Журнал «Болезни и антибиотики» 1 (03) 2010

Рассматривая объемы применения цефалоспоринов, необходимо отметить, что они занимают одно из ведущих мест при лечении различных инфекций как в стационаре, так и в амбулаторной практике. Широкий спектр антимикробной активности, хорошие фармакокинетические характеристики, удобство применения (как внутримышечно, так и внутривенно), низкая токсичность, а также хорошая сочетаемость с другими препаратами (особенно аминогликозидами) позволяют и сегодня довольно широко применять цефалоспорины еще I поколения, по­явившиеся на рынке в 60-е годы ХХ века (цефазолин).

Однако как в жизни, так и в природе на каждое действие существует противодействие, и микроорганизмы, продуцируя β-лактамазы расширенного спектра действия, все больше ограничивают применение β-лактамных антибиотиков, которыми являются цефалоспорины, заставляя изобретать более новые, совершенные поколения.

Мы считаем необходимым очень кратко вспомнить историю появления цефалоспоринов.

Как уже упоминалось выше, первые цефалоспорины появились в клинической практике в начале 60-х годов и характеризовались высокой активностью в отношении грамположительных микроорганизмов, актуальных в клинике в то время. Это стафило-, стрепто- и пневмококки. Активность к грамотрицательной флоре была ограниченной (Sаlmonella spp., Escherichia coli и много других).

Однако в середине 60-х от исследователей потребовалось изобретение других цефалоспоринов с действием, направленным на грамотрицательную флору, которая стала преобладать в клиниках как Европы, так и Америки.

Так, появление цефамандола и цефуроксима с преимущественной активностью к грамотрицательной флоре при сохраненной активности к грамположительной флоре привело к созданию II поколения цефалоспоринов, которые преобладали на фармацевтическом рынке в 70-е годы.

Чем больше применялись антибиотики, тем больше развивалась резистентность к ним, что требовало от фарминдустрии совершенствовать препараты. Это привело к созданию семейства цефалоспоринов III поколения в 80-е годы. На сегодняшний день это один из самых распространенных классов препаратов, среди которых подгруппа А (цефтриаксон, табл. 1) преимущественно действует на грамположительную микробиологическую флору, а подгруппа В (цефтазидим, цефоперазон) — на грамотрицательную флору.

На основании микробиологического мониторинга, а также клинической эффективности в Центре интенсивной терапии сепсиса эти антибиотики применяются достаточно широко.

Четыре десятилетия присутствия на фармацевтическом рынке цефалоспоринов трех поколений с преимущественным действием на разные группы бактерий требовали создания универсального цефалоспорина, что стало очевидным в конце 80-х годов. Свою актуальность сохранили стафилококки, однако грамотрицательная микробиологическая флора тоже все больше обращала на себя внимание своей агрессивностью.

В итоге многочисленных исследований были созданы препараты IV поколения, которые сочетали в себе высокую активность цефалоспоринов I–II поколения в отношении стафилококков и высокую активность цефалоспоринов III поколения в отношении грамотрицательных бактерий. На сегодняшний день препараты IV поколения характеризуются наиболее широким спектром антимикробной активности среди цефалоспориновых антибиотиков. Важным в практическом отношении является то, что цефалоспорины IV поколения в некоторых случаях проявляют активность в отношении тех штаммов, которые устойчивы к препаратам III поколения.

Химическая структура молекулы цефалоспоринов IV поколения имеет свою особенность — наличие одновременно отрицательного и положительного зарядов. Цефемовое ядро антибиотиков несет отрицательный заряд. Четвертичный азот циклопентапиридиновой группы несет положительный заряд и придает молекуле биполярную структуру, которая обеспечивает быстрое проникновение антибиотиков через наружную мембрану грамотрицательных бактерий и соединение с пенициллинсвязывающими белками, что снижает вероятность их гидролиза β-лактамазами, локализующимися в периплазматическом пространстве. Кроме того, положительный заряд служит проводником молекулы для нахождения благоприятной позиции в пориновом канале бактериальной клетки. Аминотиазолин-метокси-иминогруппа, прикрепленная в 7-м положении цефемового ядра, оказывает более выраженное действие на грам­отрицательные микробы и придает устойчивость к β-лактамазам.

Эти свойства цефепима (быстрое проникновение через наружную мембрану бактерий, низкое сродство к β-лактамазам и эффективное связывание с пенициллинсвязывающими белками) обеспечивают его активность в отношении грамотрицательных бактерий, в том числе штаммов, резистентных к цефалоспоринам III поколения.

Антимикробная активность цефалоспоринов схематично представлена в табл. 2.

Чтобы подойти к оценке значения цефалоспоринов при лечении бактериальных инфекций, необходимо провести сравнительную оценку этих препаратов в отношении наиболее значимых микроорганизмов.

Как уже было отмечено, цефалоспориновые антибиотики обладают широким спектром антимикробной активности. Однако имеются микроорганизмы, в отношении которых цефалоспорины лишены активности. Это прежде всего облигатные и факультативные внутриклеточные микроорганизмы — хламидии, риккетсии, легионеллы, микоплазмы. Истинной природной резистентностью к цефалоспоринам обладают только микоплазмы, так как у них отсутствует в клеточной оболочке пептидогликан, который является мишенью действия этих препаратов.

Самые распространенные микроорганизмы в лечебных учреждениях — стафилококки характеризуются высокой природной чувствительностью к цефалоспоринам. В ряду цефалоспоринов от I к III поколению отмечается некоторое снижение активности, однако существенного клинического значения это, по всей видимости, не имеет.

Основным механизмом приобретенной резистентности стафилококков к β-лактамным антибиотикам является продукция плазмидных β-лактамаз, разрушающих природные и некоторые полусинтетические пенициллины. Однако цефалоспорины всех поколений устойчивы к этим ферментам (может наблюдаться частичный гидролиз препаратов I поколения). Другой важный механизм резистентности стафилококков связан с модификацией мишени — пенициллинсвязывающих белков. В этом случае наблюдается устойчивость стафилококков к метициллину (оксациллину), а также ко всем цефалоспориновым антибиотикам. Исследования in vitro выявили, что в отношении некоторых метициллинрезистентных штаммов стафилококков цефалоспорины проявляют определенную активность, оцениваемую по величине минимальной подавляющей концентрации (МПК) или диаметру зоны подавления микробного роста. Однако клинические исследования показали, что при наличии метициллинрезистентности эффективность цефалоспоринов низкая. С учетом этих данных в настоящее время принято положение, в соответствии с которым при выделении метициллинрезистентных штаммов стафилококков их следует рассматривать как устойчивые ко всем цефалоспоринам, применение которых должно быть исключено.

Не менее часто встречаются в клинике стрептококки, отличающиеся также высокой природной чувствительностью к цефалоспоринам. От I к IV поколению цефалоспоринов наблюдается некоторое нарастание активности, однако клинического значения это не имеет. Гораздо более важной является проблема приобретенной устойчивости стрептококков к цефалоспоринам. Среди S.pyogenes не обнаружено штаммов, устойчивых к цефалоспоринам. Имеются сообщения о выделении отдельных штаммов стрептококков групп В и Viridans, устойчивых к цефалоспоринам I–III поколений. В то же время проблема устойчивости пневмококков к цефалоспоринам более глобальная. Частота выделения штаммов пневмококка, устойчивых к пенициллину, в разных странах Европы значительно варьирует и может достигать 60 %. Важным в клиническом аспекте является то, что устойчивость пневмококков к пенициллину, как правило, сопровождается устойчивостью к цефалоспоринам I и II поколений; цефалоспорины III поколения в большинстве случаев сохраняют активность, цефалоспорины IV поколения активны всегда.

Цефалоспориновые антибиотики не обладают активностью в отношении E.faecalis. Исключением является препарат IV поколения цефепим, который характеризуется некоторой антиэнтерококковой активностью. Возможно, что на фоне применения цефепима риск развития энтерококковой суперинфекции менее выражен по сравнению с другими цефалоспоринами. E.faecium природно устойчив ко всем цефалоспоринам.

Среди грамотрицательных бактерий хотелось бы выделить несколько групп. Одна из них — это семейство энтеробактерий: E.coli, Shigella spp., Salmonella spp., Proteus mirabilis. Эти микроорганизмы обладают высокой природной чувствительностью к цефалоспориновым антибиотикам, активность которых нарастает от I к IV поколению. В этой группе микроорганизмов редко выявляется продукция хромосомных β-лактамаз класса С или плазмидных β-лактамаз расширенного спектра (за исключением E.сoli), разрушающих большинство цефалоспориновых антибиотиков. Основной механизм устойчивости связан с продукцией плазмидных β-лактамаз широкого спектра (у госпитальных штаммов составляет около 50 %), гидролизующих цефалоспорины I поколения.

Не менее важной среди грамотрицательной флоры является группа Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Citrobacter diversus. Эти микроорганизмы, как правило, устойчивы к цефалоспоринам I поколения, часто гидролизуют также и препараты II поколения. Наибольшей активностью в отношении микроорганизмов этой группы обладают цефалоспорины III–IV поколения. Основной механизм резистентности этих микроорганизмов связан с продукцией β-лактамаз расширенного спектра, инактивирующих цефалоспорины не только III, но и частично IV поколения. Как правило, это характерно для госпитальных штаммов микроорганизмов. Таким образом, при внебольничных инфекциях, вызванных этими микроорганизмами, цефалоспорины III–IV поколения проявляют высокую активность; при госпитальных инфекциях значение этих препаратов существенно ниже, но прогнозировать их эффективность можно только на основании данных бактериологического мониторинга в стационаре.

И наконец, Pseudomonas spp. обладают природной устойчивостью к цефалоспоринам І–ІІ поколения. Активны некоторые цефалоспорины III поколения (цефтазидим, цефоперазон) и цефепим. По уровню природной активности в отношении P.aerоginosa эти препараты располагаются в следующем порядке: цефепим ≥ цеф­тазидим > цефоперазон. Псевдомонады обладают различными механизмами устойчивости к цефалоспоринам. Уровень резистентности существенно варьирует в разных стационарах. Устойчивость P.aerоginosa к цефтазидиму и цефоперазону полная перекрестная, в то же время ряд устойчивых штаммов может сохранять чувствительность к цефепиму. Цефтазидим в настоящее время является препаратом, часто применяемым при лечении псевдомонадных инфекций (в сочетании с аминогликозидами). Однако клиническая эффективность цефепима более высокая.

Значительно и постоянно возрастающее количество антибактериальных препаратов, доступных для клинического применения, практически исключает возможность их сравнительной оценки отдельным, даже опытным, клиницистом. В последние годы на первое место выходит квалифицированная оценка медицинской информации, основанная на концепции доказательной медицины. Опубликованы многочисленные исследования микробиологической чувствительности, и результаты клинического применения выводят семейство цефалоспоринов на одно из первых мест по применению, особенно в интенсивной терапии. Определенное место по частоте применения занимают карбапенемы, фторхинолоны и другие антибиотики.

Однако, несмотря на высокую антимикробную активность этих лекарственных средств, аминогликозиды остаются препаратами выбора при лечении гнойно-воспалительных заболеваний, вызванных грамотрицательными возбудителями.

Вся группа аминогликозидов объединяет антибиотики, родственные по своему строению, антимикробному спектру, фармакологическим свойствам и однотипным побочным явлениям.

В состав аминогликозидов входят два и более аминосахара, соединенных гликозидной связью с агликоновым фрагментом.

Быстрое бактерицидное действие является основным механизмом влияния аминогликозидов на микробную клетку. Они активно проникают через клеточную мембрану, необратимо связываются с одним или несколькими белками специфических рецепторов на субъединице 30S бактериальных рибосом и нарушают образование комплекса между информационной РНК и субъединицей 30S. Происходит ошибочное считывание ДНК, что ведет к образованию неполноценных белков, расщеплению полирибосом, нарушению синтеза белка микробной клеткой. В результате ускоряется транспорт аминогликозидов, приводящий к усиленному разрушению цитоплазматических мембран микробной клетки и ее гибели.

Аминогликозиды обладают высокой активностью против грамотрицательных бактерий, стафилококков, в том числе некоторых метициллинрезистентных штаммов. Однако степень чувствительности отдельных штаммов различается в зависимости от условий разных отделений лечебных учреждений, регионов, что однозначно следует учитывать в виде так называемого микробиологического паспорта. Обычно аминогликозиды высоко активны против представителей семейства Enterobacteriaceae, в том числе E.coli, Proteus spp., Providencia spp., Citrolacter spp., Klebsiella spp., Serratia spp. Довольно высокую чувствительность к аминогликозидам имеют неферментирующие бактерии (P.aeruginosa, Acinetobacter spp.). При лечении синегнойной инфекции аминогликозиды часто применяются в комбинации с антисинегнойными пенициллинами (пиперациллин) или цефалоспоринами (цефепим), что ведет к потенцированию их антимикробного действия и позволяет значительно повысить эффективность лечения. Данная комбинация на сегодня является одной из основных при лечении синегнойной инфекции.

Как правило, антибиотикотерапия проводится с учетом микробиологической чувствительности тех или иных микроорганизмов к антибиотикам. Очень часто техническое оснащение лечебных учреждений не дает возможности экспресс-методом определить флору и ее чувствительность. Существует много ситуаций, когда по экстренным показаниям необходимо назначать антибиотик очень быстро. Во всех этих ситуациях антибиотик применяют эмпирически, для чего необходимо заведомо знать об основном свойстве антибиотиков — их влиянии на те или иные микроорганизмы. С этой целью проводятся исследования компаниями — производителями антибиотиков и выдаются соответствующие рекомендации, а также составляются протоколы лечения тех или иных заболеваний. Если опираться на протоколы, рекомендуемые, например, в Северной Америке, то практически везде фигурирует гентамицин как один из антибиотиков выбора при лечении тех или иных инфекций.

Однако в странах СНГ, особенно в России, Украине и других государствах, микробиологическая чувствительность флоры к гентамицину составляет около 30–60 %.

В стационарах Киева, впрочем как и в других регионах, возбудители грамотрицательных госпитальных инфекций имеют высокий уровень резистентности к гентамицину и наименьший — к амикацину. Однако в тех стационарах, где амикацин или нетилмицин широко применяются, также наблюдается определенный уровень резистентности.

Различные аминогликозиды по-разному распределяются во внеклеточной жидкости, включая сыворотку крови, экссудат абсцессов, асцитическую, перикардиальную, плевральную, синовиальную, лимфатическую и перитонеальную жидкости (табл. 4). Особенно высокие концентрации создаются в органах с хорошим кровоснабжением: печени, легких, почках (где они накапливаются в корковом веществе). Низкие концентрации отмечаются в мокроте, бронхиальном секрете, желчи, грудном молоке. Аминогликозиды плохо проходят через гематоэнцефалический барьер. При воспалении мозговых оболочек проницаемость несколько увеличивается. У новорожденных в спинномозговой жидкости достигаются более высокие концентрации, чем у взрослых.

Период полувыведения у всех аминогликозидов примерно одинаков и при нормальной функции почек колеблется от 2 до 3 часов. Распределение аминогликозидов в организме представлено в табл. 4.

Аминогликозиды хорошо проникают в ткани и жидкости, достигая высоких концентраций в печени, легких, корковом веществе почек. Более низкие концентрации обнаруживаются в костях, мышцах. Уровень аминогликозидов в моче превышает наблюдаемый в плазме крови.

В то же время низкие концентрации отмечаются в желчи, мокроте, бронхиальном секрете. Аминогликозиды плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, за исключением амикацина (10–20 %), поэтому при лечении менингитов можно обычное применение этих антибиотиков сочетать с эндолюмбальным введением. Аминогликозиды не проникают в жировую ткань.

При асците увеличивается объем распределения антибиотиков этой группы и их концентрация в плазме крови снижается, что необходимо учитывать при расчете доз этих препаратов.

Активность аминогликозидов снижается в кислой среде.

Чаще всего применяется как рациональная эмпирическая монотерапия, так и терапия в сочетании в большинстве случаев с β-лактамами, гликопептидами или антианаэробными препаратами, в зависимости от предполагаемых возбудителей. Однако данную антибиотикотерапию необходимо проводить при определении микробиологической чувствительности.

Амикацин обладает преимуществами по сравнению с гентамицином, тобрамицином и нетилмицином: меньшей частотой устойчивости к нему штаммов возбудителей и относительно малой токсичностью. Он также менее токсичен по сравнению с нетилмицином и в отличие от последнего потенцирует действие β-лактамных антибиотиков на энтерококки.

Чем же привлекает амикацин практического врача? Это прежде всего высокая активность против грамотрицательных бактерий, синергизм антимикробного эффекта на стафилококки при комбинированном применении с β-лактамными антибиотиками, низкая токсичность.

В Украинском медицинском центре интенсивной терапии сепсиса комбинация цефалоспоринов с аминогликозидами применяется давно и считается одной из приоритетных.

Выше изложены микробиологические и клинические приоритеты цефалоспоринов, в особенности цефепима, и аминогликозидов.

Необходимо отметить, что появление на фармацевтическом рынке фиксированной комбинации цефепима с амикацином (препарат Потентокс, компания Мили Хелскере, Великобритания) с учетом вышеизложенных фактов позволяет с оптимизмом смотреть на ее клиническое будущее. Ведь все врачи, назначающие антибиотикотерапию, должны четко осознавать, что, применяя антибиотики, особенно у тяжелых больных, необходимо стараться оказать действие на как можно большее количество микроорганизмов.

На сегодняшний день существует четыре группы микроорганизмов: грамположительные, грамотрицательные, анаэробная флора, метициллинрезистентная флора.

Назначая Потентокс, мы стараемся перекрыть большую часть грамположительной и грамотрицательной флоры (в том числе сине­гнойную).
В Украинском медицинском центре интенсивной терапии сепсиса мы применяли Потентокс в лечении больных с сепсисом и гнойно-резорбтивными процессами.

Необходимо отметить положительный эффект применения Потентокса у 17 больных с бактериемией и инфекционным эндокардитом (с поражением аортального, митрального клапанов) в возрасте от 19 до 68 лет. Препарат назначался по 2,5 г в/в 2 раза в сутки, как правило, через 72 часа наступал клинический эффект, заключающийся в снижении до нормальных цифр температуры тела, уменьшении лейкоцитоза в крови. У 2 больных клинический эффект получен не был. Этим больным был назначен ванкомицин, линезолид; клинический эффект был достигнут. Микробиологический анализ подтвердил метициллинрезистентную флору.

Из 12 больных с урологической патологией клинический эффект при назначении Потентокса был получен у 11 больных (составил 92 %).

Смена первоначальной схемы антибактериальной терапии на схему с Потентоксом потребовалась у 9 больных с хирургической патологией. Клинический эффект от терапии препаратом составил 89 %. Отсутствие эффекта у 1 больного было связано со стафилококковой суперинфекцией (MRSA).

Из 7 пролеченных пульмонологических больных, получавших Потентокс, был отмечен клинический эффект у 6 пациентов. Неуспех лечения объяснялся развитием кандидозной суперинфекции у 1 больного на фоне иммунодефицита.

Когда нет времени на верификацию возбудителя, Потентокс может быть препаратом выбора при тяжелых инфекциях, особенно с грамотрицательной флорой. В данной фиксированной комбинации (цефепим + амикацин) оба компонента идеально подходят по фармакодинамике и фармакокинетике. В заводских условиях достигается физико-химическая совместимость комбинации. Лечение Потентоксом соответствует принципам быстрой, высокоэффективной, безопасной, удобной и доступной терапии тяжелых пациентов. Кроме того, это сокращение дней пребывания в стационаре, что снижает затраты на лечение; снижение нагрузки на средний медицинский персонал (удобство применения). Эффект снижения токсичности амикацина цефепимом доказан во многих исследованиях. Фиксированная доза цефепима 1000 мг и амикацина 250 мг (1 флакон) тяжелым пациентам дается 4 раза в сутки или 2 раза по 2 флакона. 15 мг/кг массы тела/сутки — это рекомендованная доза амикацина. Врач должен составить схему лечения, учитывая место и тип инфекции. Потентокс значительно снижает МПК к проблемным возбудителям госпитальных инфекций.

Таким образом, наш первый опыт применения препарата Потентокс показал его высокую эффективность в лечении больных с различной как хирургической, так и терапевтической патологией.