Журнал «» 5(13) 2010

В соответствии с современными представлениями избыточная активация ренин-ангиотензиновой системы (РАС) рассматривается как ключевой компонент формирования и прогрессирования фактически любого кардиоваскулярного заболевания. Достижение адекватного контроля над активностью РАС способствует превенции возникновения поражений органов-мишеней, ограничивая эволюцию пациента в пределах кардиоваскулярного контину­ума (рис. 1). Реализация органопротекторных качеств лекарственных средств, прежде всего ингибиторов АПФ (ИАПФ), антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА) и прямых ингибиторов ренина (ПИР), оказывающих супрессирующее влияние на различные компоненты РАС, часто рассматривается вне их антигипертензивного потенциала, что придает им превалирующее значение при проведении программ как первичной, так и вторичной профилактики возникновения кардиоваскулярных событий. Вместе с тем стратегия преимущественного выбора того или иного блокатора активности РАС в настоящее время широко дискутируется.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антагонисты рецепторов к ангиотензину II

Традиционно постулируется, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антагонисты рецепторов к ангиотензину II способны оказывать позитивный органопротекторный эффект независимо от их антигипертензивного потенциала, что рассматривается как их внутреннее, хотя и не всегда класс-специфическое, свойство [44, 46, 58]. Учитывая часто нейтральный и иногда благоприятный метаболический профиль этих лекарственных средств, многие эксперты полагают, что хроническая блокада ренин-ангиотензиновой системы может способствовать дополнительному улучшению ближайшего и отдаленного прогноза в когортах пациентов высокого кардиоваскулярного риска [9, 16]. Тем не менее во многих специально спланированных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) выявлено существование достаточно выраженных различий между ожидаемыми теоретическими преимуществами и реальными кардиопротекторными качествами ИАПФ и АРА, особенно у пациентов с инфарктом миокарда (ИМ), сахарным диабетом (СД) и гиперлипидемией [9, 16, 48].

Так, в РКИ, целью которых явилось сопоставление клинической эффективности ИАПФ и других классов антигипертензивных лекарственных средств, не было доказано преимущества последних в отношении кардиоваскулярных исходов. В РКИ UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study Group), основанном на анализе результатов лечения 758 пациентов с сахарным диабетом и артериальной гипертензией (АГ), было показано, что адекватный контроль за величиной артериального давления (АД) может быть достигнут при применении любой из тестируемых стратегий: ИАПФ каптоприла или бета-адреноблокатора атенолола [56]. Исследователи продемонстрировали, что в обеих когортах пациентов редукция АД носила сопоставимый характер. Более того, через 9 лет после начала РКИ не было получено статистически значимых различий в частоте возникновения первичных клинических исходов, ассоциированных с сахарным диабетом (относительный риск (ОР) для каптоприла 1,10; 95% ДИ 0,86–1,41), инсультом (ОР 1,12; 95% ДИ 0,59–2,12), инфарктом миокарда (ОР 1,20; 95% ДИ 0,82–1,76), а также с величиной общей смертности (ОР 1,14; 95% ДИ 0,81–1,61). Вместе с тем одним из основных выводов этого РКИ явилось доказательство того факта, что общая частота кардиоваскулярных событий оказалась достоверно ниже в когортах пациентов с сахарным диабетом с наиболее жестким контролем за величиной АД по сравнению с теми лицами, при лечении которых антигипертензивная эффективность стратегий лечения была меньше. Таким образом, РКИ UKPDS впервые продемонстрировало преимущество агрессивного подхода к контролю над величиной АД у пациентов с АГ высокого кардиоваскулярного риска независимо от инициально выбранного антигипертензивного препарата.

В другом РКИ CAPPP (The Captopril Prevention Project) приняло участие 10 985 пациентов с АГ, получавших ИАПФ каптоприл или традиционную для того времени антигипертензивную стратегию в виде диуретика и бета-адреноблокатора [14]. Анализ полученных данных показал, что абсолютная редукция величины АД в обеих группах пациентов носила сопоставимый характер, хотя исходный уровень АД в группе каптоприла был несколько выше. Интересно, что незначительные различия между группами в уровне АД сохранялись на протяжении всего периода исследования. Через 6 лет наблюдения (медиана 6,1 года) исследователи не обнаружили достоверной разницы в частоте возникновения комбинированной твердой конечной точки: инфаркт миокарда + инсульт + кардиоваскулярная смерть (ОР по сравнению с каптоприлом составил 1,05; 95% ДИ 0,90–1,22). Кроме того, не было получено доказательств существования преимуществ одной стратегии лечения перед другой в отношении редукции частоты встречаемости инфаркта миокарда, величины кардиоваскулярной и общей смертности. Тем не менее исследователи отметили, что в группе пациентов, получавших ИАПФ каптоприл, достоверно чаще верифицировали инсульт (ОР 1,25; 95% ДИ 1,01–1,55), тогда как частота возникновения сахарного диабета была существенно ниже (ОР 0,86; 95% ДИ 0,74–0,99). Близкие результаты были получены в ходе проведения еще одного крупного РКИ STOP-Hypertension 2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension 2). В этом испытании приняли участие 6614 пациентов пожилого возраста с АГ, которые были распределены в группы бета-адреноблокатора/диуретика, блокатора медленных кальциевых каналов (БМКК) или ИАПФ [13]. Как и в предшествующих исследованиях CAPPP и UKPDS, исследователи отметили сопоставимость антигипертензивной эффективности трех используемых стратегий лечения. К концу 6-го года наблюдения не удалось выявить возникновения существенных различий между ними по отношению к частоте возникновения первичной конечной точки — кардиоваскулярной смертности и вторичным точкам: инфаркту миокарда, инсульту, сахарному диабету и сердечной недостаточности (СР), а также показателям общей смертности.

ALLHAT явилось одним из наиболее крупных РКИ, посвященных оценке влияния различных стратегий антигипертензивной терапии на твердые клинические конечные точки. Пациенты с АГ были распределены на группы доксазозина (n = 9061), амлодипина (n = 9048) и лизиноприла (n = 9054). При этом исследователи получали возможность добавлять хлорталидон в качестве второго антигипертензивного компонента (n = 15 255) [49]. Ветвь РКИ, посвященная доксазозину, была остановлена ранее запланированного срока (приблизительно через 3,2 года после начала лечения) в связи с достоверным повышением риска возникновения инсульта (ОР 1,26; 95% ДИ 1,10–1,46), сердечной недостаточности (ОР 1,80; 95% ДИ 1,61–2,02), а также любых кардиоваскулярных событий (ОР 1,20; 95% ДИ 1,13–1,27). При этом, несмотря на то, что в группе доксазозина уровень систолического АД был на 2 мм рт.ст. выше, чем у пациентов, получавших лизиноприл и амлодипин, частота встречаемости первичной твердой конечной точки (фатальные случаи ишемической болезни сердца (ИБС) + нефатальный инфаркт миокарда) носила сопоставимый характер во всех когортах больных [49]. Через 6 лет наблюдения частота возникновения первичной конечной точки в группе хлорталидона составила 11,5 %. При этом не было получено достоверных отличий в этом отношении у пациентов, принимавших БМКК (11,3 %; ОР 0,98; 95% ДИ 0,90–1,07) или ИАПФ (11,4 %; ОР 0,99; 95% ДИ 0,91–1,08). Исследователи отметили, что в группе БМКК частота возникновения сердечной недостаточности была несколько выше, чем в группе хлорталидона (ОР 1,38, 95% ДИ 1,25–1,52). Близкий результат был получен и для пациентов, принимавших ИАПФ, для которых относительный риск возникновения сердечной недостаточности (ОР 1,19; 95% ДИ 1,07–1,31), инсульта (ОР 1,15; 95% ДИ 1,02–1,30) и любых кардиоваскулярных событий (ОР 1,10; 95% ДИ 1,05–1,16) был выше, чем у лиц, леченных диуретиком. При проведении регрессионного post-hoc анализа оказалось, что на полученный результат не оказывали влияния такие факторы, как сахарный диабет или нефропатия [5, 41, 61, 64]. В целом в ходе проведения РКИ ALLHAT было установлено, что ИАПФ, такие как лизиноприл, не проявляют специфического органопротекторного, в том числе и кардиоваскулярного действия и по своей способности предотвращать возникновение впервые выявленных случаев инсульта и сердечной недостаточности уступают тиазадоподобному диуретику.

В отличие от РКИ ALLHAT испытание ANBP2 интересно тем, что демонстрирует преимущества ИАПФ перед диуретиком в отношении кардиоваскулярной и общей смертности [62]. Вместе с тем необходимо отметить, что ANBP2 представляло собой открытое исследование, в котором пациенты получали ИАПФ (n = 3044) или диуретик (n = 3039), причем инициальный выбор препарата и его суточная доза определялись врачом общей практики. Средняя продолжительность наблюдения составила 4,1 года. Результаты этого испытания показали, что степень редукции АД к концу периода наблюдения в обеих группах пациентов носила сопоставимый характер. При этом различия между группами в отношении частоты достижения твердой клинической конечной точки (кардиоваскулярные события + общая смертность) приближались к границе достоверности (для ИАПФ 22,8 %, для диуретика 24,2 %; ОР 0,89; 95% ДИ 0,79–1,00). Интересно, что для женской субпопуляции пациентов (51 % от общего количества включенных в исследование пациентов) различия между группами ИАПФ и диуретика вообще отсутствовали (ОР 1,00; 95% ДИ 0,83–1,22). Показатель общей смертности, частота возникновения коронарных событий, сердечной недостаточности, инсульта были сопоставимыми в обеих группах пациентов. Таким образом, исследователи пришли к заключению о том, что клиническая эффективность ИАПФ и диуретика у пациентов с АГ является сопоставимой.

Оба испытания — ALLHAT и ANBP2 — длительно подвергались жесткой критике. Причем первое преимущественно за вероятную взаимосвязь полученных данных с особенностями популяции пациентов (афроамериканская составляла большинство), а второе — за открытый дизайн. В связи с этим представляет интерес проведенное в Японии испытание JMIC-B, в котором приняли участие 1650 пациентов с АГ и ИБС, в лечении которых использовались ИАПФ или БМКК нифедипин ретард [64]. Через 3 года наблюдения комбинированная первичная конечная точка (сердечная смерть + инфаркт миокарда + сердечная недостаточность + госпитализация вследствие кардиоваскулярной причины + коронарное интервенционное вмешательство) в обеих группах пациентов достигалась с эквивалентной частотой (ОР 1,05; 95% ДИ 0,81–1,37). Причем анализ количественный ангиограмм не продемонстрировал преимуществ ИАПФ перед БМКК в отношении динамики минимального диаметра коронарных артерий [43]. Таким образом, результаты JMIC-B подтверждают вывод исследования ALLHAT об отсутствии специфического органопротекторного влияния ИАПФ у пациентов с АГ высокого кардиоваскулярного риска.

Необходимо отметить, что идея о позитивном влиянии органопротекторных качеств ИАПФ на выживаемость и прогноз не является атрибутом специально спланированных исследований, посвященных непосредственно АГ, а скорее экстраполируется на эту популяцию после благоприятного завершения исследований, проведенных в когортах пациентов высокого кардиоваскулярного риска. Одним из таких исследований является РКИ HOPE, в котором приняли участие 9297 пациентов высокого кардиоваскулярного риска. В 80 % случаев у этих больных была дигностирована ИБС, в 47 % — АГ и в 38 % — сахарный диабет [51]. Все включенные в проект пациенты были рандомизированы в группы ИАПФ рамиприла (10 мг/сут) или плацебо. Через 5 лет наблюдения первичная конечная точка (инфаркт миокарда + инсульт + кардиоваскулярная смерть) была редуцирована в большей мере в группе больных, леченных ИАПФ рамиприлом (14 % в группе ИАПФ против 17,8 % в группе плацебо; ОР 0,78; 95% ДИ 0,70–0,86). Анализ результатов РКИ показал, что в группе рамиприла средний уровень АДсист/АДдиаст снизился всего на 3/3 мм рт.ст. соответственно, что, по мнению авторов РКИ, является свидетельством органопротекторных качеств препарата. Впоследствии оказалось, что рамиприл способствовал более значительному дневному снижению АД (–10/–7 мм рт.ст.), чем это было показано ранее. Причем позитивное влияние рамиприла на частоту возникновения первичной твердой конечной точки не только зависело от выраженности антигипертензивного эффекта, но и ассоциировалось с суточной дозой препарата [11, 17, 47]. Таким образом, в испытании HOPE благоприятный эффект ИАПФ рамиприла сильно зависел от выраженности редукции системного АД, что не может быть принято во внимание как проявление органопротекторных свойств препарата.

В плацебо-контролируемом РКИ EUROPA была предпринята попытка продемонстрировать позитивное влияние еще одного ИАПФ периндоприла в отношении клинических исходов у пациентов высокого кардиоваскулярного риска (n = 12 218), ассоциированного с ИБС. При этом среди больных, принявших участие в этом испытании, в 27 % случаев была верифицирована АГ, а в 12 % — сахарный диабет [50]. Средний период наблюдения составил 4,2 года. В качестве первичной твердой конечной точки использовалась комбинация частоты встречаемости кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда или остановки сердца. Анализ полученных данных показал, что в группе периндоприла уровень АД оказался на 9/4 мм рт.ст. ниже, чем в группе плацебо. Первичная конечная точка была верифицирована у 8 % пациентов в группе периндоприла и у 10 % больных в группе плацебо (ОР 0,8; 95% ДИ 0,71–0,91). По мнению многих исследователей, полученный результат является атрибутом антигипертензивных качеств ИАПФ периндоприла [23]. Близкие данные удалось продемонстрировать и в отношении редукции частоты инсультов в когорте лиц, получавших ИАПФ периндоприл. Так, в РКИ PROGRESS достоверные различия в частоте возникновения первичной твердой конечной точки (новые случаи инсульта) между группами периндоприла и плацебо (10 и 14 % соответственно; ОР 0,72; 95% ДИ 0,62–0,83) тесно ассоциировались с выраженностью антигипертензивного эффекта ИАПФ [40]. Причем добавление тиазидоподобного диуретика индапамида способствовало дополнительному снижению риска инсульта пропорционально редукции системного АД (ОР 0,52; 95% ДИ 0,46–0,70). Кроме того, существуют данные специально спланированных РКИ, таких как PEACE и CAMELOT, интерпретация которых не встречала существенных затруднений, поскольку запланированные различия в частоте достижения первичной твердой конечной точки между группами ИАПФ и плацебо так и не были достигнуты. Так, в РКИ PEACE в группе пациентов с документированной ИБС и сохраненной фракцией выброса левого желудочка (n = 8290), несмотря на различия в антигипертензивной эффективности между группами трандолаприла (4 мг/сут) и плацебо (–4,4/3,6 мм рт.ст. и –1,4/2,4 мм рт.ст. соответственно), через 36 месяцев лечения не удалось продемонстрировать достоверное снижение относительного риска возникновения комбинированной конечной точки (нефатальный инфаркт миокарда + кардиоваскулярная смерть + реваскуляризация) в пользу ИАПФ (ОР 0,96; 95% ДИ 0,88–1,06) [53]. Несмотря на достаточно обширную научную дискуссию о причинах, обусловивших появление подобного результата, в том числе касающуюся существования различий между абсолютной величиной кардиоваскулярного риска в указанных выше РКИ, факт отсутствия позитивного влияния ИАПФ на клинические исходы в испытании PEACE сомнений не вызывал. В связи с этим весьма интересными являются результаты испытания CAMELOT. Для участия в этом РКИ был привлечен 1991 пациент высокого кардиоваскулярного риска с ангиографически документированным поражением коронарных артерий и АДдиаст менее 100 мм рт.ст., которые случайным образом распределялись в группы плацебо, БМКК амлодипина или ИАПФ эналаприла [34]. Необходимо отметить, что два последних препарата применялись в эффективных антигипертензивных дозах, что повлекло за собой достоверное снижение величин систолического и диастолического АД на 4,8/2,5 мм рт.ст. и на 4,9/2,4 мм рт.ст. соответственно. Напротив, в группе плацебо было отмечено повышение АД на 0,7/0,6 мм рт.ст. К периоду завершения РКИ первичная кардиоваскулярная конечная точка отмечалась у 23,1 % пациентов группы плацебо, у 16,6 % больных в группе амлодипина (ОР 0,69; 95% ДИ 0,54–0,88) и у 20,2 % пациентов в группе эналаприла (ОР 0,85; 95% ДИ 0,67–1,07). Исследование CAMELOT показало, что БМКК превосходят ИАПФ по способности улучшать клинические исходы у пациентов высокого кардиоваскулярного риска. Кроме того, оказалось, что влияние ИАПФ на прогрессирование коронарного атеросклероза менее существенно, чем предполагали ранее.

Таким образом, результаты РКИ PROGRESS, как и РКИ HOPE, EUROPA, PEACE и CAMELOT, в большей мере подтверждают гипотезу о том, что ИАПФ не способствуют реализации специфического кардио- и церебропротекторного эффекта при применении у пациентов высокого кардиоваскулярного риска [27, 59].

Как и в случае с ИАПФ, исследования, посвященные роли АРА в профилактике возникновения кардио­васкулярных событий у пациентов высокого риска, фактически распределяются на две основные группы, а именно: посвященные сопоставлению АРА с другими антигипертензивными препаратами в когортах больных с АГ и сравнению АРА с плацебо в когортах лиц высокого риска. Исследование LIFE явилось одним из первых испытаний, показавших успешность антигипертензивной стратегии лечения, основанной на АРА. В РКИ LIFE 9193 пациента с АГ и гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) получали либо лосартан, либо атенолол [9]. Анализ полученных данных показал существенную редукцию частоты возникновения инсульта в группе лосартана по сравнению с атенололом (5 и 7 % соответственно; ОР 0,87; 95% ДИ 0,63–0,89), а также достоверное снижение частоты регистрации первичной твердой конечной точки (смерть + инфаркт миокарда + инсульт) (11 и 13 % соответственно; ОР 0,87; 95% ДИ 0,77–0,98). Кроме того, было установлено, что АРА лосартан проявляет способность к снижению количества случаев манифестации сахарного диабета, а также оказывает благоприятное влияние в отношении углеводного обмена [26]. В субпопуляции пациентов с сахарным диабетом лосартан продемонстрировал способность не только к редукции первичной конечной точки (ОР 0,76; 95% ДИ 0,58–0,98), но и к снижению показателей кардиоваскулярной и общей смертности. Вместе с тем именно в этой когорте лиц применение лосартана не отразилось на частоте инсульта (ОР 0,79; 95% ДИ 0,55–1,14). Необходимо отметить, что интерпретация результатов LIFE всегда встречала известные трудности. Многие исследователи склонялись к мнению о том, что полученные данные необходимо анализировать с учетом результатов ранее завершенных испытаний. При этом часто отмечалось, что в аналогичных проектах, таких как CAPPP и ALLHAT, хроническая блокада РАС с помощью ИАПФ уступала другим подходам по способности редуцировать риск инсульта. Кроме того, только 10 % пациентов в РКИ LIFE действительно получали монотерапию лосартаном или атенололом. В связи с этим не вполне корректно проводить сопоставление эффективности монотерапии с иным по мощности вмешательством, особенно экстраполируя эти данные на широкую популяцию и привлекая результаты других РКИ [35]. Более того, многие эксперты часто обращали внимание на тот факт, что между группами пациентов, получавших лосартан и атенолол, существовали достоверные, хотя и незначительные различия в величине АД (на 1,1 мм рт.ст. ниже в группе лосартана; P = 0,017). Вопрос о том, могли ли указанные различия повлиять на результаты испытания, вероятно, является риторическим [7, 19, 25]. Во всяком случае испытание LIFE продемонстрировало, что редукция АД с достижением рекомендованного уровня более предпочтительна, чем гипотетический кардиопротективный потенциал.

Еще одной попыткой подтвердить клиническое значение органопротекторных качеств АРА вне их антигипертензивного потенциала является испытание VALUE, в котором приняло участие 15 245 пациентов с АГ, распределенных в группы валсартана или амлодипина [20]. К исходу 4-го года наблюдения не удалось показать существование различий в частоте возникновения первичной конечной точки (первичные кардиоваскулярные события) (ОР 1,04; 95% ДИ 0,94–1,15). Несмотря на то, что в группе валсартана имело место достоверное снижение всех случаев впервые выявленного сахарного диабета (ОР 0,77; 95% ДИ 0,69–0,86), частота возникновения инфаркта миокарда у этих пациентов была существенно выше, чем в группе амлодипина (ОР 1,19; 95% ДИ 1,02–1,38). Многими исследователями высказывалось предположение, что подобного рода результат может быть объяснен существованием различий между группами по величине системного АД. После проведения post-hoc анализа удалось установить, что при нивелировании различий в величине АД достоверной разницы между группами в отношении частоты возникновения инфаркта миокарда не обнаруживается (ОР 0,97; 95% ДИ 0,80–1,19) [57]. Таким образом, РКИ VALUE еще раз продемонстрировало успешность подхода, связанного с проведением агрессивной антигипертензивной терапии и направленного на достижение целевого уровня АД, причем выбор инициального препарата существенного значения в отношении выживаемости больных, по-видимому, не имеет. Близкие результаты удалось получить в ходе выполнения программы исследования JIKEI Heart Study (Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease), в котором пациенты высокого кардиоваскулярного риска (n = 3081) были рандомизированы в группы валсартана (40–160 мг/сут) или иного антигипертензивного препарата, отличного от АРА [30]. Медиана наблюдения составила 3,1 года. В качестве первичной твердой конечной точки использовалась кардиоваскулярная смертность. Анализ полученных результатов показал, что в группе валсартана имело место снижение кардиоваскулярной смертности (ОР 0,61; 95% ДИ 0,47–0,79), а также обнаруживалась тенденция к редукции частоты встречаемости инсульта и транзиторных ишемических атак (ТИА) (ОР 0,60; 95% ДИ 0,38–0,95), стенокардии (ОР 0,35; 95% ДИ 0,20–0,58), сердечной недостаточности (ОР 0,53; 95% ДИ 0,31–0,94). Исследователи предположили, что различия между группами в уровне систолического и диастолического АД 2/2 мм рт.ст. соответственно вполне достаточны для объяснения полученных результатов исследования. Аналогичным образом были объяснены и результаты испытания VALUE, в котором подобные различия между группами оказались достаточными для достижения статистической разницы в частоте возникновения твердой конечной точки [45, 57]. Таким образом, можно предположить, что результаты большинства РКИ, направленных на выявление клинически значимых органопротекторных качеств ИАПФ и АРА, можно ассоциировать с формированием различий в выраженности антигипертензивного эффекта.

С этой точки зрения интерес представляют исследования, которые, по мнению их организаторов, должны нивелировать различия в уровнях системного АД между группами и способствовать получению желательно однозначного результата. Так, в РКИ TRANSCEND (Telmisartan Randomised Assessment Study in ACE-Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease) было рандомизировано 5926 пациентов высокого кардиоваскулярного риска с доказанной непереносимостью ИАПФ. Все больные были распределены в группы телмисартана (80 мг/сут) или плацебо [54]. Средний период наблюдения составил 56 месяцев. Несмотря на то, что уровень систолического и диастолического АД в группе телмисартана был ниже, чем в группе плацебо, на 4,0/2,2 мм рт.ст. соответственно, первичная конечная точка (кардиоваскулярная смерть + ИМ + инсульт + госпитализация, связанная с сердечной недостаточностью) была зарегистрирована в обеих группах с фактически сопоставимой частотой (15,7 % в группе телмисартана и 17 % в группе плацебо; ОР 0,92; 95% ДИ 0,81–1,05). Снижение частоты встречаемости вторичной конечной точки (кардиоваскулярная смерть + инфаркт миокарда + инсульт) в группе телмисартана по сравнению с группой плацебо находилось на границе достоверности (ОР 0,87; 95% ДИ 0,76–1,00). Таким образом, в ходе проведения испытания TRANSCEND, включенного в рамки более крупного проекта ­ONTARGET, не удалось подтвердить первоначальную гипотезу о благоприятном влиянии АРА телмисартана на выживаемость пациентов высокого кардиоваскулярного риска за счет органопротекторных качеств препарата. Впоследствии в РКИ PROFESS (Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes Trial), основанном на изучении результатов лечения 20 332 пациентов с ишемическим инсультом, также не удалось доказать существование благоприятного церебропротективного влияния хронической блокады РАС путем 2,5-годичного использования АРА телмисартана [65]. Необходимо отметить, что в когорте пациентов, получавших АРА телмисартан в суточной дозе 80 мг, был зарегистрирован отчетливый антигипертензивный эффект (снижение систолического и диастолического АД на 3,8/2,0 мм рт.ст. соответственно). Тем не менее это не повлияло на редукцию частоты встречаемости первичной твердой конечной точки в группе телмисартана по сравнению с группой плацебо (8,7 % в группе телмисартана и 9,2 % в группе плацебо; ОР 0,95; 95% ДИ 0,86–1,04). Интересно, что в ходе исследования на фоне применения АРА телмисартана не удалось снизить общую частоту любых кардиоваскулярных событий (ОР 0,94; 95% ДИ 0,87–1,01), а также всех новых случаев сахарного диабета (ОР 0,82; 95% ДИ 0,65–1,04). Однако не следует предполагать, что основной причиной подобных результатов явились особенности дизайна, популяции больных, относительно свободный протокол РКИ или особенности молекулы препарата. Аналогичные данные были получены и в ходе РКИ PROGRESS, в котором тестировалась гипотеза о способности ИАПФ периндоприла редуцировать риск возникновения кардиоваскулярных событий, в том числе и повторного инсульта, в когорте больных, перенесших инсульт или ТИА [40]. Анализ полученных результатов показал, что препарат, демонстрируя достаточно отчетливый антигипертензивный эффект (среднее снижение АД — 5/3 мм рт.ст.), не приводил к снижению относительного риска возникновения повторного инсульта (ОР 0,95) и любых кардиоваскулярных событий (ОР 0,96) по отношению к плацебо. Таким образом, результаты PROFESS и PROGRESS можно рассматривать как подтверждение предположения об отсутствии у ИАПФ и АРА специфических клинически значимых органопротекторных качеств. Вместе с тем ответ на этот вопрос должно было дать специально спланированное РКИ ONTARGET. Фактически это РКИ было адресовано двум вопросам, касающимся существования возможной эквивалентности ИАПФ и АРА в отношении улучшения клинических исходов у пациентов высокого кардиоваскулярного риска, а также перспектив комбинированного применения этих лекарственных средств у этой когорты пациентов [52]. Тем не менее ожидания, связанные с получением прямых доказательств органопротекторных качеств ИАПФ и АРА, были особенно велики.

В РКИ ONTARGET все отобранные пациенты были рандомизированы в группы рамиприла (10 мг/сут, n = 8576), телмисартана (80 мг/сут, n = 8542), а также их комбинации (n = 8502). Период наблюдения составил 56 месяцев. Анализ полученных данных показал, что антигипертензивная эффективность трех стратегий лечения существенным образом не отличалась. При этом каких-либо статистически значимых отличий между частотой возникновения первичной твердой конечной точки (кардиоваскулярная смерть + ИМ + инсульт + госпитализация, связанная с сердечной недостаточностью) получить не удалось (табл. 1). Таким образом, результаты РКИ ONTARGET можно интерпретировать как доказательства отсутствия органопротекторного эффекта у ИАПФ рамиприла, АРА телмисартана и их комбинации.
По сравнению с группой рамиприла применение телмисартана достоверно реже сопровождалось развитием кашля (1,1 против 4,2 %, P < 0,001) и ангионевротического отека (0,1 против 0,3 %, P = 0,01), тогда как артериальная гипотензия встречалась достоверно чаще (2,6 против 1,7 %, P < 0,001). При этом частота синкопальных состояний в двух группах была сопо­ставимой (0,2 %) [65]. Исследователи также отметили наличие более высокого риска артериальной гипотензии у пациентов, леченных комбинацией телмисартана и рамиприла, чем при изолированном использовании ИАПФ (4,8 против 1,7 %, P < 0,001). Кроме того, в группе комбинированной терапии частота синкопальных состояний (0,3 против 0,2 %, P = 0,03) и почечной дисфункции, требующей проведения диализа (13,5 против 10,2 %, P < 0,001), заметно превышала таковую у лиц, получавших рамиприл (табл. 2).

Авторы исследования пришли к заключению о том, что АРА телмисартан не уступает ИАПФ рамиприлу по профилю безопасности и переносимости. Однако комбинация этих лекарственных средств сопровождалась возникновением большего числа побочных эффектов без повышения клинической эффективности [28].

Вместе с тем существует достаточно обширное количество исследований, целью которых является подтверждение благоприятного влияния ИАПФ и АРА на органы-мишени у пациентов высокого кардиоваскулярного риска как с АГ, так и без нее [8, 24, 37, 42]. Тем не менее клинического подтверждения эти данные пока не нашли. Вероятнее всего, требуется проведение дополнительных исследований в этом направлении. С другой стороны, большинство благоприятных результатов использования хронической блокады РАС получены при лечении пациентов с сахарным диабетом и/или хроническим заболеванием почек [1].

Прямые ингибиторы ренина

В настоящее время установлено, что алискирен — высокоселективный непептидный ингибитор синтеза ренина — способствует блокаде РАС и дозозависимому антигипертензивному эффекту при профиле переносимости, близком к плацебо [6]. ПИР потенциально могут оказывать благоприятное влияние на поражение органов-мишеней и клинические исходы [12]. Предполагается, что алискирен может оказывать органопротекторное влияние посредством ингибирования специфических рецепторов ренина [33], представленных в мезангиальной ткани почек, в субэндотелии ренальных и коронарных артерий [4]. Кроме того, существуют доказательства благоприятного влияния алискирена на активность локальной почечной РАС [21], что приводит к вазодилатации почечных артерий и повышению минутного диуреза [15], а также реверсии альбуминурии и гипертрофии ЛЖ [38]. При этом рено-, вазо- и кардиопротекторные качества алискирена и АРА валсартана были вполне сопоставимы между собой [38]. Полагают, что оптимизация продукции внутриклеточных ростовых факторов и модуляторов апоптоза, а также реверсия дисфункции эндотелия под влиянием алискирена могут рассматриваться в качестве основных причин реализации органопротекторных качеств препарата, не зависящих непосредственно от его антигипертензивного потенциала [39].

Органопротекторные качества алискирена были продемонстрированы и при проведении крупных специально спланированных РКИ. Вместе с тем к настоящему времени доступны для обсуждения результаты только двух РКИ, остальные не завершены (табл. 3). Так, в двойном плацебо-контролируемом испытании AVOID (Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes) приняло участие 805 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и АГ. После предварительного 3-месячного вводного периода, в течение которого все больные получали лосартан в дозе 100 мг/сут, а также сопутствующую терапию по необходимости (кроме бета-адреноблокаторов), было отобрано 599 пациентов, достигших целевого уровня АД (менее 130/80 мм рт.ст.). Последние были рандомизированы в группы алискирена (150 мг/сут 3 месяца, а затем 300 мг/сут 3 месяца) или плацебо (6 месяцев), добавленные к предшествующему лечению. В РКИ не включались больные с плазменной концентрацией калия более 5,1 ммоль/л и СКФ менее 30 мл/мин/м2. Первичной конечной точкой РКИ явилась редукция альбуминурии. Анализ полученных результатов показал, что добавление алискирена к сопутствующей терапии способствует дозозависимой редукции альбуминурии независимо от выраженности антигипертензивного эффекта [36].

В РКИ ALOFT (Aliskiren observation of heart failure Treatment) было включено 320 пациентов с манифестной сердечной недостаточностью, получавших алискирен или плацебо дополнительно к традиционной терапии. Анализ полученных данных показал, что плазменное содержание мозгового натрийуретического пептида в группе алискирена снизилось в большей степени, чем в группе плацебо. Это ассоциировалось с более существенной редукцией выраженности митральной регургитации, улучшением профиля трансмитрального кровотока и снижением конечно-диастолического объема ЛЖ у пациентов, получавших алискирен [29].

Учитывая благоприятный терапевтический профиль алискирена, существует настоятельная необходимость в подтверждении теоретических преимуществ алискирена в условиях специально спланированных длительных РКИ, с оценкой влияния последнего на твердые клинические конечные точки, такие как выживаемость и кардиоваскулярная/общая смертность [55], особенно у пациентов с хроническим заболеванием почек и СН [18] (табл. 3). Решение вопроса о влиянии препарата на твердые конечные точки у пациентов с СН адресовано двум запланированным исследованиям: ATMOSPHERE (Aliskiren Trial to Minimise OutcomeS in Patients with HEart FailurE), ASTRONAUT (Aliskiren Trial on Acute Heart Failure Outcomes) [22]. Клинические исходы у больных высокого кардиоваскулярного риска с сопутствующим СД оцениваются в РКИ ALTITUDE (Aliskiren in type 2 diabetes using cardiorenal disease endpoints). Предполагается также оценить эффективность алискирена у пациентов с ранее перенесенным острым коронарным синдромом и ИМ.

В заключение необходимо отметить, что существующие к настоящему времени данные, полученные в ходе проведения специально спланированных РКИ, не подтверждают гипотезу о существовании каких-либо специфических для ИАПФ и АРА качеств, оказывающих влияние на клинические исходы, а также демонстрирующих кардио- и церебропротективный потенциал в когорте пациентов высокого кардиоваскулярного риска, ассоциированного с ИБС и АГ. Представления о возможном наличии органопротекторных способностей ИАПФ и АРА основаны прежде всего на теоретических представлениях и в клиническом смысле базируются на экстраполяции данных некоторых исследований у пациентов высокого риска на всю популяцию больных с АГ. В связи с этим перспективным выглядит использование нового класса веществ — ПИР, демонстрирующих благоприятный клинических потенциал в популяции пациентов высокого кардиоваскулярного риска, в том числе с АГ, СН и сахарным диабетом 2-го типа. Вместе с тем объем накопленных данных пока недостаточен для проведения серьезной научной дискуссии в этом отношении, которая станет возможной после завершения специально спланированных РКИ: ATMOSPHERE (Aliskiren Trial to Minimise OutcomeS in Patients with HEart FailurE), ASTRONAUT (Aliskiren Trial on Acute Heart Failure Outcomes) и ­ALTITUDE (Aliskiren in type 2 diabetes using cardiorenal disease endpoints).