Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (338) 2010 (тематический номер)

Сахарный диабет 2-го типа: общие вопросы, контроль артериальной гипертензии, гиперлипидемии, применение антитромбоцитарных препаратов

Cахарный диабет (СД) рассматривается международными экспертами (American Diabetes Association, 2010): 1) как метаболическое заболевание; 2) развивающееся вследствие нарушения секреции и/или действия инсулина; 3) проявляющееся гипергликемией, глюкозурией, увеличением ощущения жажды и голода, слабостью, полиурией, ацидозом; 4) временами приводящее к развитию нефропатии, ретинопатии, нейропатии, коматозных состояний. СД 2-го типа характеризуется высокой распространенностью, из эпидемиологических прогнозов следует, что эта распространенность будет стремительно возрастать, определяя развитие ситуации, обозначаемой в мировом масштабе как «пандемическая». На рис. 1 представлена распространенность СД 2-го типа у взрослых в странах Европы (по данным Euro Heart Survey). При интерпретации эпидемиологических данных следует иметь в виду, что в силу ряда причин диагностика СД часто является запоздалой; так, по данным экспертов США, в этой стране в 2009 г. примерно 50 % больных с СД 2-го типа этот диагноз еще не был установлен. В странах с менее передовой экономикой этот процент может быть еще более высоким, вследствие чего реальная распространенность СД 2-го типа, вероятно, значительно выше, чем представлено данными официальной статистики.

Общеизвестно, что СД является одним из важнейших факторов сердечно-сосудистого риска. Показано, что развитие СД 2-го типа увеличивает сердечно-сосудистый риск у мужчин в 2 раза, а у женщин — в 4 раза; у лиц с СД 2-го типа сердечно-сосудистый риск повышен в 10 раз по сравнению с лицами без диабета. Среди больных СД 2-го типа распространенность артериальной гипертензии (АГ) составляет, по различным данным, от 20 до 80 %, ишемической болезни сердца (ИБС) — достигает 50–60 %, диабетического поражения почек — 10–20 %. Среди причин смерти больных СД 2-го типа до 75 % случаев имеют прямую связь с сердечно-сосудистыми причинами. Интересны, на наш взгляд, приведенные в табл. 1 данные о связи распространенности осложнений СД 2-го типа с его длительностью.

Сейчас принято говорить о том, что лечение больных с СД 2-го типа должно включать 4 основных группы подходов (рис. 2): 1) лечение, направленное на коррекцию гипер­гликемии; 2) антигипертензивную терапию; 3) гиполипидемическую терапию; 4) антитромботическое лечение. Корректное использование этих подходов обеспечивает многоплановую органопротекцию (кардио-, вазо-, рено-, нейро-, ретинопротекцию), с предупреждением/замедлением прогрессирования микро- и макрососудистых осложнений.

На рис. 3–6 более подробно представлены современные принципы использования всех этих четырех лечебных подходов (адаптировано из рекомендаций ADA, 2010).

Общий взгляд на место фибратов

Как упоминалось выше, контроль уровней липидов — один из важнейших компонентов лечебной тактики при СД 2-го типа (рис. 2, 5).

екарственные препараты, применяемые для этой цели, представлены несколькими группами. Они включают: статины, фибраты, препараты никотиновой кислоты (формы SR — ниацин, ниаспан), ингибиторы абсорбции холестерина (эзетимиб или эзетимайб), секвестранты желчных кислот (холестирамин, холестипол). В отечественной клинической практике в 2010 г. доступны статины и фибраты. Обращается внимание на то, что гиполипидемические эффекты могут обеспечивать также некоторые вещества, получаемые из натуральных источников, — ω3-полиненасыщенные желчные кислоты (препарат омакор), фолиевая кислота, флавоноиды (содержащиеся в винах, чаях, томатах, орехах, ферментированном молоке). Основные механизмы действия перечисленных гиполипидемических препаратов представлены в табл. 2.

Объем содержащихся в отечественной периодической и монографической печати сведений, посвященных месту статинов и препаратов ω3-полиненасыщенных жирных кислот в клинической практике (в том числе при СД 2-го типа), достаточно обширен; в связи с этим далее здесь эти классы лекарственных средств, несомненно важные в лечении больных с СД 2-го типа, мы не рассматриваем, а сосредоточим свое внимание на фибратах.

Прежде чем к ним перейти, позволим себе напомнить читателю о том, что повышенные уровни триглицеридов (это и есть преимущественная мишень для действия фибратов) ассоциированы со значительным увеличением степени сердечно-сосудистого риска. В качестве иллюстрации здесь приведем данные крупного исследования PROCAM, в котором при уровнях триглицеридов крови в пределах 1,7–2,2 ммоль/л сердечно-сосудистый риск был в 2,6 раза выше, а при их уровнях > 2,2 ммоль/л — в 6 раз выше в сравнении с лицами, имевшими нормальные концентрации триглицеридов в крови.

Фибраты, к более детальному рассмотрению которых мы переходим, в ряде представительных исследований продемонстрировали способность значимо снижать этот риск (при использовании в рамках как первичной, так и вторичной профилактики), что связывают именно с их благоприятными эффектами на уровни триглицеридов.

Что представляют собой фибраты? В химическом отношении они являются амфипатическими карбо­ксильными кислотами, дериватами фиброевой кислоты, в фармакологическом — агонистами (активаторами) PPARα-цитоплазматических рецепторов.

Что такое PPAR-рецепторы в целом? Эта английская аббревиатура обозначает «пероксисомные пролифератор-активируемые рецепторы». С учетом целей настоящего издания, адресованного преимущественно практикующим врачам, авторы сочли возможным воздержаться от подробного обсуждения вопросов структуры и функции этих рецепторов. Упомянем здесь лишь о том, что они располагаются не на мембране, а в цитоплазме различных клеток организма, при их активации происходят изменения регуляции ряда генов (их транскрипции, трансактивации, трансрепрессии), что, в свою очередь, определяет развитие комплекса изменений метаболизма. Иными словами, оказывая влияние на PPAR-рецепторы, можно воздействовать на некоторые метаболические процессы в организме. Принято выделять несколько изоформ этих рецепторов, обозначая их малыми греческими буквами, а именно: PPARα, PPARγ, PPARβ/δ.

Каков механизм действия агониста PPAR-рецептора? Выделяют несколько этапов действия агониста, завешающим из которых являются соответствующие метаболические изменения.

Как различаются изоформы PPAR-рецепторов? Краткая характеристика упоминавшихся выше изоформ PPAR и эффектов их агонистов представлена в табл. 3. Как видно из табл. 3, агонистам PPARα — фибратам — из метаболических эффектов присущи преимущественно липидные; также обращают на себя внимание противовоспалительные эффекты и снижение активации ренин-ангиотензиновой системы (РАС).

Какие действия оказывают фибраты? Фибраты обладают как липидными, так и нелипидными эффектами, в каждой из этих групп эффектов можно выделить по 5 компонентов (рис. 7).

Среди липидных эффектов особенное внимание обращают на себя те, которые способствуют существенному снижению уровней ТГ (вследствие увеличения их распада, ускорения транспортировки, уменьшения их образования); кроме того, имеются весьма позитивные эффекты по увеличению содержания ХС ЛПВП и по снижению концентрации ХС ЛПНП (в первую очередь посредством ­укрупнения частиц последних).

Фенофибрат: место в современной клинике внутренних болезней

Какова общая характеристика фенофибрата? Фенофибрат является, пожалуй, наиболее авторитетным среди класса фибратов по представленному объему данных доказательной медицины в отношении влияния на прогноз; отличается высокой эффективностью в отношении влияния на параметры липидного спектра, хорошей переносимостью, возможностью безопасного сочетания со статинами. Степень выраженности благоприятного влияния препарата на липидный спектр впечатляет: однократный в течение суток прием препарата обеспечивает снижение уровней ТГ на 40–55 % (этот эффект особенно выражен у лиц с артериальной гипертензией, с СД 2-го типа, а также у курящих), повышение концентрации ХС ЛПВП на 10–30 %, уменьшение содержания общего холестерина на 20–25 %. Препарат также увеличивает размер частиц ХС ЛПНП (что облегчает их выведение), уменьшает уровни С-реактивного белка, снижает агрегацию тромбоцитов. Интересным представляется наличие у препарата урикозурического эффекта (что может способствовать снижению уровней мочевой кислоты сыворотки крови на 20–25 % в сравнении с исходными).

Период полувыведения фенофибрата составляет около 20 ч, что позволяет использовать его однократно в течение суток, в любое время.
Фенофибрат в процессе метаболизма не является субстратом цитохрома CYP3A4, что мотивирует безопасность его сочетания со статинами. Экскретируется преимущественно почками. Не кумулирует. Обычно не требует снижения дозы у пожилых. При использовании фенофибрата может наблюдаться повышение уровня трансаминаз (это связано с тем, что липидные эффекты фенофибрата реализуются преимущественно в ткани печени), обычно это повышение не очень значительное и транзиторное. Ввиду возможности такого эффекта при лечении фенофибратом больным рекомендуют контроль уровней транс­аминаз каждые 3 месяца в течение первых 12 месяцев приема, далее — каждые 6 месяцев (при увеличении уровней трансаминаз до значений, в 3 и более раза превосходящих верхнюю границу нормы, в 2 последовательных анализах с интервалом в неделю — рекомендуется отмена препарата).

Какими исследованиями представлен объем данных доказательной медицины для фенофибрата? Этот препарат обладает достаточно представительным спектром РКИ, посвященных его применению у больных СД 2-го типа. Эти исследования весьма крупные, в них демонстрируется ряд позитивных эффектов препарата на липидный профиль, микро- и макрососудистые осложнения СД 2-го типа, сердечно-сосудистый прогноз, убедительно представлена высокая безопасность его использования (в том числе в сочетании со статинами). Наиболее важными среди этих РКИ являются три: DAIS, FIELD и ­ACCORD, которые мы далее рассмотрим более подробно.

Каковы протокол и основные результаты исследования DAIS? В это РКИ (Lancet, 2001) вошли 418 мужчин с СД 2-го типа, имевших уровни гликозилированного гемоглобина около 7,5 % при наличии, по данным коронарной ангиографии, не менее 1 гемодинамически значимого коронарного стеноза. Пациенты в добавление к стандартному лечению (направленному на коррекцию гликемии, а при необходимости — и артериальной гипертензии) были рандомизированы к приему фенофибрата или плацебо. Продолжительность исследования составила не менее 3 лет. Для контроля результатов исследования наряду с общепринятыми лабораторными методами использовали повторную количественную коронарную ангио­графию.

Результаты исследования оказались весьма многообещающими, они включали:

1) благоприятные эффекты фенофибрата на липидный спектр; в сравнении с исходными значениями препарат показал снижение общего холестерина крови на 10 %, ХС ЛПНП — на 7 %, ТГ — на 29 %, повышение ХС ЛПВП — на 8 %, все р < 0,001. Кроме того, под действием фенофибрата отмечено отчетливое увеличение размера частиц ХС ЛПНП;

2) значимое тормозящее влияние на параметры прогрессирования атеросклеротической бляшки: в сравнении с группой плацебо степень увеличения стеноза была на 42 % меньше, р = 0,02, степень уменьшения диаметра просвета была на 40% меньше, р = 0,029;

3) снижение риска прогрессирования микроальбуминурии, р = 0,031;

4) плацебоподобную переносимость; особенно следует отметить весьма низкую частоту повышения трансаминаз, за 3 года исследования этот побочный эффект отмечен с частотой лишь 1,5 %.

Какие данные были представлены в FIELD? Это РКИ (Lancet, 2007) было значительно более крупным (9795 больных СД 2-го типа в возрасте 50–75 лет), что предполагало возможность выявления эффектов фенофибрата на прогноз. В табл. 4 и на рис. 8 представлены некоторые данные исследования FIELD. Как видно из этих данных, у больных с СД 2-го типа фенофибрат оказался способным, в добавление к стандартной базисной терапии, уменьшать сердечно-сосудистый риск (по вторичным конечным точкам) и обеспечивать отличную органопротекцию. При этом фенофибрат показывал хорошую переносимость. Результаты FIELD способствовали расширению использования фенофибрата в лечебной практике у больных с СД 2-го типа.

Третьим из крупных РКИ с фенофибратом явилось исследование ­ACCORD. Для чего оно проводилось, как выглядел протокол, каковы результаты? После достаточно успешного завершения FIELD стало очевидным, что фенофибрат должен занять прочное место в лечении больных с СД 2-го типа. Однако важным оставался вопрос о безопасности его сочетания со статинами (как помнит читатель, статины должны получать практически все больные с СД 2-го типа, кроме беременных и кормящих). Хотя было известно, что фенофибрат не метаболизируется цитохромом СYP3A4 и уже в силу этого его сочетание со статинами должно быть безопасным, все же некоторые опасения на этот счет имелись. Несмотря на наличие серьезных свидетельств того, что комбинации фенофибрата со статинами (как с симвастатином, так и с аторвастатином) демонстрируют благоприятное потенцирующее действие на липидный профиль при хорошей переносимости, для окончательного решения этого вопроса было необходимо проведение крупного РКИ, где сравнивались бы группы больных, получавших статин изолированно и статин в комбинации с фенофибратом. Именно такой протокол имел «липидный раздел» исследования ACCORD.

В целом это исследование (табл. 5) характеризовалось так называемым факториальным 2 х 2 протоколом и было направлено на изучение сразу 3 вопросов, касающихся лечения больных с СД 2-го типа:

— что лучше — интенсивный (HbA1c < 6,0 %) или стандартный (HbA1c 7,0–7,9 %) контроль гликемии?

— что лучше — интенсивный (систолическое АД < 120 мм рт.ст.) или либеральный (систолическое АД < 140 мм рт.ст.) контроль АД?

— что лучше — изолированное применение статина или его использование в комбинации с фенофибратом?

Считаем важным кратко представить здесь результаты первых двух разделов ACCORD, а также их интерпретацию.

Контроль гликемии. Исследование ветви интенсивного контроля гликемии было остановлено преждевременно из-за ухудшения прогноза (увеличения общей смертности на 22 %, р = 0,04, и повышения сердечно-сосудистой смертности на 35 %, р = 0,02). Причины этого эффекта неясны и дискутируются. Опубликованные в 2009 и 2010 гг. метаанализы не подтверждают вреда интенсивного контроля гликемии. Тем не менее эксперты США в качестве целевого HbA1c рекомендуют (пока?) использовать уровень < 7,0 %, эксперты Европы — < 6,5 %.

Контроль артериальной гипертензии. Существенных отличий во влиянии на прогноз между группами с разным уровнем целевого систолического АД не оказалось. Этот результат также вызвал дискуссию экспертов. По состоянию на момент выхода в печать настоящего издания целевые уровни АД у лиц с АГ в целом составляют менее 140/90 мм рт.ст., у лиц с СД 2-го типа — менее 130/90 мм рт.ст. Однако мировые эксперты отмечают, что нет данных крупных РКИ относительно дополнительного улучшения прогноза у больных с более высоким сердечно-сосудистым риском (т.е. у лиц с СД 2-го типа, хроническим заболеванием почек, ИБС) при уровнях АД менее 130/80 мм рт.ст. Рекомендуется соблюдать особую осторожность при достижении целевых цифр АД у больных с таким высоким сердечно-сосудистым риском.

Данные «липидного раздела» исследования ACCORD мы рассмотрим более подробно (табл. 6, рис. 9). Как видно из этих данных, у больных с СД 2-го типа, имеющих исходно высокие уровни триглицеридов (≥ 2,3 ммоль/л) и низкие уровни холестерина липопротеидов высокой плотности (≤ 1,4 ммоль/л), фенофибрат (в добавление к симвастатину) способствовал отчетливому улучшению сердечно-сосудистого прогноза. У этих пациентов имело место достоверное (на 31 %, р = 0,02) снижение риска развития комбинированной первичной конечной точки — несмертельных инфарктов миокарда + несмертельных инсультов + сердечно-сосудистой смерти. Кроме того, фенофибрат у пациентов с СД 2-го типа обеспечивал ценные ренопротекторные и ретинопротекторные (рис. 10) эффекты. Весьма ценным результатом ACCORD является доказательство хорошей переносимости комбинации фенофибрата со статином.

Имеется ли у фенофибрата нейропротекторный потенциал? Данные о наличии нейропротекторных характеристик у фенофибрата имеются. Так, в работе Zhu S. et al. (2006) комбинация фенофибрата с антигипертензивной терапией в более значимой степени, чем антигипертензивная терапия изолированно, способствовала замедлению прогрессирования каротидного атеросклероза и снижению риска инсультов у лиц с артериальной гипертензией. Напомним также, что инсульты входили в число компонентов первичной конечной точки РКИ ACCORD и что у лиц с гипертриглицеридемией при СД 2-го типа риск развития этой конечной точки достоверно снижался.

Завершая обсуждение вопросов лечения дислипидемий у больных СД 2-го типа, необходимо отметить, что фенофибрат является перспективным лекарственным препаратом, позволяющим у таких больных (обычно в добавление к терапии статинами) отчетливо снижать резидуальный сердечно-сосудистый риск, показывая при этом хорошую переносимость.