Газета «Новости медицины и фармации» 10(214) 2007

Введение

Наиболее частой причиной перинатальной заболеваемости и смертности остается респираторный дистресс-синдром (РДС). Он развивается у 20 % недоношенных новорожденных, а у детей, родившихся до 28 недель гестации, эта цифра достигает 80 % [1].

Как показывает многолетний опыт лечения новорожденных с РДС, наиболее эффективным методом коррекции тяжелой дыхательной недостаточности в этой группе больных является искусственная вентиляция легких (ИВЛ). Однако положительные эффекты ИВЛ, связанные с повышением внутригрудного давления и расправлением ателектазов, очень скоро превращаются в отрицательные факторы, ведущие к развитию таких осложнений, как синдромы утечки воздуха из легких, бронхолегочная дисплазия, ретролентальная фиброплазия. Вышеуказанные осложнения чаще всего являются результатом воздействия высоких показателей давления и концентраций кислорода на незрелую ткань легких в течение достаточно длительного времени. Поэтому уменьшение концентрации кислорода в газовой смеси, величины инспираторного давления и сокращение общей длительности ИВЛ — факторы снижения частоты осложнений и увеличения выживаемости детей с РДС без инвалидизации. Один из наиболее эффективных способов достижения этой цели — патогенетически обоснованная заместительная терапия экзогенными сурфактантами [2]. Уже ни у кого не возникает сомнений [3], что ранняя заместительная терапия этим препаратом вызывает следующие последствия:

— снижение смертности при РДС;

— снижение младенческой смертности от любой причины;

— увеличение показателя выживаемости без бронхолегочной дисплазии;

— снижение частоты возникновения синдромов утечки воздуха из легких;

— снижение степени тяжести РДС.

Создание препаратов экзогенных сурфактантов началось в конце 70-х — начале 80-х годов ХХ столетия, когда стало ясно, что заместительная терапия экзогенными сурфактантами является наиболее перспективным направлением, в первую очередь в профилактике и лечении РДС недоношенных новорожденных. Первые серийно выпускаемые препараты появились почти одновременно в Японии и США, а затем в других странах. В настоящее время все препараты экзогенных сурфактантов подразделяются на следующие группы:

1. Синтетические, не содержащие сурфактантассоциированных белков, основными из которых являются ALEC и exosurf neonatal (Великобритания).

2. Экзогенные сурфактанты, получаемые из легких животных:

а) путем экстрагирования из измельченных легких животных — curosurf (Италия), surfacten TA (Япония), survanta (США), сурфактант BL (Россия);

б) путем экстрагирования из лаважной жидкости — alveofact (Германия), infasurf (США), CLSE (Великобритания).

3. Сурфактанты, получаемые из амниотической жидкости человека, — amniotic fluid derived (США), сурфактант HL (Россия).

4. Сурфактанты с синтезированными или рекомбинантными белками — surfaxin, venticute, SP-C (LEU) и SP-C (LKS) и др.

Все эти препараты отличаются друг от друга по уровню содержания дипальмитоилфосфатидилхолина (от 35 % в curosurf до 100 % в nebulized DPPC). За исключением сурфактантов 1-й группы, во всех препаратах данной группы присутствует то или иное количество SP-B и SP-C, но практически ни один из них не содержит сурфактантассоциированные белки SP-A и SP-D [4].

Эти препараты имеют свои положительные, а также отрицательные качества. Так, экстракты из легких телят и свиней вызывают беспокойство по поводу потенциального риска развития иммунологических реакций на инородный белок и инфекции. При применении человеческого сурфактанта получен наибольший эффект при лечении РДС, однако для лечения только одного ребенка требуется амниотическая жидкость, полученная от десяти операций кесарева сечения. Такая технология является очень дорогостоящей, а также повышается риск передачи вируса СПИДа, цитомегаловируса и вирусов герпеса.

Экзогенный сурфактант украинского производства сукрим относится ко 2-й группе препаратов и содержит более 35 % дипальмитоилфосфатидилхолина. Он был создан в КГМУ им. С.И. Георгиевского и зарегистрирован в Украине в качестве лекарственного средства сначала в 2000-м, а затем в 2003 году (производитель — ООО «Докфарм»). Сурфактант сукрим представляет собой природный комплекс фосфолипидов и специфических сурфактантассоциированных белков.

Boncuk-Dayanikli и соавт. [5] описали требования к идеальному препарату легочного сурфактанта. Такой препарат in vitro должен в максимальной степени имитировать свойства легочного сурфактанта: эффективно снижать поверхностное натяжение, быть резистентным к ингибированию белками плазмы крови, обладать оптимальными характеристиками адсорбции и распределения и механизмами клиренса фосфолипидов с поверхности альвеолярного эпителия. In vivo на моделях поражения легких у экспериментальных животных препарат должен улучшать легочную механику и газообмен, увеличивать функциональную остаточную емкость легких, иметь минимальную токсичность и не обладать аллергенными свойствами. Препарат должен защищать легочную ткань от повреждений эндогенными и экзогенными факторами и содержать компоненты, обеспечивающие врожденный локальный и адаптивный иммунитет. Важно также, чтобы он был хорошо растворимым, не образовывал суспензий, взвесей, а после введения не повышал резистентность бронхиального дерева новорожденного ребенка.

В настоящее время в Украине предлагается для широкого использования отечественный сурфактант сукрим, который по своим качественным характеристикам и клинической эффективности, считается, не уступает зарубежным аналогам. В литературе и Интернете мы встретили работы, посвященные эффективности использования сукрима у новорожденных. Однако их доказательная база не позволяет оценить эффективность воздействия данного препарата на динамику респираторных расстройств и показатели внешнего газообмена при тяжелом РДС у этой категории больных. Все это и явилось основанием для проведения исследования в нескольких центрах интенсивной неонатальной терапии Украины по строгому протоколу.

Материалы и методы

Согласно практическим стандартам введения данного препарата, экзогенный сурфактант сукрим вводился 39 недоношенным новорожденным с гестационным возрастом от 27 до 35 недель через 3–7 часов с момента рождения при наличии дыхательных расстройств, требующих интубации трахеи и проведения кислородотерапии. Средняя масса тела младенцев в целом по всей группе наблюдения составляла 1489,4 ± 246,5 грамма. Мы не будем подробно останавливаться на сопутствующей патологии наблюдаемых младенцев, так как основная задача данного исследования заключалась в оценке эффективности сурфактантной терапии тяжелого респираторного дистресс-синдрома. Следует сказать, что новорожденные с внутрижелудочковыми кровоизлияниями были выключены из наблюдения в связи с исходной тяжестью состояния детей и трудностью перевода их на спонтанное дыхание.

Сукрим вводился буквально сразу после перевода ребенка в неонатальное реанимационное отделение. Показанием к его введению являлись диагноз РДС и механическая вентиляция легких (МВЛ) с фракцией кислорода (FiO₂) больше 0,4. Инстилляция экзогенного сурфактанта осуществлялась через эндотрахеальную трубку в дозе 100 мг/кг однократно. Подготовка препарата проводилась согласно инструкции № 156, утвержденной МЗ Украины от 7.04.2005 года. Однако практически во всех случаях мы не получали полного растворения сукрима. И, как видно на рис. 1, на дне ампулы всегда была мелкая взвесь разного количества, требующая аккуратного забора надосадочного содержимого. В нескольких случаях осадок содержал большое количество, на наш взгляд, крупинок большого размера, что послужило причиной отказа от введения данной порции препарата.

Все новорожденные получали адекватную посиндромную терапию, которая включала респираторную поддержку аппаратами BEAR-750, инфузионную терапию из расчета возрастных норм, строгий контроль над температурным балансом младенца, профилактическую антибиотикотерапию цефалоспоринами 3-го поколения. Наличие эффекта от действия препарата определялось в первую очередь по клиническому эффекту: динамике частоты сердечных сокращений, дыхания, среднего артериального давления, температуры тела, измеряемой в паховой складке, втяжению межреберных промежутков при наличии спонтанного вдоха, а также по изменениям параметров насыщения артериальной крови кислородом (SpO₂), определяемых пульсоксиметром «Oxypleth-2000» («Novametrix», США), показателей кислотно-щелочного равновесия, регистрируемых при помощи аппарата AVL-995-Hb (Австрия). Параметры дыхательного объема (ДО), статического комплайса легких (Сstat), а также резистентности дыхательных путей (R) регистрировали с помощью графического монитора «BEAR graphic display», соединенного с респиратором «BEAR-750».

Вышеперечисленные показатели, за исключением КЩС, мониторировались постоянно в режиме реального времени; их запись осуществлялась в следующих интервалах: исходный уровень, через 15 мин после введения, через 30 мин, 60 мин, через 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12 часов после введения сукрима. Полученные данные были обработаны с помощью стандартного статистического пакета программы Excel-2003.

Результаты и их обсуждение

Показаниями для перевода всех новорожденных детей в отделение реанимации и интенсивной терапии были прогрессирующее нарастание дыхательных расстройств и большая зависимость от кислорода. В тех родильных отделениях, где имелась хорошая дыхательная аппаратура, новорожденным начинали проводить искусственную вентиляцию легких (35 % детей), остальные дышали спонтанно с повышенным давлением в дыхательных путях (СРАР-терапия). Может возникнуть справедливый вопрос: почему младенцам не был введен сукрим до перевода их в отделение реанимации? Ответ на него неоднозначный, но он в большей степени вытекает из результатов и выводов в данной статье.

В своих исследованиях мы подтверждаем, что сукрим не обладает никакими пирогенными и аллергическими свойствами. Повышение температуры тела у некоторых недоношенных новорожденных было в основном только за счет хорошего их согревания (рис. 2). Что касается транспортировки младенцев, то она не нарушила их температурный баланс, и это в дальнейшем не сказалось на сурфактантной системе.

Можно согласиться с тем, что введение сукрима в дозе 100 мг/кг сразу же вызовет уменьшение дыхательного объема (ДО) у ребенка. И мы это наблюдали, когда буквально через 10–15 минут после введения препарата ДО снижался на 10–15 % (рис. 3). Однако в дальнейшем его нарастания отмечено не было. На протяжении всего периода наблюдения дыхательный объем оставался ниже исходного значения (до введения экзогенного сурфактанта).

Практически у всех недоношенных младенцев отмечалось компенсаторное тахипноэ (рис. 4), что создавало определенные трудности в подборе режимов вентиляции. Частота дыхания возвращалась к исходному уровню только к 3–4-му часу после введения сукрима. Особое беспокойство вызывало снижение парциального напряжения кислорода в артериорезированной крови (РаО₂). Хотя эти изменения были и незначительными (с 51,3 ± 4,5 до 45,6 ± 4,8 мм рт.ст.), дальнейшего ожидаемого роста РаО₂ мы больше не наблюдали (рис. 5). Практически на протяжении 5 часов после введенного экзогенного сурфактанта этот показатель был не выше исходного значения.

Не наблюдалось и положительной динамики в показателе насыщения гемоглобина кислородом. После введения сурфактанта, как видно на рис. 6, уровень SpO₂ даже стремился к снижению. Хотя эти колебания были недостоверны (Р > 0,05), подобная отрицательная реакция была отмечена практически у всех наблюдаемых недоношенных новорожденных.

Не было стабильности и в показателе парциального напряжения углекислого газа крови (рис. 8). К 7-му часу после введения препарата у некоторых детей наблюдался рост РаСО₂, что было компенсацией метаболического алкалоза, который развивался у младенцев к 9–12-му часу наблюдения (рис. 7).

Подобная динамика РаО₂ приводила к компенсаторному увеличению частоты сердечных сокращений (ЧСС) и среднего артериального давления (АДср.). Если ЧСС, как видно на рис. 9 и 10, уже через 30 минут после введения препарата практически возвращалась к исходному значению, то АДср. колебалось на протяжении всего периода наблюдения, что, по-видимому, было связано с продолжающимися респираторными расстройствами и колебаниями внутригрудного давления.

Известно, что статические легочные показатели (дыхательный объем, функциональная остаточная емкость легких и др.), а также уровень внешнего газообмена в первую очередь зависят от состояния легочной паренхимы и проходимости дыхательных путей. При РДС новорожденных исходный дефицит сурфактанта приводит к резкому снижению податливости легких и увеличению сопротивления бронхиального дерева, что, в свою очередь, снижает показатели вентиляции и оксигенации крови. Только механическая респираторная поддержка в сочетании с сурфактантной терапией может стабилизировать альвеолу и обеспечить возврат прогрессирующего ухудшения газообмена. В исходном состоянии у всех младенцев мы наблюдали довольно низкий динамический комплайенс легких (Сdyn. — 0,3 ± 0,01 мл/см вод.ст./кг) и высокую резистентность их дыхательных путей (R — 936,7 ± 34,2 см вод.ст./л/с). Однако после введения сукрима эти показатели еще больше ухудшились, что выражалось в снижении Сdyn. на 13 % и повышении R в 1,3 раза (рис. 11, 12). Подобную динамику можно было бы предположить, учитывая особенности растворимости препарата. Однако при дальнейшем наблюдении за этими показателями положительной динамики, свидетельствующей об улучшении стабильности альвеол, мы не наблюдали.

К тому же величина резистентности воздухопроводящих путей возвращалась к исходному уровню только к 12-му часу с момента введения сурфактанта.

Подобные изменения не могли не отразиться и на режимах проводимой вентиляции легких. Для поддержания имеющегося уровня газообмена было просто необходимо увеличивать давление на вдохе (PIP), а также на выдохе (PEEP), хотя эта величина была небольшой и составляла в среднем 1 см вод.ст. (Р > 0,05). В дальнейшем респираторная поддержка продолжалась с изменяющимися режимами аппарата (рис. 13, 14), однако ни у одного новорожденного не была прекращена механическая вентиляция легких, и они были полностью переведены на спонтанное дыхание. Следует отметить тот факт, что если средние показатели PIP и РЕЕР имели тенденцию к уменьшению, то уровень среднего внутригрудного давления, регистрируемый аппаратом, оставался практически неизменно высоким (рис. 15).

Таким образом, исходя из приведенных выше данных, нельзя утверждать о доказанном положительном воздействии препарата при респираторном дистресс-синдроме у новорожденных. Применение сукрима практически во всех клинических ситуациях не снижало выраженности дыхательных расстройств у недоношенных младенцев, а имеющиеся изменения газообмена, наоборот, требовали продолжения механической вентиляции легких. В использовании сукрима еще имеется ряд дискуссионных вопросов, о которых писал в своей статье «Клинический опыт и методология применения сурфактанта «Сукрим» у новорожденных» А.А. Воробьев (2006). Это растворимость препарата, сроки его введения и необходимые режимы вентиляции легких после инстилляции сурфактанта и т.д. На наш взгляд, еще требуется проведение серьезных многоцентровых исследований, основанных на принципах доказательной медицины, перед тем как широко рекомендовать применять сукрим начиная с родильного зала.