствий. Так, в специально проведенных исследованиях было показано, что тяжелые, подчас необратимые осложнения в результате лекарственной терапии развиваются у миллионов людей. Количество летальных исходов, связанных с применением лекарств, исчисляется сотнями тысяч. Результаты метаанализа 39 перспективных исследований, проведенных в США в период с 1966 по 1996 год, показали, что серьезные неблагоприятные ПДЛС возникали в среднем в 6,7 % случаев, а летальные осложнения имели место у 0,32 % всех госпитализированных больных. Осложнения лекарственной терапии в разные годы занимали 4–6-е место среди причин смертности после сердечно-сосудистых, онкологических, бронхолегочных заболеваний и травм. По данным J. Lazarou et al. (1998), в США регистрируется около 106 000 смертельных случав ПДЛС за год, а общая частота серьезных осложнений у госпитализированных пациентов составляет 6,7 %.

Подобное положение отмечается и в других развитых странах. Так, во Франции в 1997 г. около 10 % всех госпитализированных составляли больные с ПДЛС. Осложнения лекарственной терапии возникли у 1 317 650 пациентов, из них в 33 % случаев — серьезные и в 1,4 % — летальные. Неблагоприятные ПД явились причиной госпитализации 5,8 % больных в Германии. Согласно данным Pirmohamed et аl. (2002), 5 % госпитализаций связано с лекарственными осложнениями, а опасные реакции возникают у 10–20 % госпитализированных больных. Осложнения лекарственного генеза стали причиной летальных исходов в 0,1 % случаев (для сравнения: летальные исходы в результате хирургических вмешательств наблюдаются в 0,01 % случаев).

Данные ВОЗ (WHO, 2004) по оценке возможных ситуаций, связанных с применением ЛС и проведением хирургических вмешательств, приведены в табл. 1.

Комитеты по контролю за ПДЛС, созданные в России, США, Франции, Англии и в других странах, ежегодно регистрируют от 5 до 100 тысяч побочных реакций на медикаменты, среди которых свыше 1 % заканчиваются летально.

Здесь уместно сказать, что 3-летняя эпопея создания приказа по ЛА с привлечением лидеров отечественной аллергологии, специалистов фармцентра из-за странной позиции МЗ Украины ничем не увенчалась. И мы почти ежедневно «имеем удовольствие» читать о фатальных случаях ЛА.

Наиболее частыми причинными факторами ЛА, по мнению А. Островского, О. Молчановой (2003), являются:

1. Антибиотики — 33 %:

— пенициллины — 58,7 %;

— бициллины — 18,5 %;

— стрептомицин — 15 %.

2. Сыворотка и вакцины — 22,8 %.

3. Транквилизаторы — 13,6 %.

4. Гормоны — 10 %.

5. Нестероидные противовоспалительные препараты — 4,4 %.

6. Спазмолитики, хинин, хинидин, соматотропный гормон, препараты золота, витамины и др. — 2,7 %.

7. Анестезирующие средства — 2,2 %.

Намного меньше мы знаем о проблеме так называемых перекрестных реакций между антигенами лекарственных препаратов и иных веществ, в первую очередь пищевых продуктов, хотя эта проблема может способствовать распространению ЛА. Как указывает Т. Суковатых (2001), в строении разных аллергенов имеются сходные структуры, в связи с этим у ребенка с реакцией на какой-либо аллерген легко может сформироваться аллергия к другим аллергенам, имеющим в своем составе аналогичные компоненты. Это и есть перекрестная аллергия. Она может развиться не только к аллергенам одной группы, но и к аллергенам других групп. В зависимости от этого перекрестная аллергия может быть внутривидовой и межвидовой, внутригрупповой и межгрупповой. Иногда она возникает даже между аллергенами, которые, казалось бы, не должны иметь общих свойств. Например, общие свойства найдены у эпидермальных аллергенов и сходных субстанций. Эти субстанции бывают также у плода и пыльцы растений, тогда легко формируется межгрупповая аллергия к продукту и пыльце. Перекрестная межгрупповая аллергия к пищевым продуктам, в приготовлении которых используются грибки, возникает у людей с грибковой аллергией. К таким продуктам относятся сыры, квас, кефир, дрожжевое тесто, квашеная капуста, то есть продукты, подвергшиеся процессу ферментации.

Как известно, основой для создания пенициллина был грибок Penicillium. В связи с этим понятно, что при грибковой аллергии легко возникает аллергия к антибиотикам. Бытовая аллергия, вызываемая клещами домашней пыли, также может быть связана с грибковой, поскольку домашняя пыль — это комплексный аллерген, в который входит и плесень, особенно в сырых квартирах и домах. Споры плесени находятся и в атмосферном воздухе, особенно их много во влажном климате и в период спорообразования плесневых грибов. Ухудшению состояния больных в случае развития такой перекрестной аллергии может способствовать и определенная пища. У детей, больных поллинозом, при употреблении в пищу некоторых растительных продуктов могут возникать те же проявления, что и при воздействии пыльцы: зуд в глазах и носу, чихание, затруднение дыхания. Кроме этого, после съеденного продукта нередко возникает зуд и неприятное ощущение во рту, щекотание в горле, а иногда — отечность языка, губ и даже дыхательных путей. Автор указывает, что перекрестная аллергия формируется по-разному: для одних больных расширяется спектр непереносимых пищевых продуктов, у других — к пищевой аллергии присоединяется пыльцевая или на пыльцевую наслаивается пищевая. При грибковой аллергии может сформироваться пищевая или лекарственная аллергия.

Как указывает Л.И. Романюк (2005), актуальность перекрестной аллергии к пыльце растений и пищевым продуктам подтверждается статистическими данными о том, что для 40–70 % больных поллинозом характерно наличие пищевой аллергии. Перекрестные реакции между аэроаллергенами и пищевыми аллергенами возникают по трем основным механизмам:

— полная идентичность между вдыхаемым и пищевым аллергеном;

— аллергенная идентичность, виновный протеин присутствует, но скрыт в пище;

— общие эпитопы в пище и вдыхаемых частицах разного происхождения.

Наиболее частые случаи перекрестной пищевой реактивности приведены автором в табл. 3.

В литературе существуют описания так называемого фруктово-латексного синдрома, когда возникает перекрестная сенсибилизация к белкам латекса и растений. Большинство случаев аллергии к латексу наблюдается среди медицинского персонала лечебно-диагностических учреждений (1,5–10,3 %), стоматологических кабинетов (2,5–20 %), хирургических, гинекологических и урологических отделений (0,8–9,1 %), оперблоков и диагностических лабораторий, а также у детей со spina bifida (34,3–64 %). Неоднократные катетеризации мочевого пузыря, ректальные исследования хирургические вмешательства играют в данном случае ведущую роль. Проведенные нами и А.А. Зайковой (1994, 1995) исследования, показали, что среди медработников аллергия к латексу распространена в 4–6 % случаев, в зависимости от специализации.
Латекс содержит 2–3 % белков и 30–40 % каучуковых углеводородов, имеет более десяти IgE-связывающих белков с молекулярным весом 2–2000 кДА, липидов и фосфолипидов. Белки латекса содержатся в воздухе оперблоков, в пломбировочных материалах и компонентах, используемых для протезирования. Сенсибилизация к латексу возможна при употреблении в пищу бананов, авокадо, киви, арахиса. Латексные аллергены имеют общие В-эпитопы с этими продуктами, а также растениями (ананас, авокадо, банан, каштан, папайя, пассифрукт, инжир, шпинат, картофель, помидоры, береза, фикус Бенджамина).

Говоря о лекарственной аллергии, нужно прежде всего понимать, что лекарственные антигены (аллергены) могут быть полноценными или неполноценными (гаптенами). Как указывает Н.И. Яблучанский (1999), полноценными аллергенами являются аллергены гормональных препаратов, ферментов, сывороток, препаратов крови, вакцин и пр.

Большинство же лекарственных препаратов являются гаптенами. Гаптены могут образовывать полноценные (конъюгированные) комплексные сенсибилизирующие организм аллергены при связывании с белками сыворотки крови или тканей. При этом:

— лекарственные препараты, трансформированные в конъюгированные антигены, при повторном введении соединяются с образующимися антителами или сенсибилизированными лейкоцитами, что дает толчок каскаду выделяющихся цитокинов;

— гаптены являются перекрестнореагирующими детерминантами, при сенсибилизации к одному возникают аллергические реакции на другие препараты с той же детерминантой. Например:

— общая детерминанта пенициллинов — бета-лактамное кольцо;

— общая детерминанта новокаина, парааминосалициловой кислоты — анилин (фениламин);

— общая детерминанта пероральных гипогликемических препаратов, тиазидовых диуретиков, ингибиторов карбонгидразы — бензол-сульфонамидная группа;

— общая детерминанта нейролептиков, противогистаминных, метиленового синего, антидепрессантов, антиаритмических и др. — фенотиазеновая группа;

— общая детерминанта йодсодержащих препаратов — йод.

Отсюда следует не только теоретический, но и важный практический вывод: собирая лекарственный анамнез, особенно у лиц с ранее имевшими место случаями аллергии к лекарственным препаратам, врачам нужно хорошо знать фармакологию и группы лекарств с общими антигенными детерминантами.

Большой проблемой являются перекрестные реакции на различные лекарственные средства, а также между ЛС и пищевыми продуктами. Так, общие антигенные детерминанты имеются у пенициллина и цефалоспоринов, новокаина и сульфаниламидов. Более подробно перечень ЛС, имеющих общие антигенные детерминанты, приведен в табл. 4.

Таким образом, как видно из выше­приведенного, проблема перекрестных аллергических реакций весьма актуальна и не может считаться изученной. В этой области, как представляется, нам предстоит сделать еще немало открытий, как важных, так и удивительных. Возможно, тогда мы сможем понять многие сегодня малообъяснимые вещи. Особенно это касается перекрестных реакций между антигенными детерминантами лекарственных средств и иными антигенами, в частности пыльцевыми, пищевыми и рядом других.

В контексте освещаемой проблемы нельзя обойти и вопросы пищевых добавок, в том числе перекрестных реакций на них и на лекарственные средства. Так, по данным литературы, если распространенность пищевой аллергии в Европе составляет от 0,1 до 7 %, то частота аллергических реакций на пищевые добавки колеблется от 0,01 до 0,23 %. Как указывают А.Н. Пампура и Н.Н. Погомий, современные пищевые продукты содержат широкий спектр ингредиентов, выполняющих многочисленные технические функции. Некоторые из них, по мнению авторов, способны индуцировать аллергические реакции в виде дерматита, крапивницы, отека Квинке, бронхоспазма и анафилактоидных/анафилактических реакций (табл. 5).

Классификация пищевых добавок в соответствии с доказанными патогенетическими механизмами индуцируемых ими аллергических реакций представлена в табл. 6.

К сожалению, мы не располагаем доказательствами или многочисленными литературными данными о перекрестных аллергических реакциях между лекарственными аллергенами и антигенами пищевых добавок. Научных исследований в области пищевых добавок пока очень мало. Хорошо известны лишь перекрестные реакции между тартразином и аспирином. Доказано, что существуют перекрестные реакции между азокрасителями и ацетилсалициловой кислоте и другими нестероидными противовоспалительными средствами. Однако можно не сомневаться, что подобные взаимодействия существуют, и такие данные вскоре появятся.

Существует также соизмеримая по масштабам с истинной ЛА проблема псевдоаллергических реакций, которые весьма сложно разграничить. Они нередко приводят к ложноположительным выводам о перекрестных реакциях, о несостоятельности существующих аллергологических методов и пр. Все эти вопросы требуют повышенного внимания к проблемами аллергологии, и в частности лекарственной аллергии. Они этого заслуживают.