Газета «Новости медицины и фармации» Неврология (339) 2010 (тематический номер)

Несмотря на широкую распространенность, данное расстройство диагностируется крайне редко. Результаты эпидемиологического исследования СБН в Европе и США показали, что только 8 % пациентов получают правильный диагноз при обращении к врачу. Из 15 000 опрошенных в шести странах — во Франции, Германии, Италии, Испании, Великобритании и США — 81 % тех, кто обращался за медицинской помощью, остались без диагноза или им был по­ставлен неверный диагноз.

Эпидемиология

Частота этого синдрома в популяции, по данным различных авторов, составляет от 2 до 10 %, в большей степени страдают женщины, также отмечено увеличение частоты встречаемости с возрастом. [10]. Среди лиц старше 65 лет это расстройство наблюдается у 10–30 % [6]. Большая распространенность СБН отмечена в США и странах Северной Европы, меньшая — в средиземноморских странах, на Ближнем Востоке и в Азии. Хотя заболеваемость СБН увеличивается с возрастом, он может встречаться и у детей. При ретроспективном анализе этого синдрома у взрослых пациентов около трети из них указывают, что первые симптомы появились в возрасте до 10 лет, однако были выражены минимально и нередко сочетались с проявлениями синдрома гиперактивности и дефицита внимания [1, 11]. Предполагается, что раннее начало (до 45 лет) связано с медленным прогрессированием и более мягкими проявлениями, а возникновение СБН в более позднем и пожилом возрасте — с быстрым прогрессированием до достижения определенной степени тяжести.

Этиология

Различают первичный (идиопатический) и вторичный (симптоматический) СБН, которые встречаются приблизительно с равной частотой. Идиопатический СБН возникает при отсутствии какого-либо другого соматического или неврологического заболевания, как правило, дебютирует в молодом возрасте и в большинстве случаев имеет положительный семейный анамнез, что указывает на роль генетического фактора в его развитии. Характер наследования окончательно не ясен — существуют предположения как о моногенном, так и о полигенном вариантах наследования. К настоящему времени при изучении семейных случаев СБН выделено 7 локусов на 2, 9, 12, 14, 17 или 20-й хромосомах [10].

Симптоматический СБН возникает обычно после 50 лет, его причинами могут служить различные заболевания и состояния: анемии (железодефицитные, В12-дефицитные, фолиеводефицитные), уремия, состояние после резекции желудка, болезнь Паркинсона, гипотиреоз и тиреотоксикоз, хронические обструктивные заболевания легких, ревматоидный артрит, беременность. Во время беременности до 26 % женщин испытывают СБН. Симптоматика в основном проявляется в третьем триместре и регрессирует после разрешения беременности. Наиболее частой причиной симптоматического СБН являются полиневропатии: алкогольная, диабетическая, амилоидная, порфирийная, полиневропатия, связанная с ревматоидным артритом, синдромом Шегрена и другие. СБН наблюдается у больных наследственной сенсомоторной невропатией Шарко — Мари — Тута II типа, т.е. при аксональном варианте болезни, в то время как при демиелинизирующим типе проявления СБН отсутствуют. Таким образом, СБН встречается при полиневропатиях с преимущественным поражением аксонов и вовлечением сенсорных волокон. Имеются сообщения о СБН при поражении спинного мозга (например, при опухоли спинного мозга, рассеянном склерозе), а также при дискогенной радикулопатии [3]. Необходимо учитывать, что проявления СБН могут быть вызваны или усилены при применении трициклических антидепрессантов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, препаратов лития и антагонистов дофамина.

Патогенез

До настоящего времени патогенез СБН окончательно не изучен. Сходство клинических проявлений при идиопатическом и симптоматическом СБН свидетельствует об общности их патогенеза и возможности сложного взаимодействия между центральными и периферическими факторами. Большинство исследователей сходятся во мнении, что патофизиология СБН тесно связана с дофаминергической недостаточностью и нарушением метаболизма железа в структурах экстрапирамидной системы головного мозга. На ведущую роль дофаминергических систем в развитии СБН указывает ухудшение симптоматики под влиянием нейролептиков, блокирующих дофаминовые рецепторы (D2-рецепторы), а также средств, блокирующих высвобождение дофамина. В то же время показана высокая эффективность дофаминергических средств (препаратов леводопы и агонистов дофаминовых рецепторов) в лечении данного синдрома. Во многих работах была показана обратная зависимость между уровнем ферритина и выраженностью СБН [8]. Недостаток железа может вторично влиять на дисфункцию дофаминергической системы. С одной стороны, железо является кофактором для фермента, участвующего в синтезе дофамина, а с другой, входит в состав белка D2-рецептора — следовательно, дефицит этого микроэлемента может приводить к нарушению продукции дофамина и нормальному функционированию D2-рецепторов. Усиление симптомов заболевания под влиянием средств, усиливающих серотонинергическую передачу, также может быть связано с изменением дофаминергической передачи, т.к. серотонинергические нейроны способны тормозить высвобождение дофамина. Положительный эффект наркотических анальгетиков, стимулирующих опиоидные рецепторы (кодеина, морфина), доказывает роль эндогенных опиоидов в развитии СБН. Терапевтический эффект при СБН бензодиазепинов и препаратов вальпроевой кислоты может указывать на роль ГАМКергических систем в патогенезе болезни. Важную роль в патогенезе некоторых симптомов, прежде всего в генерации периодических движений во сне, играют и спинальные механизмы. Несмотря на вовлеченность многих систем в патогенез СБН, ведущая роль остается за дофаминергическими системами [10].

Клиническая картина

Неприятные ощущения в ногах, возникающие в покое и исчезающие при активных движениях, описываются пациентами как зуд, покалывание, жжение, чувство сдавления или распирания, чувство ползанья мурашек [2]. Эти парестезии обычно локализуются в голенях, в редких случаях могут вовлекаться бедра и еще реже — руки. Неприятные ощущения обычно возникают в обеих ногах, однако могут быть асимметричными и изредка даже односторонними. Обычно они появляются в вечернее время и достигают своего максимума между 22 и 2 часами ночи. Так как неприятные ощущения уменьшаются при активных движениях, то больные вынуждены либо ходить, либо просто двигать ногами в постели. В некоторых случаях помогает растирание и массирование ног, принятие горячих или холодных ванн. В связи с вынужденной двигательной активностью больные длительное время не могут заснуть. Трудности засыпания и пробуждения, дневная сонливость ведут к рассеянности, снижению концентрации внимания, общей слабости, утомляемости, раздражительности и др. Вполне закономерно, что на фоне вышеуказанных нарушений вторично развиваются тревожные и депрессивные расстройства. Часто именно эти жалобы приводят пациента к врачу, а наличие СБН выявляется лишь при детальном анализе пациента. У некоторых пациентов парестезии могут возникать и в дневное время, в случае длительного физического покоя, например, при посещении кино, театра, поездках в транспорте.

Помимо вышеописанных неприятных сенсорных ощущений и связанной с этим двигательной активностью, у больных с СБН наблюдаются непроизвольные движения ног во сне. Эти движения включают тыльное сгибание стопы и разгибание большого пальца, что напоминает патологический рефлекс Бабинского. В более тяжелых случаях может наблюдаться одновременное сгибание во всех трех суставах (голеностопном, коленном и тазобедренном). Эти движения носят серийный характер. Для серии характерно, по крайней мере, четыре последовательных движения длительностью 0,5–5 секунд и с интервалами от 4 до 90 секунд [1, 3]. В тяжелых случаях данные гиперкинезы могут быть причиной ночных пробуждений, что ухудшает качество сна и ведет ко многим другим, характерным для инсомнии проявлениям.

Учитывая наличие характерных движений ногами во сне, был предложен индекс периодического движения ногами во время сна — PLMS (periodic leg movements during sleep). Этот индекс вычисляется при полисомнографическом исследовании и соответствует количеству движений за один час сна. Было показано, что почти 90 % пациентов с СБН имеют более 5 движений в час. При более строгой диагностике используется индекс более 10 движений в час сна в течение одной из двух последовательных ночей. Этот индекс в данном случае обладает большой специфичностью и в 80 % случаев выявляет пациентов с СБН. Индекс PLMS используется и для оценки эффективности лечения [2, 7].

Диагностика

В 1995 году Международной исследовательской группой по изучению СБН были установлены критерии, необходимые для постановки диагноза [11]. Учитываются 4 облигатных симптома и дополнительные критерии.

Критерии диагностики синдрома беспокойных ног

Облигатные критерии:

— императивное побуждение к движениям ногами, обычно вызванное или сопровождаемое неприятными ощущениями в нижних конечностях;

— симптомы возникают или становятся более выраженными в состоянии покоя;

— симптомы проходят частично или полностью при движениях;

— усиление выраженности симптомов к вечеру или ночью

Дополнительные признаки:

— расстройства сна;

— наличие периодических непроизвольных движений ногами во сне;

— отсутствие отклонений при неврологическом обследовании и электромиографии при идиопатической форме СБН либо наличие соответствующих клинических и лабораторных изменений при симптоматическихвариантах СБН;

— семейный анамнез, свидетельствующий об аутосомно-доминантном типе наследования;

— СБН может начаться в любом возрасте, но наиболее ярко выражен у лиц среднего и пожилого возраста;

— симптомы СБН могут наблюдаться как ежедневно, так и с меньшей частотой;

— течение СБН может быть стационарным или прогрессирующим, возможны длительные ремиссии;

— СБН может развиваться исключительно во время беременности или беременность может вызвать экзацербацию этого заболевания;

— кофе и другие кофеинсодержащие напитки вызывают усугубление симптоматики

Диагноз основывается на жалобах пациента и характерной клинической картине. Необходимо уделить особое внимание сбору наследственного анамнеза, с учетом того, что у большинства пациентов с первичной формой СБН выявляется положительный семейный анамнез. Для исключения вторичных причин СБН необходимо полное неврологическое и соматическое обследование больного. Для выявления железодефицитных состояний, как одного из наиболее частых причин вторичного СБН, показано определение уровня ферритина в сыворотке крови. Снижение показателей ниже 40–50 мкг/л может указывать на железодефицитное состояние как возможную причину СБН. При этом важно учитывать, что недостаток железа может не сопровождаться клинически выраженной анемией.

Учитывая большую представленность полиневропатий различного генеза у пациентов с СБН, необходимо проведение электронейромиографии (ЭНМГ) с измерением скорости проведения по двигательным и чувствительным волокнам. При выявлении полиневропатического синдрома необходимо проведение соответствующего диагностического поиска для выявления причины полиневропатии. На первом этапе, как минимум, необходим биохимический анализ крови для исключения уремии и диабета.

Полисомнография с оценкой сна и подсчетом индекса PLMS используется в основном при дифференциальной диагностике с другими парасомниями в научных исследованиях для объективной оценки эффективности лечения. Полисомнография не является обязательным исследованием для рутинной диагностики данного синдрома.

Дифференциальная диагностика

СБН могут вызвать или ухудшить любые антидофаминергические препараты, включая нейролептики и противорвотные средства, а также широко применяемые ингибиторы обратного захвата серотонина и трициклические антидепрессанты. Отмечено усиление симптоматики при использовании антигистаминных препаратов.

Средства, усиливающие проявления синдрома беспокойных ног:

— трициклические антидепрессанты;

— селективные ингибиторы обратного захвата серотонина;

— нейролептики (в т.ч. метоклопрамид);

— антигистаминные препараты;

— препараты лития;

— фенитоин;

— блокаторы кальциевых каналов;

— алкоголь;

— никотин;

— кофеин.

При проведении дифференциальной диагностики рассматривается ряд заболеваний, клиническая картина которых сходна по проявлениям с СБН.

Периферические полиневропатии. Периферическая полиневропатия любого генеза может вызывать парестезии, которые обычно наблюдаются в течение всего дна, т.е не приурочены к вечернему и ночному времени. Помимо этого не наблюдается связи чувствительных расстройств с императивным желанием двигать ногами и чувством облегчения после таких движений.

Заболевания периферических сосудов. Парестезии при заболеваниях периферических сосудов усиливаются при движениях и уменьшаются в покое. При этом также часто выявляются типичные изменения на коже конечностей.

Акатизия. Принципиальное различие этих состояний состоит в том, что пациенты с акатизией вынуждены двигаться для снятия чувства внутреннего напряжения, в то время как при СБН движения ногами позволяют уменьшить парестезии. Кроме того, акатизия обычно присутствует на протяжении всего дня, в то время как при СБН симптомы нарастают в вечернее и ночное время. У этих больных отсутствует семейный анамнез, но часто имеются сведения о приеме нейролептиков.

Крампи. Представляют собой болезненные спазмы икроножных мышц и иногда мышц стопы. Они часто наблюдаются при нарушении водно-электролитного баланса, у беременных женщин, при диабете, а также после интенсивной физической нагрузки. Болезненность уменьшается при растирании и массаже вовлеченных мышц.

Радикулопатия может вызывать болезненные ощущения в нижних конечностях, однако эти ощущения обычно односторонние и усиливаются при движениях.

Синдром «болезненные ноги — движущиеся пальцы». Данное состояние проявляется интенсивным болевым синдромом, не усиливается в вечернее время, сопровождается периодическими непроизвольными медленными червеобразными движениями в пальцах стопы и не облегчается движениями и ходьбой.

Стеноз поясничного канала. Преходящий поясничный стеноз может наблюдаться у пожилых пациентов с сердечной недостаточностью. При этом состоянии боли и парестезии в нижних конечностях возникают в ночное время и также понуждают больного двигать ногами. Этому могут сопутствовать ночные судороги и фасцикуляции. Состояние облегчается, если больной принимает вертикальное положение или спит полулежа. Данный синдром связан с увеличением давления в правом предсердии, ведущем к переполнению параспинальных вен, что на фоне уже имеющегося стеноза поясничного канала дополнительно его суживает и приводит к сдавлению корешков конского хвоста [3].

Лечение

Степень проявления СБН индивидуальна у каждого пациента, и ряд пациентов с легкими проявлениями вовсе не нуждаются в медикаментозной терапии. При выраженных проявлениях СБН, отражающихся на качестве жизни больного необходимо проводить лечение.
Терапия должна подбираться индивидуально для каждого пациента и основываться на следующих факторах:

— возраст пациента (например, нежелательно применение бензодиазепинов у пациентов пожилого возраста в связи с риском ухудшения когнитивных функций);

— выраженность симптоматики и наличие боли (при тяжелом течении СБН, сопровождающимся болевыми проявлениями, могут потребоваться опиоиды);

— частота и регулярность симптомов (возможно эпизодическое применение препаратов или постоянная терапия);

— терапия основного заболевания (полиневропатии, уремии, дефицит железа и т.д.), приводящего к развитию вторичных форм СБН.

При легких и умеренных проявлениях возможно использование нелекарственных методов:

1. Умеренные физические упражнения, особенно с нагрузкой на ноги. Иногда помогает нагрузка непосредственно перед сном. Следует избегать чрезмерной физической нагрузки, которая может усугубить симптомы после ее прекращения.

2. Интенсивное растирание ног.

3. Горячие или холодные ножные ванны.

4. Умственная активность, которая требует значительного внимания ­(видеоигры, рисование, дискуссии, работа за компьютером и т.д.).

5. Возможно применение различных физиотерапевтических процедур (магнитотерапия, лимфопресс, массаж, грязи и т.д.), однако их эффективность весьма индивидуальна.

При медикаментозном лечении СБН дозы лекарственных препаратов повышаются постепенно до достижения эффекта (метод титрования дозы). При необходимости могут комбинироваться препараты с различным механизмом действия. Как правило, терапевтические дозировки для лечения СБН значительно меньше, чем при использовании препарата по стандартным показаниям.

Дофаминергическая терапия. Наиболее эффективной является дофаминергическая терапия, которая приводит к улучшению более чем у 90 % больных. В 80-х годах прошлого столетия были проведены исследования, показавшие эффективность препаратов леводопы при СБН у 85 % пациентов. Препараты леводопы достаточно быстро приводят к регрессированию симптомов даже в небольшой дозе (50–100 мг), однако короткий период полувыведения стандартных препаратов леводопы не обеспечивает длительного облегчения. Нередко отмечается рикошетное усиление симптомов во второй половине ночи и в утренние часы [3, 5, 9]. С целью коррекции вышеуказанных проблем были проведены исследования пролонгированных препаратов леводопы (мадопар-ГСС), которые показали целесообразность совместного использования стандартных и пролонгированных препаратов леводопы. Положительная динамика наблюдалась как в отношении парестезии, так и в отношении качества сна и сокращений периодических движений ногами по данным полисомнографии [9]. Даже при многолетнем использовании препаратов леводопы по поводу СБН лекарственные дискинезии у пациентов не развиваются. Тем не менее необходимо учитывать риск развития феномена «аугментации». Этим термином обозначается ухудшение признаков СБН в процессе терапии, что проявляется более ранним возникновением, усилением и распространением симптомов на проксимальные отделы ног и даже рук. Данный побочный эффект может развиться спустя недели или месяцы от начала лечения у пациентов, принимающих более 200 мг леводопы в сутки. В этом случае препараты леводопы должны быть заменены альтернативными лекарственными средствами. При эпизодическом использовании дофаминергических препаратов аугментация обычно не развивается.

Наряду с препаратами леводопы в настоящее время широко используются неэрголиновые агонисты дофаминовых рецепторов, которые обладают большей продолжительностью действия [4]. Указанные средства должны применяться по крайней мере за 2 часа до сна, т.к. их терапевтический эффект проявляется через 90–120 минут после приема. Среди побочных эффектов наиболее значимыми являются тошнота, периферические отеки и сонливость. Последняя ограничивает прием препаратов при дневных проявлениях СБН. Применение высоких доз агонистов дофаминовых рецепторов у пожилых пациентов с когнитивными нарушениями нежелательно из-за риска развития спутанности и зрительных галлюцинаций.

Опиоиды (кодеин, трамадол, фентанил). В тяжелых, трудно курабельных случаях возможно применение опиатов. Побочные эффекты, связанные с приемом опиатов, включают головокружение, тошноту и рвоту, запоры, задержку мочи и изредка кардиальные проблемы (ортостатическую гипотензию, аритмии, тахи- и брадикардии). Такие явления как привыкание, лекарственная зависимость и синдром отмены отмечаются реже и тем не менее при применении высоких доз необходимо помнить о возможности их развития.

Бензодиазепины. Наиболее полезны при наличии у пациентов толерантности к другим группам препаратов, а также при выраженных нарушениях сна. Наиболее часто применяемые бензодиазепины — клоназепам, алпразолам, нитразепам. Хотя бензодиазепины сокращают время засыпания и увеличивают эффективность сна у пациентов с СБН, они практически не влияют на непроизвольные периодические движения ног во время сна. К побочному действию бензодиазепинов можно отнести усиление дневной сонливости, учащение эпизодов апноэ во сне, риск возникновения когнитивных нарушений, особенно у пожилых пациентов, а при длительном приеме — развитие пристрастия и постепенное снижение эффективности препарата.

Антиконвульсанты (габапентин, прегабалин, карбамазепин, ламотриджин). В целом эффективность препаратов данной группы умеренна, возможно их использование в случае неэффективности дофаминергической терапии. Эти препараты могут быть полезными в тех случаях, когда пациентов беспокоят болезненные парестезии в ногах, а также при вторичном развитии СБН на фоне болевой полиневропатии. Среди побочных эффектов отмечают тошноту, головокружение, избыточную седацию.

Клонидин может быть полезен у пациентов с сопутствующей артериальной гипертензией, а так же является препаратом выбора при уремии и в педиатрической практике. При его применении возрастает риск артериальной гипотензии, другими побочными явлениями являются сонливость и дерматит.

У пациентов со сниженным уровнем ферритина (менее 45 мкг/л) необходимо назначение сульфата железа по 325 мг внутрь 3 раза в день (около 100 мг элементарного железа). В течение нескольких месяцев эта терапия позволяет восстановить запасы железа (следует поддерживать уровень ферритина более 50 мкг/л) и уменьшить или устранить проявления СБН. При дефиците фолиевой кислоты также требуется соответствующая заместительная терапия. Помимо вышеуказанных препаратов, у ряда больных с идиопатическим СБН могут быть эффективны препараты магния, а также амантадин [3].