Газета «Новости медицины и фармации» 10(214) 2007

Как известно, атеросклероз — это хроническое заболевание, характеризующееся системным поражением артериального русла, возникновением в интиме артерий очагов липидной инфильтрации и разрастанием соединительной ткани с образованием фиброзно-липидных бляшек и ремоделированием сосуда, за счет чего сужается просвет артерий, что приводит к органным расстройствам кровообращения с соответствующей клинической картиной.

В настоящее время атеросклероз вышел на первое место среди причин потери трудоспособности, инвалидности и смертности населения многих стран, далеко опередив по частоте онкологические заболевания, несчастные случаи и травмы. В 2005 году в Украине смертность от сердечно-сосудистых заболеваний составила 62,5 % от всех причин смертности, что приблизительно равно 1038 умерших на 100 тыс. населения. В структуре сердечно-сосудистой смертности львиная доля (89,6 %) принадлежит заболеваниям, связанным с атеросклерозом (ИБС, острый инфаркт миокарда, цереброваскулярные заболевания). За последние 10 лет в Украине распространенность и заболеваемость ИБС выросли в 2 раза, инфаркта миокарда — соответственно на 10 и 21 %, мозгового инсульта — на 16 и 29 %. Кроме того, наблюдаются определенные тревожные тенденции. Если раньше различные проявления атеросклероза были в основном уделом людей пожилого возраста, то в настоящее время инфаркт миокарда у мужчин в возрасте 40–50 лет встречается довольно часто. Инфаркт миокарда у 30–40-летних мужчин сейчас ни у кого не вызывает удивления, причем у 30–40 % из них он является повторным. Если ранее атеросклероз был печальной привилегией мужчин, то в последнее время наблюдается отчетливо выраженная тенденция к стиранию различий в частоте осложнений атеросклероза между мужчинами и женщинами.

С тех пор как было введено понятие атеросклероза и до настоящего времени вопрос о причинах развития этого заболевания остается во многом неясным и противоречивым. Многие исследователи признают атеросклероз полиэтиологическим заболеванием, в основе которого лежит несколько определяющих механизмов: наследственный генетический фактор, липидный обмен, состояние сосудистой стенки, реактивность иммунной системы.

В настоящее время насчитывают до 200 факторов риска (ФР), действие которых увеличивает риск возникновения атеросклероза и его осложнений. Однако количественное накопление факторов риска еще не переросло в качественное понимание этой проблемы. Важно не только наличие факторов риска, но и величина, степень, длительность действия, что еще больше усложняет оценку их влияния. Как рассчитать суммарное пороговое значение ФР, за которым количество переходит в новое качество и начинается заболевание? С другой стороны, чувствительность индивидуума к одним и тем же ФР различна, что еще больше запутывает проблему.

К основным модифицируемым ФР относят дислипидемию, курение, артериальную гипертензию (АГ), избыточную массу тела, низкую физическую активность. Немодифицируемыми ФР являются возраст, пол, отягощенная наследственность (начало ИБС среди ближайших родственников мужчин моложе 55 лет, женщин — моложе 65 лет). Сахарный диабет II типа рассматривается как равноценное с ИБС заболевание, при котором риск развития сосудистых осложнений чрезвычайно высок.

Связь между повышенным уровнем холестерина (ХС) в плазме крови и коронарным атеросклерозом была установлена более 100 лет назад, однако долгое время лечение гиперхолестеринемии было ограничено в основном немедикаментозными методами. Исследования показывают, что люди, придерживающиеся диет, богатых фруктами, овощами, рыбой, клетчаткой или волокнами и бедных насыщенными и ненасыщенными жирами, имеют более низкую частоту ИБС. Однако, согласно метаанализу 33 исследований по первичной профилактике атеросклероза, диета с ограничением жиров (насыщенных и ненасыщенных) дает очень скромные результаты, так же как и диета, богатая фруктами и овощами. Не имеется доказательств эффективности изменения потребления клетчатки, волокон, кальция, натрия или рыбы. Примерно то же можно сказать и о значении физической активности, и о снижении избыточного веса. Цели достигаются трудно, порой — с ухудшением качества жизни (особенно это касается диет), а результат получается минимальным. Надо признать, что потенциальные возможности немедикаментозных методов профилактики атеросклероза ограничены и слабы. Медикаментозная гиполипидемическая терапия должна быть начата сразу в момент появления клиники атеросклероза, при этом ошибочной является рекомендация ограничиться сначала только диетотерапией в течение нескольких месяцев.

В соответствии с Европейскими рекомендациями выделяют 3 группы лиц, у которых риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) рассматривается как высокий. В первую очередь это больные с установленной ИБС и/или клиническим проявлениями атеросклероза другой локализации. Вторую категорию больных составляют лица без клинических проявлений ИБС и ее эквивалентов, но с наличием нескольких ФР, у которых риск развития ССЗ в течение 10 лет по таблице SCORE составляет 5 % и выше. Опасность развития сосудистых осложнений также высока у лиц со значительным повышением хотя бы одного ФР; это может быть изолированная гиперхолестеринемия (ГХС), или выраженная АГ, или сахарный диабет (СД). Наконец, к третьей категории больных с повышенным риском развития ССЗ относятся лица, у которых среди ближайших родственников (родители, братья или сестры) было отмечено раннее начало ИБС или других сосудистых заболеваний.

Больные ИБС, атеросклерозом мозговых и периферических артерий, аневризмой брюшного отдела аорты, СД II типа имеют наибольший риск развития сердечно-сосудистых осложнений и нуждаются в безотлагательном назначении гиполипидемической терапии. У пациентов без клинических проявлений ССЗ, но с несколькими или одним выраженным ФР терапию начинают с назначения немедикаментозных методов лечения, и если в течение 3 месяцев с их помощью не удается достичь целевых уровней по нормализации липидного профиля или если фатальный 10-летний риск по шкале SCORE > 5 %, назначают медикаментозную гиполипидемическую терапию.

Для третьей категории больных, в семьях которых наблюдались случаи раннего развития ИБС или других сосудистых заболеваний, целесообразно дать рекомендации по изменению образа жизни и наблюдать их с интервалом в 1 год. Однако если у них 10-летний риск фатальных осложнений ССЗ по шкале SCORE > 5 %, им следует назначить гиполипидемическую терапию.

У всех перечисленных больных необходимо стремиться снизить уровень общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) до целевых значений, а именно снизить общий ХС < 4,5 ммоль/л (175 мг/дл), а ХС ЛПНП < 2,6 ммоль/л (100 мг/дл) или даже < 1,8 ммоль/л (70 мг/дл). При выраженной дислипидемии, когда использование максимальных доз статинов не позволяет достичь оптимальных значений ХС ЛПНП, следует снизить его уровень минимум на 25 % от исходного. Только такое снижение ХС ЛПНП ведет к замедлению или стабилизации атеросклеротического процесса. Необходимо с самого начала использовать комбинацию немедикаментозной и медикаментозной липидонормализующей терапии. Такое сочетание приводит к более быстрой коррекции уровней ХС и ХС ЛПНП.

К гиполипидемическим средствам относятся статины, фибраты, никотиновая кислота, секвестранты желчных кислот, ω-3-ПНЖК, антиоксиданты.

Статины являются основными препаратами в лечении гиперлипидемий (ГЛП). В рандомизированных клинических исследованиях 4S, WOSCOPS, CARE, LIPID, AF/Tex CAPS, HPS, ASCOT-LLA была продемонстрирована их высокая эффективность по снижению общего ХС и ХС ЛПНП. В этих же исследованиях наблюдали снижение частоты повторных осложнений ИБС — инфаркта миокарда (ИМ), нестабильной стенокардии, внезапной смерти — более чем на 25–40 %. Снижалась смертность и от всех других причин.

Статины являются ингибиторами фермента ГМГ-КоА-редуктазы, одного из ключевых ферментов синтеза ХС. В результате снижения внутриклеточного содержания ХС печеночная клетка увеличивает количество мембранных рецепторов к ЛПНП на своей поверхности; последние распознают, связывают и выводят из кровотока атерогенные частицы ЛПНП, таким образом снижая концентрацию ХС в крови.

Статины — лучшее на сегодняшний день средство профилактики атеросклероза и развития его осложнений. Однако нельзя уравнивать препараты внутри одного класса. Нельзя заслуги, например, симвастатина автоматически переносить на остальные статины только потому, что все они — статины. Все статины различны по химической структуре, пространственной ориентации молекул и, следовательно, по гиполипидемическому действию. Природными (или полусинтетическими: ферментация грибков штамма Aspergillus Terreus) можно назвать ловастатин, симвастатин и правастатин, остальные статины являются синтетическими. Симвастатин поступает в печень в виде закрытой лактоновой формы и только после первого прохождения превращается в активную форму открытой кислоты, которая действует как ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Существенное преимущество симвастатина в том, что активные формы препарата действуют только в печени и не достигают периферических тканей, что снижает риск серьезных побочных эффектов, таких как миопатия. Период полувыведения синтетического препарата аторвастатина (в виде активного метаболита) составляет 14 часов. Эта особенность его катаболизма может объяснять несколько большее число побочных эффектов, отмеченных в одном из сравнительных исследований (IDEAL) действия симвастатина и аторвастатина. Биодоступность симвастатина натощак — 85 %, время полувыведения — 6 часов. Гипохолестеринемический эффект появляется уже через 3 дня лечения, когда устанавливается стабильная концентрация препарата в крови. Максимальный гиполипидемический эффект развивается через 4 недели. Кратность приема препарата — 1 раз в сутки, вечером. Пути выведения: печень — 60–85 %, почки — 10–15 %. Терапевтический эффект симвастатина довольно стабилен, явлений тахифилаксии при длительном лечении не наблюдается.

Действие симвастатина (как и других статинов) является дозозависимым, но эта ассоциация носит не линейный, а экспоненциальный характер. Каждое удвоение дозы симвастатина, начиная с 20 мг в сутки, позволяет дополнительно снизить уровень ХС ЛПНП на 6 % («правило шести»). Достичь с помощью симвастатина существенного снижения ХС ЛПНП (не менее чем на 20 %) оказалось возможным у 70 % больных с гиперхолестеринемией типа IIА по классификации D. Fredrickson (ВОЗ, 1970). 90 % пациентов с сахарным диабетом, применяя симвастатин в дозе 40 мг, достигли целевого уровня ХС ЛПНП (HPS, 2000).

Максимальный период непрерывного назначения симвастатина в настоящее время достигает 15 лет. Количество больных в мире, которые лечились симвастатином, составляет более 40 миллионов человек. Симвастатин является бесспорным лидером в группе статинов, учитывая результаты крупных клинических исследований, подтверждающих его эффективность и безопасность при длительном применении. Уровень нежелательных эффектов у симвастатина самый низкий.

Основные липидные эффекты симвастатина:

— снижение уровня холестерина крови (28–36 %);

— снижение концентрации ХС ЛПНП (38–47 %);

— повышение уровня ЛПВП (8–14 %);

— снижение уровня триглицеридов (15–24 %);

— снижение липопротеинов апоВ и апоЕ.

После завершения ряда многоцентровых исследований вопрос о благоприятном влиянии симвастатина на прогноз у больных с атеросклерозом, стабилизацию атеросклеротического процесса можно считать решенным.

Исследование 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) продемонстрировало, что симвастатин способен увеличивать продолжительность жизни в группе высокого риска неблагоприятных исходов атеросклероза. В это двойное слепое плацебо-контролируемое исследование были включены 4444 пациента с ИБС, отдельно выделяли группу больных с сахарным диабетом (СД) II типа. Длительность наблюдения составляла в среднем 5,4 года. В группе симвастатина было достигнуто снижение риска общей смерти на 30 % (р = 0,0003), риска коронарной смерти — на 42 %, риска больших коронарных событий — на 34 % (р < 0,00001), риска подвергнуться процедуре коронарной реваскуляризации — на 37 % (р < 0,00001), смертности от сердечно-сосудистых событий у больных СД II типа — на 55 % (р = 0,002), общей стоимости госпитализации — на 32 %.

В исследование CIS (Coronary Intervention Study) были включены пациенты с ИБС (254 больных). Длительность наблюдения составляла в среднем 2,3 года. Исследование показало, что средние уменьшения минимального диаметра просвета коронарной артерии были 0,02 мм в группе симвастатина и 0,10 мм в группе плацебо (р = 0,002). Была выявлена значимая корреляция между уровнем ЛПНП холестерина и минимумом диаметра просвета сосуда (р = 0,003). Показан достоверно более медленный прогресс атеросклероза в группе симвастатина (р = 0,02).

В исследование MAAS (Multicentre Anti-Atheroma Study) были включены пациенты с гиперлипидемией и ИБС (381 больной). Длительность наблюдения составляла 4 года. Было отмечено, что на ангиограмме прогрессирование стеноза встречалось менее часто в группе симвастатина (41 против 51), а ангиографический регресс стеноза более часто — также в группе симвастатина (33 против 20, р = 0,02). Было достоверно меньше новых повреждений и новых тотальных окклюзий в группе симвастатина (48 против 28, 18 против 8 соответственно).

В исследование SCAT (Simvastatin / enalapril Coronary Atherosclerosis Trial) были включены пациенты с ИБС (460 больных), длительность наблюдения составляла 4 года. В исследовании количественная коронарная ангиография показала в группе симвастатина лучшее действие на средний диаметр, минимальный диаметр и максимальный процент диаметра стенозов независимо от основных факторов риска.

В исследование HPS (Medical Research Council and British Heart Foundation Heart Protection Study) были включены пациенты с ИБС (20 536 больных) с высоким риском коронарной смерти (ОИМ в анамнезе, окклюзирующее заболевание артерий, диабет, гипертензия). Длительность наблюдения составляла 5 лет. В группе симвастатина было достигнуто снижение общей смертности на 12 % (р < 0,001), частоты развития всех сосудистых причин смерти — на 17 % (р < 0,0002), всех сосудистых событий (инсульта, ИБС и реваскуляризации) — на 24 % (р < 0,00001). Причем снижение числа сосудистых событий в группе симвастатина не зависело от уровня холестерина общего и ЛПНП, возраста, пола, курения и применения других препаратов.

В исследование IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering) были включены около 7 600 больных с гиперлипидемией и ИБС (до 80 лет, госпитализированных с доказанным ОИМ или имевших ОИМ в анамнезе). Это было открытое рандомизированное сравнение применения 20–40 мг/сут. симвастатина и 40–80 мг/сут. аторвастатина. В результате пятилетнего периода наблюдения достоверной разницы в частоте первичной конечной точки (коронарная смерть + госпитализация по поводу инфаркта + успешная реанимация после остановки сердца) достичь так и не удалось. Отмечено снижение риска повторного нефатального ИМ. Не выявлено различий в частоте коронарной смерти, острого ИМ в группах пациентов, принимавших симвастатин и аторвастатин, хотя частота миалгий и случаев повышения уровня ферментов печени была большей на фоне приема аторвастатина.

Различные исследования подтвердили тот факт, что низкий уровень ХС ЛПВП является независимым фактором риска развития атеросклероза. Фрамингемское исследование доказало, что риск возникновения ИБС находится в обратной зависимости от уровня ХС ЛПВП: повышение ХС ЛПВП на каждые 0,026 ммоль/л ассоциируется со снижением риска развития ИБС на 2,5 %. При СД II типа низкий уровень ХС ЛПВП связан с увеличением числа коронарных событий в 4 раза. Результаты исследования Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial (Va HIT) показали, что повышение уровня ХС ЛПВП на 6 % у пациентов с СД II типа ведет к снижению частоты развития инфаркта миокарда и коронарной смерти на 22 %.

Потребность повысить уровень ХС ЛПВП теперь принята как сопутствующая цель лечения. Поэтому в настоящее время статин выбора должен не только снижать уровень ХС ЛПНП, но и повышать уровень ХС ЛПВП, то есть приводить к балансу липидные показатели. Множество исследований, проводимых в США и Европе, подтвердили дозозависимый эффект повышения уровня ХС ЛПВП и аполипопротеидов A-I (апоA-I) для симвастатина как у пациентов с ИБС, так и при сахарном диабете. Симвастатин имеет достоверно лучшие способности повышать ХС ЛПВП по сравнению с аторвастатином в сопоставимых дозах, при этом наблюдаются подобные понижающие эффекты на уровни ХС ЛПНП и триглицеридов.

В исследовании CURVES (1998) применение 40 мг симвастатина в большей степени, чем 40 мг аторвастатина, повысило уровень ХС ЛПВП (9,6 против 4,8 %, p < 0,05). Для аторвастатина имеет место отрицательный дозозависимый эффект, то есть увеличение дозы ведет к снижению уровня повышения ХС ЛПВП. Напротив, симвастатин показывает прогрессивное повышение уровня ХС ЛПВП с увеличением дозы.

Уникальность этого класса препаратов заключается не только в способности значимо снижать синтез холестерина (ХС) (для чего они, собственно, и создавались), но и в наличии у них целого ряда других свойств, объединенных под названием «плейотропные эффекты». Именно комплексность воздействия на различные звенья патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний является основой чрезвычайно высокой эффективности статинов не только для лечения дислипопротеидемий, но и для профилактики и лечения, по сути, всех заболеваний, связанных с атеросклерозом.

Плейотропные (дополнительные, не липидные) эффекты симвастатина:

1. Стабилизация атеросклеротической бляшки.

2. Прямое сосудорасширяющее действие и антиишемическое действие: уменьшение депрессии сегмента ST и времени до ее наступления при нагрузочной пробе.

3. Увеличение числа стволовых клеток эндотелия и активация их функции, приводящая к ангионеогенезу в ишемизированных тканях.

4. Торможение миграции и ингибирование пролиферации гладкомышечных клеток.

5. Антитромботические эффекты:

— снижение активности тканевого фактора моноцитов и концентрации суммы фрагментов тромбина;

— профилактика тромбоцитоза (предиктор тромботических осложнений и тромбоза шунта) после АКШ;

— снижение вязкости крови (снижение объема эритроцитов в легочном капиллярном ложе).

6. Влияние на эндотелий:

— увеличение синтеза NO эндотелием;

— вазодилатация за счет нормализации свойств эндотелия.

7. Противовоспалительное действие:

— снижение выраженности асептического воспаления независимо от липидного фактора;

— снижение уровня С-реактивного белка.

8. Лечение и профилактика артериальной гипертензии:

— предотвращение развития или уменьшение степени гипертрофии ЛЖ.

9. Профилактика и лечение остеопороза:

— снижение частоты переломов костей у пожилых;

— повышение плотности костей позвоночника у женщин в менопаузе.

По данным исследований EUROASPIRE I и II, проведенных в 1996 и 2001 годах, всего за 5 лет средняя частота назначения статинов в Европе выросла в 5 раз — с 10,5 до 55,3 % соответственно. Частота применения статинов в Аргентине и Бразилии у больных после ИМ достигает 13 %, а в Англии и США — 40–60 %. В Украине статины принимают всего 1 % пациентов от должного. Почему так недопустимо мало? Среди множества возможных причин этого явления можно выделить три основные: высокую стоимость статинов, переоценку риска побочных эффектов и осложнений терапии статинами и, наконец, формальное отношение к профилактике и лечению ГЛП, недооценку больными и врачами эффективности использования статинов как средства профилактики и лечения атеросклероза.

Частота достижения целевых уровней ХС ЛПНП становится практически одинаковой на 52-й неделе приема симвастатина и аторвастатина: требуемые уровни ХС ЛПНП отмечались у 50 % пациентов из группы аторвастатина и у 48 % — из группы симвастатина. При этом анализ стоимости лечения по 8 европейским странам показал, что финансовые затраты к 52-й неделе лечения были существенно меньше в группе симвастатина, чем в группе аторвастатина (429 и 538 евро соответственно, p < 0,0001), то есть стоимость лечения симвастатином существенно доступнее.

Снижение стоимости статинов возможно благодаря широкому использованию более доступных генерических препаратов. Практическому врачу, находящемуся в поиске оптимального соотношения качества препарата и его цены, помогает сделать выбор дополнительная информация: данные об эквивалентности генерических препаратов оригинальным, а также доказанная их эффективность и безопасность. Проверка эквивалентности препаратов — свидетельство добросовестности фармацевтических компаний, выпускающих генерические препараты. Примеров такого подхода к вопросу немного, но тем они и ценнее. Например, генерический симвастатин — препарат Симгал компании «Teva», мирового лидера среди производителей генерических препаратов. Согласно сравнительным исследованиям, проведенным в Европе, терапевтическая эффективность Симгала полностью эквивалентна действию оригинального симвастатина.

Пациенту необходимо осознать реальную угрозу его жизни и понять необходимость терапии именно статинами. Действительно, такими уж дорогими покажутся статины, если сравнить их аптечную цену с ценой лечения осложнений атеросклероза? Материальные блага жизни просто не нужны обездвиженному инсультом человеку или человеку, задыхающемуся при минимальной физической нагрузке.

Метаанализ крупнейших исследований со статинами, включивший более 30 тысяч случаев наблюдения средней длительностью более 4 лет, однозначно показал, что в настоящее время нет никаких оснований для беспокойства: суммарная встречаемость побочных эффектов статинов — около 1–3 %, что сопоставимо с переносимостью плацебо. Ситуация с рабдомиолизом — осложнением, связанным с разрушением мышечной ткани на фоне терапии статинами, — при подробном рассмотрении также выглядит непомерно драматизированной. По данным J. Staffa, за всю историю применения статинов во всем мире зарегистрировано не более 100 фатальных случаев рабдомиолиза, то есть 0,15 случая на один миллион назначений. Много это или мало? Для сравнения: на 1 миллион назначений аспирина во всем мире приходится более 1000 случаев желудочно-кишечных кровотечений, в том числе и смертельных.

Важно не просто постоянно принимать статин, но и регулярно контролировать его эффективность по уровню липидов крови. Это простые и очевидные правила, однако именно их несоблюдение перечеркивает все усилия и саму возможность эффективного контроля за атеросклерозом и его осложнениями. Исследование ALLIANCE показало, что активная контролируемая терапия статинами приводит к нарастающему клиническому улучшению по сравнению с обычным бесконтрольным лечением. Исследования с применением генерического симвастатина Симгал показали, что контролируемое назначение препарата у больных с ИБС и гиперлипидемией с титрованием дозы от 10 до 40 мг, с обязательным биохимическим контролем эффективности и безопасности позволило достичь целевого уровня ХС ЛПНП у 76 % пациентов. В ряде исследований отмечено положительное влияние Симгала на клиническое течение у пациентов со стабильной стенокардией, с острым коронарным синдромом, после инфаркта миокарда, с сахарным диабетом.

Когда-то атеросклероз считался необратимым и неотъемлемым спутником старения. Появление статинов открыло эру знаковых исследований, которые подтвердили основные принципы липидной гипотезы атеросклероза и установили четкое снижение смертности при условии контроля над ХС. Кроме того, испытания статинов помогли расширить представления о распространении атеросклероза за границы коронарной артерии, обратить внимание на его другие сердечно-сосудистые проявления, такие как заболевания сонных артерий, патология сосудов мозга, болезни периферических сосудов и сахарный диабет, которые ассоциированы с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений.