Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (338) 2010 (тематический номер)

На протяжении последнего десятилетия роль антагонистов рецепторов ангио­тензина-2 (АРА) в лечении пациентов с сердечной недостаточностью (СН) неоднократно подвергалась весьма значительным и иногда полярным изменениям. Казалось, что эра ингибиторов АПФ (ИАПФ), начавшаяся с середины 80-х годов прошлого столетия, не оставила шансов АРА для доминирования в программах профилактики и лечения СН. Несмотря на доказанный сопоставимый с ИАПФ терапевтический антигипертензивный потенциал и высокую безопасность, АРА оказались менее эффективными в улучшении клинических исходов и модуляции кардиоваскулярного риска в когортах больных как с асимптомной, так и с манифестной СН [2, 16]. В связи с этим далеко не все клинические рекомендации допускают использование АРА по тем же показаниям, что и ИАПФ. Так, только рекомендации ECS в наименьшей мере ограничивают область применения АРА у пациентов с СН, сохраняя за ними возможность использования с целью улучшения выживаемости и редукции частоты повторных госпитализаций, связанных с прогрессированием СН (табл. 1). Кроме того, список рекомендованных АРА по показанию СН лимитирован в основном валсартаном, кандесартаном и лосартаном. Это связано с ограничением объема доказательства позитивного влияния АРА в отношении твердых клинических конечных точек. Фактически большинство рандомизированных клинических исследований (РКИ), в которых в качестве основной стратегии лечения выступали АРА, были посвящены диабетической нефропатии, превенции инсульта и артериальной гипертензии (табл. 2). Лишь в немногих проектах проводилось сопо­ставление эффективности и безопасности АРА по сравнению с плацебо или другой стратегией лечения у пациентов с документированной СН, причем чаще всего с редуцированной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ). В связи с этим любые новые данные, касающиеся расширения диапазона терапевтического потенциала АРА в этой группе пациентов, представляют значительный интерес.

В ранних исследованиях АРА в средних терапевтических дозах уступали ИАПФ по способности повышать вероятность выживания пациентов и приводить к редукции величины кардиоваскулярной смертности.

Так, завершившаяся программа CHARM (табл. 3) убедительно продемонстрировала, что АРА кандесартан в качестве альтернативы ИАПФ (ветвь CHARM-Alternative) или добавленный как компонент стратегии лечения (ветвь CHARM-Added) у пациентов с манифестной СН независимо от возраста, пола, длительности заболевания, наличия сахарного диабета, величины фракции выброса левого желудочка, сопутствующего применения бета-адреноблокаторов не оказывает влияния на твердые конечные точки: общую (ОР = 0,88; 95% ДИ = 0,79–0,98, Р = 0,018) и кардиоваскулярную (ОР = 0,84; 95% ДИ = 0,75–0,95; Р = 0,005) смертность [3, 15].

Вместе с тем использование АРА благоприятно отражалось только на частоте возникновения вторичных конечных точек исследования: повторных госпитализациях вследствие прогрессирования СН (Р < 0,0001), а также ряде комбинированных показателей, включающих в себя кардиоваскулярную смерть, инсульт, инфаркт миокарда (ИМ), потребность в проведении реваскуляризационных процедур (Р < 0,0001). Кроме того, в когорте пациентов с сохраненной ФВ кандесартан способствовал редукции относительного риска возникновения новых случаев сахарного диабета (ОР = 0,60; 95% ДИ = 0,41–0,86; Р = 0,005), а также предотвращал увеличение потребности в по­вторных случаях госпитализации вследствие прогрессирования СН (Р = 0,051) [15]. Аналогичный результат был получен и при сопоставлении эффективности валсартана и каптоприла в исследовании VALIANT. Сюрпризом явилось некоторое повышение частоты встречаемости инфаркта миокарда в группе пациентов, получавших валсартан. С другой стороны, в популяционном исследовании UMPIRE частота манифестации инфаркта миокарда в группе пациентов, леченных валсартаном, была даже ниже, чем у больных, получавших ИАПФ (ОР = 0,89 (95% доверительный интервал = 0,76–1,04)) [19]. Кроме того, в контролированном рандомизированном исследовании VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation), формально не посвященном изучению эффективности АРА в когорте пациентов с СН и основанном на привлечении 15 300 больных АГ старше 50 лет с одним и более фактором риска возникновения кардиоваскулярных событий, валсартан продемонстрировал реальные преимущества перед амлодипином только по способности редуцировать новые случаи сахарного диабета и СН. Частота возникновения кардиоваскулярной смертности в обеих группах пациентов существенно не различалась [6]. Только в исследовании Val-HeFT удалось продемонстрировать благоприятное влияние АРА валсартана в отношении первичной клинической твердой конечной точки (комбинированный показатель общей смертности + госпитализации вследствие прогрессирования СН + внезапная смерть с успешной реанимацией + потребность в интенсивной инфузионной терапии на протяжении более 4 часов, связанной с прогрессированием СН) по сравнению с плацебо, тогда как применение комбинации АРА и ИАПФ не сопровождалось существенным регрессированием кардио­васкулярной смертности [10].

Поскольку предполагалось, что достижение более полной блокады ренин-ангиотензиновой системы позволит повысить эффективность лечения и снизить вероятность наступления неблагоприятных клинических исходов в когорте лиц с документированной СН, то в качестве эффективных стратегий предлагалось использовать комбинацию различных нейрогуморальных блокаторов, причем желательно в максимально переносимых дозах. Вместе с тем, если использование ИАПФ в ранжированных дозах способствовало улучшению выживаемости пациентов [1, 4, 12–14, 18], то для АРА этот эффект установлен не был [8]. Более того, после того как использование ИАПФ, бета-адреноблокаторов и антагонистов рецепторов альдостерона вошло в стандарты лечения больных с СН, АРА стали рассматриваться как «еще один из нейрогуморальных блокаторов», не оказывающих существенного влияния на частоту возникновения твердых конечных точек, но в значительной мере повышающих стоимость лечения. Если до завершения исследования ONTARGET еще и существовали какие-либо иллюзии, касающиеся возможности достижения более высокой эффективности в отношении редукции кардиоваскулярного риска при применении комбинированной терапии ИАПФ + АРА, основанные на гипотетическом преимуществе глубокой блокады РАС, то после опубликования результатов этого исследования сама идея «двойной» блокады стала подвергаться ревизии [17]. Подобная точка зрения была основана не только на отсутствии доказательств преимуществ применения комбинации двух блокаторов РАС перед монотерапией каждым из них, но и на свидетельствах существенного ухудшения переносимости комбинации АРА и ИАПФ (табл. 4).

Оказалось, что в когорте пациентов, в лечении которых использовались ИАПФ и АРА, прогрессивно возрастал риск терминальной почечной дисфункции. Для больных с СН этот вывод фактически означал, что возможный риск подобного назначения может преобладать над пользой. В связи с этим реальным показанием к применению АРА фактически остались все клинические ситуации, непосредственно связанные с плохой переносимостью ИАПФ или желанием пациента принимать первые. Формальное основание для внедрения АРА в стратегию лечения СН, связанное с дополнительной редукцией риска повторных госпитализаций, нивелировалось возрастающими экономическими затратами для проведения подобной терапии.

В связи с этим появление в ноябрьском (2009 года) номере журнала Lancet доказательств существования дозозависимого влияния АРА лосартана на выживаемость в когорте пациентов с СН, продемонстрированных в ходе проведения рандомизированного клинического испытания HEAAL (Effects of high-dose versus low-dose losartan on clinical outcomes in patients with heart failure), было воспринято с энтузиазмом [7]. В испытании приняли участие 1927 больных со II–IV ФК СН (ФВ менее 40 %), интолерантных к ИАПФ, которые были распределены в две группы в зависимости от использованной суточной дозы лосартана: 150 мг/сут или 50 мг/сут. Кроме того, 72 % в обеих группах наблюдения получали бета-адреноблокаторы, 38 % — антагонисты рецепторов альдостерона, 32 % — антиагреганты, 11 % — блокаторы кальциевых каналов, 42 % — сердечные гликозиды, 76 % — диуретики и 39 % — статины [7, 9].

Исследователи установили, что на протяжении 4,7 года наблюдения за пациентами лосартан в относительно высокой суточной дозе (150 мг/сут) имел достоверные преимущества перед использованием в более низкой дозе (50 мг/сут) по способности редуцировать первичную твердую комбинированную конечную точку «смерть от всех причин или госпитализация в связи с прогрессированием СН» (ОШ = 0,90, 95% ДИ = 0,82–0,99; p = 0,027) (табл. 5). Причем при раздельном анализе частоты встречаемости двух первичных конечных точек достоверные различия между группами больных сохранялись только для показателя «потребность в госпитализации» (ОР = 0,94, 95% ДИ = 0,84–1,04; p = 0,24 и ОР = 0,87 95% ДИ = 0,76–0,98; p = 0,025 соответственно). Важно, что такие негативные побочные эффекты, как почечная дисфункция (n = 454 против n = 317), артериальная гипотензия (n = 203 против n = 145), гиперкалиемия (n = 195 против n = 131) фактически сопоставимо регистрировались в обеих группах пациентов и не оказывали влияния на частоту отказов от лечения. Исследователи пришли к заключению о существовании у АРА лосартана дозозависимого влияния на выживаемость пациентов с манифестной СН и редуцированной ФВ ЛЖ при условии, что препарат не был добавлен к ИАПФ [7].

Необходимо отметить, что фактически в этом испытании большинство пациентов получали как минимум двойную нейрогуморальную блокаду с использованием АРА и бета-адреноблокатора. Причем исследователи отметили, что частота применения последних в РКИ HEAAL (72 %) была одна из самых высоких среди испытаний подобного рода. Так, в РКИ ELITE II подобный показатель составил 22 % [16], в РКИ Val-HeFT — 38 % [10], а в CHARM-Alternative и CHARM-Added по 55 % [3] соответственно. В связи с этим после получения результатов РКИ HEAAL совершенно не ясно, какая комбинация все же предпочтительнее: ИАПФ + бета-адреноблокаторы или АРА + бета-адреноблокаторы. Кроме того, остается дискутабельным принципиальный вопрос о сопоставимости рекомендованных доз ИАПФ и высоких доз АРА, о которых не упоминается в действующем консенсуальном соглашении по лечению пациентов с СН. С другой стороны, в преддверии завершения исследований, посвященных изучению эффективности прямых ингибиторов ренина (ПИР) у больных с дисфункцией ЛЖ: ATMOSPHERE (Aliskiren Trial to Minimise OutcomeS in Patients with HEart FailurE), ASTRONAUT (Aliskiren Trial on Acute Heart Failure Outcomes) [11] возникает больше вопросов, чем ответов. Если указанные РКИ будут благоприятны для ПИР, как это повлияет на возможность их применения в комбинации с бета-адреноблокаторами, ИАПФ или АРА и потребует ли это пересмотра действующих клинических рекомендаций?

Фактически можно констатировать, что недавно опубликованные результаты РКИ HEAAL существенным образом не повлияют на представления об оптимальном лечении пациентов с манифестной СН и редуцированной ФВ ЛЖ. Исключение будут составлять только те пациенты, которые по каким-либо причинам не смогут принимать ИАПФ, для которых АРА и так резервированы как препараты второй линии. Вероятно, необходимы дополнительные исследования в этом направлении для решения вопроса не столько об оптимальной комбинации лекарственных средств, сколько о сопоставимости использованных дозировок рекомендованных нейрогуморальных блокаторов, оказывающих благоприятное влияние на выживаемость пациентов с СН.