Газета «Новости медицины и фармации» 20 (346) 2010

Конференцию открыли начальник отдела организации медицинской помощи взрослому населению главного управления охраны здоровья Львовской облгосадминистрации Вера Ивановна Семеряк и главный кардиолог Львовской области Лилия Степановна Юхимив.

С докладом на тему «Статинотерапия в клинической практике. Фокус безопасности» выступил д.м.н., заведующий отделом клинической фармакологии и фармакотерапии Юрий Степанович Рудык. Было отмечено, что в настоящее время статины являются обязательным компонентом стратегии сердечно-сосудистой профилактики. Эффективность этого класса препаратов бесспорна прежде всего во вторичной профилактике у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и у лиц, имеющих ее эквиваленты. Целевые для ИБС уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) в соответствии с положением об эквивалентах ИБС распространяются и на сахарный диабет (СД). Считается целесообразным применение статинов «по диагнозу» в отношении лиц с ИБС и больных сахарным диабетом независимо от уровня липидов. Что касается первичной профилактики, то определено отношение к лицам с явной гиперхолестеринемией, в особенности имеющим и другие факторы риска, и, таким образом, высокий общий риск возникновения атеросклеротического заболевания сосудов и их осложнений. Важным является тот факт, что даже при достижении идеальных, ниже целевых, уровней ХС ЛПНП у больных сохраняется определенный сердечно-сосудистый риск. В крупных рандомизированных клинических исследованиях с применением статинов было показано снижение частоты возникновения сердечно-сосудистых событий на 30–40 %. Однако остаточный риск по-прежнему остается достаточно высоким, что заставляет искать пути решения этой проблемы. Одним из направлений поиска стало изучение эффективности терапии высокими дозами статинов. В то же время увеличение доз статинов наряду с охватом широкого контингента «реальных» пациентов (условия рандомизированных испытаний часто отличаются от реальной клинической практики) сопряжено с повышением частоты возникновения побочных эффектов. Безопасность применения статинов стала предметом пристального внимания с 2001 г. — после отзыва с рынка церивастатина. Хотя абсолютная частота возникновения смертельного рабдомиолиза была невысокой, она почти в 10 раз превосходила наблюдавшуюся при применении других статинов. С этого времени безопасности применения статинов и возможным лекарственным взаимодействиям стали уделять большое внимание как в средствах массовой информации, так и в периодических медицинских изданиях.

В ряде стран ведется тщательный учет побочных эффектов лекарственных средств в условиях реальной медицинской практики. В частности, в США эти функции возложены на FDA, имеющей давние традиции учета нежелательных явлений лекарств.

По имеющимся данным, в США более 30 000 людей страдают от симптомов тяжелой миопатии, вызванной приемом статинов. Созданная по инициативе Национальной липидной ассоциации США экспертная группа ведущих специалистов, оценивающих влияние применения статинов на печень, мышцы, почки и нервную систему, проанализировала результаты исследований с применением статинов. Основным достоинством рекомендаций рабочей группы по безопасности статинов является то, что они исходят из повседневной практики использования лекарств, т.е. их применения в реальной жизни. Имеющиеся данные с высокой степенью убедительности и доказанности свидетельствуют о том, что применение любых статинов может сопровождаться бессимптомным повышением уровня аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в крови в 3 раза и более по сравнению с верхней границей нормы при использовании начальных и средних доз у менее 1 % больных. В максимальных дозах (любой статин в дозе 80 мг) или комбинации с эзетимибом этот показатель повышается до 2–3 % и не зависит от степени снижения ХС ЛПНП. Повышение уровня трансами­наз наблюдается при лечении любыми дозами всех разрешенных к применению статинов. В 70 % случаев происходит спонтанное снижение повышенных трансаминаз у пациентов, продолжающих применять статины без уменьшения дозы. В настоящее время, по мнению экспертной группы гепатологов, нет убедительных данных о наличии связи между повышением уровня трансаминаз и подтвержденным гистологически повреждением печени у пациентов, принимающих статины. Изолированное повышение трансаминаз без увеличения уровня билирубина не является проявлением повреждения печени. Более чувствительной тактикой оценки проявления токсического влияния на печень у лиц, принимающих статины, с точки зрения экспертной группы, следует проводить наблюдение за клинически значимыми симптомами нарушения функции печени, включая желтуху, общее недомогание, повышенную утомляемость, сонливость. При появлении таких симптомов предпочтительно определение фракций билирубина, которые при отсутствии холестаза являются более четким маркером по сравнению с изолированным повышением трансаминаз. По мнению экспертов по оценке побочного действия статинов на печень, применение статинов безопасно у больных с компенсированными циррозами печени, хроническими заболеваниями печени, жировым гепатозом неалкогольного генеза или неалкогольным стеатогепатитом. В то же время острая печеночная недостаточность или декомпенсация цирроза печени является противопоказанием к применению статинов. Среди возможных токсических эффектов статинов, во многом благодаря отзыву с рынка церивастатина, особое внимание привлекает миотоксичность. Эксперты по безопасности статинов для мышечной ткани считают, что миопатию и рабдомиолиз следует рассматривать как побочные эффекты, которые характерны для всего класса препаратов, относящихся к статинам. По данным клинических исследований, мышечные симптомы встречаются в среднем у 5 % пациентов, получающих терапию статинами, с такой же частотой, как и в группе плацебо. Экспертами рассчитано, что риск развития миопатии при использовании статинов составляет 0,12 % при отсутствии сочетанной терапии с фибратами и 0,22 % при использовании такой комбинации. В целом анализ информации, содержащейся во всех базах данных клинических испытаний статинов, позволяет сделать заключение, что риск развития миопатии и рабдомиолиза не связан с выраженностью снижения уровня ХС ЛПНП, а скорее, зависит от дозы статина (или его концентрации в крови). Дополнительная информация о риске миотоксичности была внесена по требованию FDA в инструкцию по применению симвастатина после завершения исследования SEARCH и промежуточного анализа результатов проекта Heart Protection Study 2. Она касалась потенциальной опасности различных доз (особенно 80 мг в сутки) симвастатина, применяемого одновременно с другими лекарственными средствами. Не рекомендуется назначать симвастатин с итраконазолом, кетоконазолом, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, ингибиторами протеаз (у ВИЧ-инфицированных пациентов), нефазодоном. При комбинированном применении с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом суточная доза симвастатина не должна превышать 10 мг, при комбинации с амиодароном и верапамилом — 20 мг, с дилтиаземом — 40 мг. Анализ данных HPS2 свидетельствует о значительном повышении риска миопатии у лиц китайского происхождения (0,43 %) по сравнению с лицами другой расы (0,03 %), принимающих 40 мг симвастатина в комбинации с различными дозами (> 1 г/сут) ниацин-содержащих продуктов. Существующие отдельные сообщения о том, что применение статинов может влиять на когнитивную функцию, особенно у пожилых пациентов, не нашли подтверждения в крупных рандомизированных клинических исследованиях. Есть основания предполагать, что использование статинов положительно влияет на нарушенные функции центральной нервной системы, в частности при болезни Альцгеймера и деменции. В целом убедительной и достаточно доказанной считается точка зрения, что длительная терапия статинами не ухудшает когнитивную функцию у пожилых пациентов. По данным плацебо-контролируемых рандомизированных исследований, применение статинов в отсутствие рабдомиолиза не приводит к нарушению функции почек или развитию острой почечной недостаточности как в ближайшие, так и в отдаленные сроки от начала терапии. В клинической практике выявляемость почечной недостаточности у пациентов, принимающих статины, является очень низкой и составляет 0,3–0,6 случая на 1 млн назначений. При использовании всех известных статинов регистрируются редкие случаи протеинурии и гематурии. Следует заметить, что диагностируемая иногда умеренная протеинурия может быть физиологической реакцией, а не следствием токсического воздействия. Доказана безопасность применения статинов у больных сахарным диабетом, находящихся на гемодиализе, при этом частота развития миопатии и миалгии была сравнима в группах аторвастатина и плацебо, случаев рабдомиолиза или развития поражения почек зарегистрировано не было. В рекомендациях National Kidney Foundation указаны дозы статинов в зависимости от степени нарушения скорости клубочковой фильтрации (СКФ). В частности, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < < 15 мл/мин/1,73 м2) предпочтение отдается аторвастатину, для которого характерен внепочечный (менее 2 %) путь выведения и коррекции дозы не требуется. При нарушении функции почек средней тяжести (СКФ 30–59 мл/мин/ 1,73 м2) в случае клинической необходимости назначения статинов среднесуточная доза лова-, симва- и розувастатина должна быть снижена на 50 %.

Таким образом, общая картина безопасности статинов вполне приемлема. С сожалением можно констатировать, что использование статинов в Украине неоправданно ограниченно, хотя и имеет тенденцию к увеличению. Возможно, что среди причин сложившейся ситуации — преувеличение опасности побочных эффектов. Анализ профиля безопасности всех статинов, включая розувастатин, при их применении в условиях реальной клинической практики свидетельствует о благоприятном соотношении пользы от использования препаратов и риска токсического влияния на печень, мышцы, почки и нервную систему. Для всех статинов существует пороговая доза, при превышении которой риск развития побочных эффектов перевешивает возможное положительное действие препарата (для зарегистрированных в Украине флува-, лова-, симва- и аторвастатина — 80 мг/сут, розувастатина — 40 мг/сут). Последнее положение приобретает особую важность в связи с тем, что целевые уровни ХС ЛПНП становятся ниже, что обусловливает необходимость использования более высоких доз статинов. Всегда важно помнить, что обязанность врачей — знать и понимать профиль побочных эффектов каждого лекарства, которое они используют в клинической практике. Как бы там ни было, статины относятся к «стратегическим» препаратам с доказанной эффективностью для снижения риска смерти и частоты развития тяжелых атеротромботических осложнений и в целом характеризуются хорошей переносимостью, о чем свидетельствуют данные, полученные при длительном наблюдении за пациентами, принимающими статины.

«Коррекция кардиоваскулярного риска у больных сахарным диабетом 2-го типа» — с таким докладом выступил к.м.н., старший научный сотрудник отдела атеросклероза и ишемической болезни сердца Владимир Иванович Строна. Сахарный диабет 2-го типа — это тяжелое прогрессирующее заболевание, связанное с развитием как микро-, так и макрососудистых осложнений. Распространенность СД в мировой популяции, составляющая 2,8 % в начале нынешнего столетия, по прогнозам экспертов, обещает к 2025 г. достигнуть уже 6,3 %, при этом вероятно, что 2/3 пациентов умрут от сердечно-сосудистых заболеваний.

Согласно обновленным рекомендациям Американской ассоциации диабета по ведению сахарного диабета (2010), установлены критерии для постановки диагноза СД:

1. Уровень гликолизированного гемоглобина (HbA1) более 6,5 %. Тест должен быть сертифицирован и стандартизирован в соответствии с требованиями исследования по контролю СД.

2. Уровень глюкозы плазмы натощак (ГПН) более 126 мг/дл (7,0 ммоль/л), если последний прием пищи был 8 и более часов назад.

3. Уровень ГПН более 200 мг/дл (11,1 ммоль/л) во время проведения двухчасового перорального глюкозотолерантного теста (ГТТ) с использованием 75 г глюкозы, растворенной в воде, и при условии соблюдения правил, рекомендованных Всемирной организацией здравоохранения.

4. Классические симптомы гипергликемии или гипергликемической комы, если случайный уровень глюкозы плазмы 200 мг/дл (11,1 ммоль/л).

Агрессивное течение клинически манифестированной ИБС у больных СД заставляет с особым вниманием относиться к возможностям первичной профилактики ИБС, к попыткам предотвратить или по крайней мере задержать ее развитие. Особое значение при этом приобретает борьба с факторами, определяющими риск развития ИБС у больных СД 2-го типа.

При одном и том же количестве традиционных факторов риска смертность от ИБС у больных сахарным диабетом значительно выше.
При стенокардии и инфаркте миокарда смертность больных СД 2-го типа в 2–4 раза превышает соответствующий показатель у лиц общей популяции. Особенно часто летальный исход наступает при явлениях застойной сердечной недостаточности. Не менее 35–75 % сосудистых осложнений при сахарном диабете провоцируется присоединением артериальной гипертензии.

Ранняя и эффективная профилактика микро- и макрососудистых осложнений требует оптимального лечения заболевания — с достижением и длительным поддержанием целевых метаболических показателей — с момента начала заболевания и далее в течение всей жизни пациента, ведь к моменту постановки диагноза СД-2-го типа уже у половины больных выявляются два и более осложнений.

Даже в странах, достигших значительных успехов в борьбе с ИБС, больные СД в настоящее время являются особой группой населения, среди которой смертность от ИБС незначительно снижается среди мужчин и выраженно увеличивается среди женщин.

Описаны весьма характерные особенности клинического течения ИБС при этом заболевании. Наиболее часто упоминают о большом количестве безболевых вариантов течения ИБС при СД. Отсутствие адекватной клинической картины приводит к более позднему обнаружению заболевания, часто уже на стадии тяжелых осложнений. У мужчин, страдающих СД, внезапная смерть развивается на 50 %, а у женщин с СД на 300 % чаще, чем у лиц соответствующего пола и возраста без СД.

Особенности клинического течения ставят проблему раннего выявления ИБС при СД. В настоящее время предложены схемы диагностики ИБС у больных СД. Внедрение методов внутривенной миокардиальной контрастной эхокардиографии, магнитно-резонансной и позитрон-эмиссионной томографии для оценки жизнеспособности миокарда позволяет прогнозировать эффект проводимых терапевтических мероприятий и последствий хирургической коррекции коронарных сосудов. Имеющиеся данные заставляют предполагать, что патогенетические механизмы СД 2-го типа прямо определяют процессы формирования и распада атеросклеротических бляшек в коронарных сосудах сердца. Выраженная склонность к распаду атером у больных СД ведет к особой предрасположенности этих больных к различным формам острого коронарного синдрома.

Доказательство наибольшей эффективности интенсивного контроля за уровнем глюкозы в отношении сосудистых осложнений получены для диабета 1-го типа. Однако анализ подгрупп в испытаниях ACCORD, ADVANCE и VADT подтверждает гипотезу о том, что пациенты с более коротким анамнезом СД 2-го типа без диагностированного атеросклероза могут получить положительный эффект в отношении сердечно-сосудистой системы на фоне активного контроля за гликемией. В то же время врачи должны проявлять осторожность для предупреждения тяжелых гипогликемий у пациентов с длительным течением заболевания и не должны пытаться агрессивно снижать уровень HbA1 до нормального любой ценой, если этого уровня не удается достичь относительно легко и безопасно.

Выяснение роли различных терапевтических вмешательств в лечении острого коронарного синдрома у больных СД представляет важнейшую задачу кардиологов и эндокринологов. Особый интерес представляет оценка гиполипидемических средств и их воздействия на липидные факторы риска, свойственные именно больным СД. Принципиально важна позиция по применению у этих больных современных тромболитических средств, современных методов хирургического вмешательства, роль сахароснижающих средств в течении этого синдрома.
В докладе «Артериальная гипертензия и метаболические нарушения» старшим научным сотрудником отдела артериальной гипертензии к.м.н. Ириной Александровной Снегурской отмечено, что, по современным представлениям, артериальная гипертензия тесно ассоциируется с метаболическими нарушениями, которые включают абдоминально-висцеральное ожирение, инсулинорезистентность и гиперинсулинемию, дислипидемию (липидная триада), нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет 2-го типа, ранний атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, нарушения гемостаза, гиперурикемию (ГУЕ) и подагру, микроальбуминурию, гиперандрогению, известные в медицине как метаболический синдром (МС). Поэтому обычно прогноз у больных с АГ зависит не только от степени повышения артериального давления, его суточного профиля, но и от других сопутствующих факторов риска и ассоциированных клинических состояний.

Факторами, которые обусловливают неблагоприятный прогноз АГ у больных с метаболическими нарушениями, являются высокие САТ, ДАД ПАД (у лиц преклонного возраста); гипертоническая болезнь III стадии; типы суточного профиля АД: non-dipper и диспропорциональный тип с высоким пульсовым АД; гипертрофия левого желудочка (в особенности концентрическая, которая сформировалась при короткой продолжительности заболевания); раннее развитие диастолической дисфункции левого желудочка; толщина комплекса интима-медиа сонной артерии > 0,9 мм или наличие бляшки; скорость распространения пульсовой волны > 12 м/с; лодыжечно-плечевой индекс < 0,9; повышение креатинина плазмы у мужчин до 115–133 мкмоль/л, у женщин — до 107–124 мкмоль/л; снижение СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 или клиренса креатинина < 60 мл/мин.; микроальбуминурия — 30–300 мг/пору; возраст (мужчины > 55 лет, женщины > 65 лет); табакокурение; дислипидемия (общий ХС > 5,0 ммоль/ л, ХС ЛПНП > 3,0 ммоль/л при уровнях ХСЛПВП (мужчины < 1,0, женщины < 1,2 ммоль/л) или ТГ > 1,7 ммоль/л); нарушение толерантности к глюкозе, выраженная инсулинорезистентность (НОМА > 6,5) или высокая гиперинсулинемия через 2 часа после нагрузки глюкозой (> 45 мкод/мл); высокий уровень лептина крови (> 20 нг/мл); семейный анамнез относительно сердечно-сосудистых заболеваний (мужчины — до 55 лет, женщины — до 66 лет); синдром обструктивного апноэ во время сна; сопутствующие заболевания: СД, цереброваскулярные заболевания, болезни сердца и почек, окклюзивные поражения периферических артерий, тяжелая ретинопатия.

Лечение АГ у больных с МС должно быть комплексным, направленным на коррекцию как гемодинамических факторов, так и метаболических нарушений, с обязательным включением немедикаментозного лечения (диетотерапия (гипокалорийная диета, снижение содержимого насыщенных жиров, углеводов, кухонной соли), изменение стереотипа питания, повышение физической активности (до 2 часов в сутки), прекращение курения, чрезмерного употребления алкоголя).

При этом к антигипертензивным препаратам должны предъявляться особые требования: назначение антигипертензивных препаратов из группы первой линии с положительным влиянием или отсутствием отрицательного влияния на чувствительность тканей к инсулину, на уровень гликемии, липидный спектр крови, уровень урикемии, состояние системы фибринолиза; индивидуальный выбор препаратов с учетом уровней ДАТ, САТ, ПАТ (у лиц преклонного возраста), сердечно-сосудистого риска. Преимущество отдается препаратам с 24-часовым действием, и в большинстве случаев назначается комбинированная терапия.

Целевой уровень АД у больных с АГ с метаболическими нарушениями (это преимущественно больные с высоким и очень высоким риском), согласно последним рекомендациям, < 130/80 мм рт.ст., а у больных, перенесших инсульт, < 140/90 мм рт.ст.

Препаратами первого выбора для лечения АГ у больных с МС являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II). Являются без­опасными в метаболическом плане, имеют кардиопротекторные свойства и могут использоваться при АГ с метаболическими нарушениями и антагонисты кальция длительного действия.

В решении проблемы лечения АГ у таких больных большой вклад сделан благодаря разработке и синтезу препаратов третьего поколения центрального действия (симпатолитиков) — агонистов I1-имидазолиновых рецепторов, представителем которых в Украине является моксонидин. При применении у больных с АГ и МС моксонидин уменьшает резистентность тканей к инсулину, снижает уровень глюкозы крови, положительно влияет на состояние липидного обмена.

Высокоселективные бета-блока­торы практически не имеют отрицательных метаболических эффектов и могут использоваться у больных с АГ с метаболическими нарушениями. Особое место среди бета-блокаторов занимает небиволол — высокоселективный бета-блокатор с вазодилатирующим действием за счет повышения продукции NO (бета-блокатор с бета-блокирующим действием карведилол наряду с выраженным антигипертензивным действием положительно влияет на липидный профиль и чувствительность тканей к инсулину, который имеет большое значение у больных с МС).

Из диуретиков у больных с АГ с метаболическими нарушениями мы можем широко использовать тиазидоподобный диуретик индапамид, который в дозе 2,5 мг не ухудшает состояние углеводного и липидного обмена. Важной, с точки зрения органопротекции, является установленная способность индапамида ретард снижать ГЛЖ и микроальбуминурию.

Препараты группы альфа1-адрено­блокаторов, которые имеют выраженную антигипертензивную активность, благоприятные метаболические эффекты (снижают инсулинорезистентность, положительно влияют на липидный спектр крови), могут не очень продолжительное время применяться при АГ с МС. Однако эти препараты переведены ко второй линии в связи с возможностью повышения риска развития сердечно-сосудистых осложнений (по данным исследования ALLHAT).

Наиболее целесообразными комбинациями антигипертензивных препаратов у больных с АГ с метаболическими нарушениями могут быть следующие:

— иАПФ (АРА ІІ) + антагонисты кальция;

— иАПФ (АРА ІІ) + агонисты имидазолиновых рецепторов;

— иАПФ (АРА ІІ) + тиазидные диуретики в маленьких дозах (преимущественно тиазидоподобные диуретики (индапамид ретард));

— высокоселективный бета-блока- тор + антагонисты кальция дигидро­пиридинового ряда.

При наличии у больного с АГ ожирения, которое требует медикаментозного лечения, кроме диеты необходимо назначать препараты, снижающие массу тела; при нарушениях липидного обмена или наличии СД 2-го типа — включать в терапию статины, фибраты; при нарушениях углеводного обмена целесообразным является включение в терапию метформина, особенно у лиц с ожирением, тиазолидиндионов, ингибиторов альфа-глюкозидазы (акарбоза).

В последние десятилетия зарегистрировано увеличение количества больных с патологией пуринового обмена (ПО), в связи с чем проявляется большой интерес к этой проблеме. Распространенность гиперурикемии в разных популяциях составляет от 2 до 25 %. Подагрой болеют до 2 % взрослого населения Земли, причем в возрасте до 70 лет, мужчины болеют в 20 раз чаще, чем женщины. Среди мужчин в возрасте 55–65 лет подагра встречается в 4,5–6 % случаев.

В рамках выполнения Государственной программы профилактики и лечения артериальной гипертензии в Украине в отделе артериальной гипертензии ГУ «Институт терапии НАМН Украины» было проведено изучение взаимосвязей нарушений ПО при АГ и ее осложнениях и разработаны эффективные методы лечения АГ у больных с нарушением ПО.

Этой категории больных должны назначаться метаболически нейтральные антигипертензивные препараты, способные эффективно снижать АД и ГУЕ. Так, больным с ГУЕ на фоне гипопуриновой (гипокалорийной) диеты целесообразно назначать блокатор рецепторов ангиотензина II лосартан, который обладает дополнительным урикозурическим действием. Важное значение в лечении больных с АГ и ГУЕ имеет бета-блокатор с альфа-блокирующим действием карведилол.

Для коррекции нарушений липидного обмена у этих больных, несомненно, должны назначаться статины, фенофибраты (по данным литературы, оказывающие содействие существенному повышению экскреции МК с мочой). При выраженной ГУЕ показан ингибитор ксантин-оксидазы алопуринол.

Результаты научных исследований Института внедряются в практику региональных лечебно-профилактических учреждений при проведении Школы терапевтов имени академика Л.Т. Малой на научно-практических конференциях. Так, старшим научным сотрудником отдела научно-организационной работы Ж.М. Герасименко было организовано внедрение 59 научных разработок Института терапии в виде методических рекомендаций, патентов, нововведений в практическое здравоохранение г. Львова и Львовской области.

В научно-практической конференции приняли участие кардиологи, терапевты, семейные врачи, эндокринологи практического здравоохранения г. Львова и Львовской области, г. Киева, г. Ужгорода, представители фармацевтической фирмы «Энзифарм». Информационный спонсор — всеукраинская газета «Новости медицины и фармации».