Журнал «» 5(13) 2010

Лікування артеріальної гіпертензії (АГ) залишається однією з найактуальніших проблем сучасної медицини. Це пов’язане, по-перше, із високою поширеністю АГ: в Україні в 2008 році зареєстровано 11,3 млн пацієнтів з АГ; по-друге, з високою частотою виникнення серцево-судинних ускладнень, обумовлених АГ; по-третє, з достатньо простим способом запобігання виникненню цих ускладнень завдяки контролю артеріального тиску (АТ); по-четверте, з існуванням проблем контролю АТ — за даними K. Wolf-Maier et al. АТ не контролюється у 60 % пацієнтів в Англії, у 70 % — в Німеччині, у 72 % — в Італії, у 79 % — у Швеції та у 81 % — в Іспанії [31]. Одним із шляхів підвищення контролю АТ є застосування ефективних ліків. Діуретики є однією із п’яти груп антигіпертензивних препаратів, рекомендованих для лікування АГ як у вигляді моно-, так і комбінованої терапії. Ця група вже давно існує на ринку і зарекомендувала себе як ефективні та доступні ліки. Згідно із рекомендаціями Американського товариства гіпертензії (2003), кожний пацієнт із рівнем АТ 160/100 мм рт.ст. має отримувати діуретик, якщо не має протипоказань.

Найчастіше для лікування АГ застосовують тіазидні, тіазидоподібні та калійзберігаючі діуретики. Традиційно петльові діуретики рідко застосовували для лікування АГ через їх короткочасну дію та слабкий антигіпертензивний ефект, необхідність приймати декілька разів на день, більш слабкий вазодилатуючий ефект та виражену активацію контррегуляторних систем, направлених на затримку рідини та солі [2]. Винятком були пацієнти із вираженим набряковим синдромом та із нирковою дисфункцією, при якій застосування петльових діуретиків має переваги над ­тіазидами тому, що тіазидні діуретики втрачають ефект при швидкості клубочкової фільтрації < 20 мл/хв (або ж при рівні креатиніну 150 ммоль/л та вище).

З появою нового петльового діуретика торасеміду з’явилася можливість широко застосовувати його для лікування АГ [1–5, 7, 9, 12–15, 23]. Торасемід — діуретик із класу сульфанілпіридинів, який гальмує реальну реабсорбцію іонів натрію та хлору у висхідній частині петлі Генле. Антигіпертензивна дія торасеміду пов’язана із зниженням загального периферичного опору за рахунок нормалізації порушеного електролітного балансу та зниження вмісту Са2+ в клітинах м’язового шару артерій. Є також дані, що на фоні прийому торасеміду зменшується активність ренін-ангіотензинової системи та чутливість рецепторів ангіотензину ІІ першого типу, що призводить до блокади індукованого ним вазоспазму [16]. Торасемід має також антиальдостеронові властивості: блокує індуковану ангіотензином ІІ продукцію альдостерону та інгібує зв’язування альдостерону в тубулярних клітинах нирок подібно до спіронолактону [12]. Окрім того, препарат збільшує синтез простацикліну та зменшує утворення тромбоксану [2, 3].

Торасемід зв’язується з білками плазми крові на 99 %. Період напіввиведення торасеміду та його метаболітів у здорових людей становить 3–4 години, що є більшим, ніж у фуросеміду та інших петльових діуретиків. Тривалість дії торасеміду — 6–12 годин на відміну від фуросеміду (2–2,5 год). При нирковій недостатності період напіввиведення торасеміду не змінюється [28, 29], при печінковій та серцевій недостатності незначно збільшується [19, 20].

Торасемід доставляється до просвіту канальців таким самим способом, як і органічні кислоти. При нирковій недостатності концентрація органічних кислот збільшується, а кількість діючих нефронів зменшується, тому застосовують значно більші дози петльових діуретиків, ніж при нормальній функції нирок [5]. Одним із шляхів підвищення ефективності терапії при нирковій недостатності є застосування препаратів із високою біодоступністю. Як показали дослідження, біодоступність торасеміду становить 90–100 % і зберігається при застосуванні високих доз. Більше того, при ураженні нирок торасемід, на відміну від інших салуретиків, зберігає властивість збільшення ефекту при підвищенні дози. Це означає, що застосування торасеміду у цієї категорії хворих є більш перспективним [25, 28].

Як показали численні дослідження, торасемід, на відміну від інших петльових та, особливо, тіазидних діуретиків, не впливає на метаболізм глюкози і ліпідів, пуриновий та електролітний обмін. Це робить можливим його тривале використання для лікування серцево-судинних захворювань, у тому числі АГ як неускладненої, так і ускладненої серцевою або нирковою недостатністю, метаболічними порушеннями [21, 25, 27]. В декількох дослідженнях було показано, що торасемід не поступався своєю антигіпертензивною ефективністю тіазидним та тіазидоподібним діуретикам або їх комбінації із калійзберігаючими діуретиками [4, 8, 10, 11, 22, 26]. При цьому було відмічено, що ефект торасеміду розвивався поступово та не спостерігалося вираженого пікового зниження АТ, як при прийомі тіазидів. Це особливо важливо для людей похилого віку, у яких тіазидні діуретики можуть викликати виражені ортостатичні реакції. Торасемід можна успішно комбінувати з інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) та β-адреноблокаторами [13].

Про хронічне ураження нирок говорять за наявності протеїнурії (мікроальбумінурії) або ж при стійкому зниженні рівня клубочкової фільтрації менше 60 мл/хв [17]. Рівень клубочкової фільтрації можна визначати за допомогою розрахункового методу на основі вимірювання рівня креатиніну сироватки крові. У цілому ряді досліджень підтверджено існування негативної достовірної залежності між рівнем клубочкової фільтрації та частотою виникнення серцево-судинних ускладнень і смерті [6, 18, 24]. У дослідженні НОТ (Hypertension Optimal Treatment) зниження швидкості клубочкової фільтрації до рівня, меншого за 60 мл/хв, призводило до достовірного збільшення ризику серцево-судинних подій в 1,58 раза, інсульту — в 1,5 раза, серцево-судинної смерті — в 1,8 раза, загальної смерті — в 1,65 раза [24]. За даними досліджень, частота виявлення зниженої функції нирок у пацієнтів з АГ становить 18 %, за наявності надлишкової маси тіла — 22,7 % та за наявності ожиріння — 22,8 % [17, 18]. Ця категорія хворих, як правило, потребує комбінованої антигіпертензивної терапії, і діуретки є обов’язковою складовою такої комбінації. При цьому перевагу мають саме петльові діуретики.

Тобто майже у кожного п’ятого хворого з АГ існує необхідність застосування петльових діуретиків, серед яких торасемід завдяки своїй високій біодоступності, більш тривалому періоду напіввиведення, меншому впливу на метаболізм, можливості блокувати контррегуляторні механізми є чи не найбільш перспективним препаратом.

На ринку України є генерики торасеміду, у тому числі й Торсид® виробництва національної фармацевтичної компанії Фармак®. Метою нашого дослідження було оцінити ефективність та безпечність застосування препарату Торсид® (Фармак®) у пацієнтів з АГ та зниженим рівнем клубочкової фільтрації.

Матеріали та методи

Пацієнти

У дослідження «Досвід застосування препарату Торсид® в пацієнтів із артеріальною гіпертензією та зниженою функцією нирок» було включено 25 пацієнтів з різним ступенем підвищення АТ та рівнем клубочкової фільтрації < 60 мл/хв. Критеріями включення були: вік від 18 років, ренопаренхімна або есенціальна АГ, рівень АТ на фоні стабільної (не менше 3 тижнів) антигіпертензивної терапії > 140 та/або 90 мм рт.ст., рівень клубочкової фільтрації, отриманий розрахунковим методом, < 60 мл/хв.

Не включали у дослідження пацієнтів, що мали вторинну АГ, окрім ренопаренхімної; серцеву недостатність більше 3-го функціонального класу за NYHA; з гіпокаліємією; з загостренням подагри; з порушенням серцевого ритму, що не дозволяло проводити добове моніторування АТ; з психічними розладами; з онкологічними захворюваннями; з гострими інфекційними захворюваннями; вагітних або в період лактації; з наявністю протипоказань до застосування торасеміду; зі злоякісним перебігом АГ; із бронхіальною астмою; із декомпенсованими захворюваннями печінки (рівень АСТ, АЛТ вищий за верхню межу норми в 3 рази); тих, які перенесли інфаркт міокарда або порушення мозкового кровообігу не пізніше ніж за 6 місяців до моменту включення у дослідження; після хірургічного втручання, проведеного менше ніж за місяць до дослідження; тих, що приймали регулярно стероїдні та нестероїдні протизапальні засоби, контрацептиви.

Методи дослідження

Протокол дослідження наведено в табл. 1. Як видно з табл. 1, усім пацієнтам на початку дослідження проводили збір анамнезу, фізикальне обстеження, антропометричні вимірювання, оцінку попередньої терапії. На основі визначення маси тіла та зросту вираховували індекс маси тіла (ІМТ): ІМТ = маса тіла /(зріст)2, кг/м2.

Офісний АТ та частоту серцевих скорочень (ЧСС) визначали на початку дослідження, а також на першому, другому та четвертому тижні лікування. Вимірювали АТ ртутним сфігмоманометром в положенні сидячи тричі з інтервалом 1–2 хвилини. Визначали середнє значення АТ з трьох вимірів. ЧСС визначали після другого вимірювання. За цільовий був прий­нятий АТ < 140/90 мм рт.ст. Хоча згідно з існуючими рекомендаціями, для пацієнтів високого ризику цільовим вважається 130/80 мм рт.ст., ми застосовували саме цю градацію — контрольований або неконтрольований рівень АТ.

Добове моніторування АТ (ДМАТ) проводили на портативному апараті АВРМ-04 (Meditech, Угорщина) на початку та на 4-му тижні лікування. При цьому вивчали такі показники: середньодобовий, денний, нічний та максимальний систолічний АТ (САТ) і діастолічний АТ (ДАТ), ЧСС. При комп’ютерному аналізі результатів ДМАТ для САТ і ДАТ розраховували часовий індекс, що характеризує часове перевантаження тиском впродовж доби і визначається як відсоток вимірів АТ, що перевищує 140/90 мм рт.ст. вдень і 120/80 мм рт.ст. уночі. Крім того, визначали індекс площі між кривою підвищеного АТ та лінією границі норми, а також варіабельність АТ, яку обчислювали як стандартне відхилення величини АТ. За допомогою програмного забезпечення вираховували добовий індекс — відсоток зниження нічного АТ порівняно з денним. ДМАТ проводили в такому режимі: у денний час — кожні 15 хв, уночі (з 22.00 до 6.00 години) — кожні 30 хв. Хворі вели звичайний спосіб життя, зазнаючи побутового фізичного й психоемоційного навантаження [30].

Біохімічні аналізи проводили на початку, на 2-му та 4-му тижнях лікування. Їх виконували на автоматичному фотометрі Livia (Сormay, Польща) в лабораторії ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д.  Стражеска» АМН України (завідуюча відділенням — Г.В. Пономарьова). Визначали рівень креатиніну, електролітів (калію та натрію), глюкози, загального холестерину (ХС), тригліцеридів (ТГ), ХС ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ), ХС ліпопротеїдів низької щільності (ХС-ЛПНЩ), ХС ліпопротеїдів дуже низької щільності сироватки крові. Кліренс креатиніну, що відображає швидкість клубочкової фільтрації, визначали розрахунково, за формулою Cockroft — Gault.

Методи лікування

На початку дослідження усі пацієнти мали отримувати антигіпертензивну терапію, яка не змінювалася протягом останніх 3 тижнів і яка потребувала корекції у зв’язку з її недостатньою ефективністю (рівень АТ > 140/90 мм рт.ст.). Попередня терапія не повинна була включати петльові діуретики. Тіазидні діуретики відмінялися. Торсид® (Фармак®) призначався в початковій дозі 2,5 мг. У подальшому дозу можна було збільшувати залежно від досягнутого рівня АТ на 1-му та 2-му тижні лікування до 10 мг один раз на добу.

Методи статистичної обробки

Статистичну обробку результатів проводили після створення баз даних у системах Microsoft Excel. Середні показники обстежених пацієнтів визначали за допомогою пакету аналізу в системі Microsoft Excel. Усі інші статистичні розрахунки проводили за допомогою програми SPSS 13.0. Порівняння динаміки показників на етапах лікування проводили за допомогою парного двовідбіркового t-тесту для середніх.

Результати та їх обговорення

Клініко-демографічна характеристика

Клініко-демографічні показники обстежених пацієнтів наведені у табл. 2. Спочатку до дослідження було включено 25 пацієнтів, проте на обстеження на 4-му тижні лікування 2 пацієнти не з’явилися через особисті причини. Тому в кінцевий аналіз увійшли дані обстеження 23 хворих. Як видно із табл. 2, більшість пацієнтів становили жінки літнього віку (середній вік 68,6 ± 1,9 року), які мали дещо надлишкову масу тіла та есенціальну АГ. В середньому вони приймали 2,00 ± 0,13 антигіпертензивного препарату, серед яких найчастіше застосовувалися β-адреноблокатори та ІАПФ — відповідно у 65,2 та 60,9 % хворих. 78,3 % обстежених приймали гіполіпідемічні засоби, і стільки ж пацієнтів — ацетилсаліцилову кислоту. Незважаючи на прийом антигіпертензивних препаратів, рівень офісного САТ/ДАТ в середньому в групі був достатньо високим — 158,7 ± 2,7/87,7 ± 3,2 мм рт.ст. Кліренс креатиніну в середньому в обстежених знижений — 56,3 ± 1,2 мл/хв, що відповідало критеріям включення у дослідження.

Оцінка антигіпертензивної ефективності

Динаміка рівнів офісного САТ, ДАТ та ЧСС наведена на рис. 1.

Як видно з рис. 1, вже на першому тижні прийому препарату Торсид® у дозі 2,5 мг/добу спостерігалося достовірне зниження САТ з 158,7 ± 2,7 до 142,1 ± 2,2 мм рт.ст. (Р < 0,001). ДАТ також знизився, але недостовірно — з 87,7 ± 2,7 до 82,1 ± 2,3 мм рт.ст. На 2-му тижні лікування і САТ, і ДАТ достовірно знизилися порівняно з початковими показниками до 134,2 ± 2,1 мм рт.ст. (Р < 0,001) та 79,6 ± 2,0 мм рт.ст. (Р < 0,05) відповідно. На 4-му тижні лікування спостерігалося досягнення цільового АТ (< 140/90 мм рт.ст.) у 21 (91,3 %) пацієнта. Загалом офісний САТ/ДАТ знизився під впливом препарату Торсид® на 32,4 ± 1,1/10,1 ± 1,3 мм рт.ст.

За даними багатьох досліджень, 2,5–5 мг торасеміду знижує САТ/ДАТ на 17–29/13–22 мм рт.ст., приводячи до досягнення цільового АТ у 71–94 % хворих [1, 8, 22, 26]. У нашому дослідженні спостерігалося дещо менше зниження ДАТ, що, імовірно, було пов’язане з тим, що на початку дослідження більшість пацієнтів мали рівень ДАТ, менший ніж 90 мм рт.ст.

На 4-му тижні лікування 14 (60,9 %) пацієнтів приймали Торсид® у добовій дозі 2,5 мг, 8 (34,8 %) — 5 мг/ добу, 1 (4,3 %) — 10 мг/добу. У дослідженні P. Baumgart et al. протягом 48 тижнів призначали торасемід пацієнтам з АГ у початковій дозі 2,5 мг/добу (перша група) та 5 мг/добу (друга група) [7]. За необхідності доза подвоювалася. Виявилося, що групи достовірно не відрізнялися за ступенем зниження АТ. З огляду на дані цього дослідження та інших досліджень на тепер вважається, що в 60–70 % випадків доза торасеміду 2,5 мг достатня для лікування АГ. У наше дослідження була включена більш тяжка категорія пацієнтів із зниженою функцією нирок. Тому, можливо, у дещо більшої частини пацієнтів для досягнення цільового рівня АТ виникла необхідність призначити Торсид® 5  мг/добу.

Окрім зниження рівня офісного АТ, у нашому дослідженні спостерігалося достовірне зниження офісної ЧСС з 81,5 ± 3,2 до 70,3 ± 1,6 уд. за 1 хв.
За даними ДМАТ спостерігалося достовірне зниження середньодобового, денного та нічного рівнів САТ і ДАТ відповідно на 20,4/12,2, 19,9/11,5 та 21,1/13,4 мм рт.ст. (табл. 3). Цільовий рівень середньодобового АТ було досягнуто у 18 (78,3 %) хворих, що є дещо меншим, ніж за даними офісного вимірювання АТ. Це є очікуваним, оскільки ефективність антигіпертензивної терапії значно менша, якщо її оцінювати за допомогою методу ДМАТ порівняно з офісним вимірюванням [30].

Під впливом призначеної терапії спостерігалося достовірне зменшення таких показників, як рівень максимального САТ і ДАТ, індекси навантаження часом та площі як для САТ, так і ДАТ, що свідчить про ефективність призначеного лікування і має позитивне прогностичне значення.

Середня величина добового індексу для САТ і ДАТ достовірно не змінилася, спостерігалася лише тенденція до її збільшення. Проте значно зменшилася частка пацієнтів, які характеризувалися як «нон-дипер»: з 18 (78,3 %) до 9 (39,1 %) (Р < 0,01), що свідчить про нормалізацію добового профілю АТ під впливом призначеного лікування. В іншому дослідженні, де торасемід використовувався у вигляді монотерапії, не спостерігалося достовірної зміни циркадного ритму АТ [8].

Позитивним ефектом терапії на основі препарату Торсид® було і те, що достовірно зменшилася варіабельність денного САТ, яка на початку дослідження була вищою за норму. Варіабельність нічного САТ, яка на момент включення у дослідження була низькою, достовірно збільшилася, але в межах норми. За даними літератури, підвищена варіабельність АТ асоціюється з більшою частотою виникнення несприятливих подій. Тому її зменшення на фоні антигіпертензивної терапії свідчить про позитивний ефект. Окрім того, відомо, що у пацієнтів із АГ та ураженням нирок часто варіабельність АТ є дуже низькою, що пов’язане із ураженням барорецепторів.

Підвищення варіабельності до меж нормальних величин можна розцінювати як сприятливий момент терапії препаратом Торсид®.

Оцінка динаміки біохімічних показників на фоні терапії препаратом Торсид®

Динаміка біохімічних показників наведена у табл.  4. На 4-му тижні лікування спостерігалося незначне, але достовірне збільшення кліренсу креатиніну, що свідчить про позитивний вплив терапії на функцію нирок. Рівень калію достовірно зменшився, але у межах норми, лише на 2-му тижні лікування, що частково можна розцінювати як позитивний ефект терапії, адже в пацієнтів з ураженням нирок часто спостерігається підвищення рівня калію. На 4-му тижні ці зміни були недостовірними. Окрім того, достовірно зменшився рівень загального ХС, що, ймовірно, було пов’язане з прийомом статинів пацієнтами, включеними у дослідження.

Інші показники, що вивчалися, достовірно не змінилися, що говорить про метаболічну нейтральність препарату Торсид®.

Особливу увагу ми звернули на рівень сечової кислоти, адже відомо, що гіперурикемія є фактором ризику розвитку серцево-судинної патології та її ускладнень. Отримані дані дали можливість ряду авторів віднести гіперурикемію до списку незалежних факторів серцево-судинного ризику. Але при цьому залишається невідомим, чи пов’язаний ризик саме із підвищенням рівня сечової кислоти або ж підвищення рівня сечової кислоти може бути лише маркером метаболічних порушень, які призводять до підвищення ризику виникнення серцево-судинних ускладнень. У дослідженнях PIUMA (Progetto Ipertensione Umbria Monitoriaggio Ambulatoriale) та SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) виявлено достовірне збільшення ризику виникнення несприятливих подій при збільшенні вмісту сечової кислоти у пацієнтів з АГ. Окрім того, у дослідженні PIUMA ризик виникнення серцево-судинних ускладнень збільшувався при рівні сечової кислоти менше 268 ммоль/л, що говорить про наявність J-подібного зв’язку. У дослідженні SHEP було також виявлено, що на фоні прийому тіазидних діуретиків у 50 % пацієнтів відбувалося збільшення рівня сечової кислоти, що асоціювалося із підвищенням ризику виникнення серцево-судинних подій.

Відомо, що на фоні прийому петльових діуретиків, особливо фуросеміду, як правило, спостерігається підвищення рівня сечової кислоти майже у всіх хворих. Таким чином, можна зробити висновок про необхідність проведення моніторування рівня сечової кислоти на фоні прийому діуретиків. У нашому дослідженні ми не спостерігали достовірної зміни рівня сечової кислоти на фоні прийому препарату Торсид®. Таким чином, лікування на основі препарату Торсид® приводило до поліпшення функції нирок (підвищення кліренсу креатиніну), рівень калію достовірно зменшувався лише на 2-му тижні лікування, але в межах норми, інші показники достовірно не змінювалися, що говорить про те, що Торсид® є метаболічно нейтральним препаратом.

Оцінка переносимості препарату Торсид®

Призначене лікування добре переносилося хворими. Побічні реакції були відмічені на першому тижні лікування у 3 (13 %) пацієнтів: у всіх реєструвався головний біль, що скоріше був пов’язаний не стільки з прийомом препарату Торсид®, скільки з підвищеним АТ, який ще спостерігався на першому тижні. Ці побічні реакції не призвели до відміни препарату ­Торсид®.

Оцінка прихильності до лікування

Прихильність контролювалася за кількістю виданих та отриманих таблеток та кількістю днів, що пройшли від останнього візиту. У середньому у групі вона становила 100 %. Слід відмітити, що Торсид® в нашому дослідженні призначався пацієнтам один раз на добу, ліки видавалися хворим безкоштовно, що, ймовірно, забезпечувало високу прихильність пацієнтів до лікування, а разом із тим збільшувало ймовірність того, що пацієнти будуть продовжувати приймати ліки і після закінчення участі у дослідженні, що, в свою чергу, забезпечить контроль АТ і в подальшому.
Таким чином, одномісячне комбіноване лікування на основі препарату Торсид® було ефективним щодо зниження АТ, позитивно впливало на функцію нирок, не погіршувало вуглеводний, ліпідний та пуриновий обмін і добре переносилося хворими з АГ та зниженою функцією нирок, що дозволяє широко застосовувати його у клінічній практиці.

Висновки

1. Результати дослідження «Досвід застосування препарату Торсид® в пацієнтів із артеріальною гіпертензією та зниженою функцією нирок» показали, що під впливом місячного комбінованого лікування, яке включало препарат Торсид® (Фармак®), офісний САТ/ДАТ знизився на 32,4 ± 1,1/10,1 ± 1,3 мм рт.ст. Цільовий рівень АТ (< 140/90 мм рт.ст.) було досягнуто у 91,3 % хворих з АГ та зниженою функцією нирок. При цьому 60,9 % пацієнтів приймали Торсид® у добовій дозі 2,5 мг, 34,8 % — 5 мг, 4,3 % — 10 мг.

2. На фоні лікування препаратом Торсид® (Фармак®)­ спостерігалося достовірне зниження середньодобового, денного та нічного рівнів САТ і ДАТ відповідно на 20,4/12,2, 19,9/11,5 та 21,1/13,4 мм рт.ст., а цільовий рівень середньодобового АТ був досягнутий у 78,3 % хворих.

3. Ефективність препарату Торсид® (Фармак®) підтверджувалася достовірним зменшенням таких показників, як рівень максимального САТ і ДАТ, індекси навантаження часом та площі як для САТ, так і ДАТ, зменшенням частки пацієнтів, що характеризувалися як «нон-дипер» з 78,3 до 39,1 % (Р < 0,01), достовірним зменшенням варіабельності денного САТ та збільшенням варіабельності нічного САТ, яка на момент включення у дослідження була низькою.

4. Лікування препаратом Торсид® (Фармак®) приводило до поліпшення функції нирок, достовірно не змінювало рівень калію та інші показники вуглеводного, ліпідного та пуринового обміну, що говорить про те, що Торсид® є метаболічно нейтральним препаратом.

5. Призначене лікування препаратом Торсид® (Фармак®) характеризувалося високою прихильністю та добре переносилося хворими: побічні реакції були відмічені на першому тижні лікування лише у 13 % пацієнтів, які не призвели до відміни препарату.