Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (338) 2010 (тематический номер)

В настоящее время можно говорить о пандемии СД, так как, по данным Международной диабетической федерации, около 285 млн человек в мире страдают СД преимущественно 2-го типа. В соответствии с прогнозом специалистов количество больных с этой патологией к 2030 году превысит 435 млн человек.

Распространенность сахарного диабета — существенный фактор глобального роста сердечно-сосудистых заболеваний. Ежегодное уменьшение смертности от кардиальных причин, характерное для общей популяции на протяжении последних 30 лет, практически отсутствует в популяции больных СД. Следующим неблагоприятным фактом этой категории больных является уменьшение ожидаемой продолжительности жизни. У мужчин с СД 2-го типа в 3 раза выше абсолютный риск сердечно-сосудистой смертности по сравнению с мужчинами без диабета (169 по сравнению с 53 на 10 000 человеко-лет, р < 0,0001) даже после контроля возраста, уровня холестерина, артериального давления и курения [1].

Наиболее частой причиной смерти больных с СД является ИБС, что было обнаружено в когорте американской популяции при наблюдении с 1971 по 1993 год [2].

Больные с СД и наличием ИБС имеют более тяжелое клиническое течение и плохой прогноз, особенно при развитии острого коронарного синдрома как с подъемом S-T, так и без подъема S-Т. Результаты Фремингемского исследования документируют более высокую смертность и частоту повторных инфарктов и сердечной недостаточности у больных с СД в острый период инфаркта миокарда и постинфарктный период.

Можно отметить единые патофизиологические процессы, которые находятся у истоков атерогенеза и формирования осложнений СД. В основе развития сердечно-сосудистых осложнений при СД 2-го типа лежат сложные биологические механизмы, среди которых можно выделить следующие: генерализированная сосудистая дисфункция, гиперактивность тромбоцитов, нарушение фибринолитической и прокоагулянтных свойств плазмы крови, пролиферация матрикса, ремоделирование сосудов, активация воспалительных процессов, повышение уровня гомоцистеина в крови. Все эти механизмы формируют атерогенную направленность СД. Сосудистая дисфункция является специфическим спутником СД, проявляется повреждением эндотелия в результате гипергликемии, артериальной гипертензии (АГ), инсулинорезистентности, диабетической дислипидемии, которые оказывают токсический эффект на эндотелий. Таким образом, эндотелиальная дисфункция — это основа для развития как микро-, так и макрососудистых осложнений при СД.

В настоящее время господствует теория патогенеза атеросклероза, в которой центральное место отводится эндотелиальной дисфункции как начальному этапу атерогенеза в ответ на повреждение сосудистой стенки, запускающему ряд специфических клеточных и молекулярных изменений. Ухудшение функции эндотелия — это не только предиктор становления атеросклероза, но и признак ранних стадий СД. Больные с СД 2-го типа, их родственники первой линии родства и лица с нарушенной толерантностью к глюкозе имеют повышенный уровень циркулирующих маркеров эндотелиальной дисфункции — эндотелина и фактора Виллебранда [3].

Ранние проявления эндотелиальной дисфункции выражаются в нарушении эндотелийзависимой вазодилатации, в регуляции которой важную роль играет система оксида азота (NO), характеризующаяся у больных CД сниженной продукцией NO, накоплением реактивных метаболитов пероксидации с образованием токсических продуктов. Гипергликемия через оксидантный стресс, синтез диацилглицерола, а также путем стимуляции продукции конечных продуктов гликолиза активирует протеинкиназу С, которая ассоциируется с аномалиями ряда клеточных функций, включая вазоконстрикцию и эндотелиальную дисфункцию.

В связи с внедрением неинвазивных методов оценки функции эндотелия — плетизмографии, допплер-эхокардиографии, в условиях проведения специфических тестов удалось установить нарушение эндотелийзависимой вазодилатации и эндотелийзависимой констрикции у больных с СД 1-го типа [4].

Более того, установлено, что лица с нарушениями толерантности к глюкозе и родственники больных с СД 2-го типа имели недостаточный ответ на ацетилхолин путем оценки диаметра плечевой артерии, измеренной методом допплер-эхокардиографии [5].

У больных СД активация воспалительных процессов обусловлена системными этиологическими факторами, такими как центральное ожирение и инсулинорезистентность. Коморбидные состояния — артериальная гипертензия и дислипидемия, наряду с гипергликемией, провоцируют патофизиологический каскад, генерирующий иммуновоспаление. Индуцированные воспалительные медиаторы стимулируют рецепторы и факторы транскрипции, что сопровождается апоптозом β-клеток поджелудочной железы, ухудшением сигнальных путей проведения инсулина и снижением чувствительности тканей на периферии [6].

Ранним признаком воспаления является высвобождение хемокинов, которые увеличивают экспрессию интерстициальных и сосудистых молекул адгезии, что, в свою очередь, вызывает активацию генов, продуцирующих провоспалительные цитокины — фактор некроза опухолей, интерлейкин-1, 6, 18, интерферон и другие [7].

Наиболее значительная роль принадлежит интерлейкину-6 как мессенджеру воспаления, поскольку он является стимулятором продукции С-реактивного протеина, клинически наиболее важного маркера воспаления как у больных ИБС, так и СД [8, 9].

Метаболические детерминанты сахарного диабета увеличивают риск тромботических осложнений. У больных установлено повышение адгезивных и агрегационных свойств тромбоцитов, при этом отмечается тесная связь этих изменений с дислипидемией [10].

Более того, большой процент тромбоцитов циркулирует в активированном состоянии, что может быть обусловлено повышенной продукцией маркера оксидантного стресса F2-изопростана в результате гипергликемии [11].

С учетом многочисленных макро- и микрососудистых осложнений СД 2-го типа, ранней акселерации атеросклероза с формированием клинических проявлений поражения различных сосудистых бассейнов, наличия диабетической дислипидемии это заболевание следует признать не только эндокринной, но и сердечно-сосудистой патологией, поэтому вполне правомочно появление термина «сердечно-сосудистая диабетология».

В соответствии с протоколом оказания медицинской помощи больные с ИБС должны получать комплексную терапию с использованием аспирина, бета-адреноблокаторов, нитратов, блокаторов кальциевых каналов, статинов. В зависимости от клинических проявлений ИБС спектр лечебных меро­приятий расширяется. При наличии у больного сопутствующего СД тактику лечения следует проводить взвешенно, назначаемые лекарственные препараты должны иметь патогенетическую направленность и отвечать определенным требованиям: не оказывать неблагоприятных метаболических эффектов, не вызывать диабетогенного действия.

В связи с этим требованием достаточно много дискуссионных ситуаций возникло в отношении бета-адреноблокаторов, что нашло отражение в формулировке «…рекомендуются всем больным ИБС при отсутствии противопоказаний». Почему возникло именно такое дополнение в данной рекомендации? Необходимо обратиться к истории создания этих препаратов и опыту изучения их фармакологических свойств.
Внедрение в клиническую практику бета-адреноблокаторов в начале 60-х годов ХХ века ознаменовало собой старт новой эры в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Многие годы эти препараты применяются для лечения ИБС, артериальной гипертензии благодаря их антиишемической, антиаритмической и антигипертензивной эффективности. Благоприятные эффекты блокады адренорецепторов доказаны у больных с сердечной недостаточностью, и с 1991 года эти препараты включены в перечень обязательных средств согласно стандартам оказания медицинской помощи этой категории больных.

Несмотря на достаточно убедительный опыт, подтвержденный как клиническими, так и экспериментальными данными, к этой группе препаратов приковано пристальное внимание специалистов. В 2000 году опубликована статья J.M. Chruickshank под интригующим названием «Бета-блокаторы продолжают нас удивлять» [12].

По мнению автора публикации, информация о бета-адреноблокаторах, которая нас «удивляет», состоит в следующем:

а) значительное снижение смертности при сердечной недостаточности ишемического и неишемического генеза у больных, получавших эти препараты, и эти эффекты обусловлены селективной блокадой β1-адренорецепторов;

б) селективная β1-адреноблокада так же эффективна, как блокада АПФ в снижении заболеваемости и смертности у больных СД 2-го типа с артериальной гипертензией, что было показано в исследовании UKPDS 39. Пациенты в группе атенолола имели более высокие значения гликолизированного гемоглобина в сравнении с группой каптоприла в первые 4 года наблюдения, в последние 4 года наблюдения не было различий в гликемическом контроле и сердечно-сосудистых исходах;

в) вызывают интерес наблюдения в исследовании SOLVD, которые показали, что бета-блокаторы в отличие от эналаприла оказывали ренопротективный эффект как в группе плацебо, так и в группе иАПФ;

г) не столь интригующими, но достаточно важными следует считать результаты исследования, которые показали значительное снижение оперативной смертности и нефатальных событий после операции на сосудах у больных, получавших бисопролол.

Каким образом можно объяснить дискуссию, которая развернулась в среде ученых и клинических практиков по поводу целесообразности использования бета-адреноблокаторов, при СД в частности [13, 14]?

Прежде всего тем, что использование некоторых препаратов этой группы сопровождается неблагоприятными метаболическими эффектами, в частности повышением гликемии натощак, гликолизированного гемоглобина, уровня триглицеридов, снижением холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП). Однако следует принимать во внимание, что, по результатам рандомизированных клинических исследований, происходит экстраполяция эффектов отдельного препарата на весь класс бета-адреноблокаторов, при этом необходимо учитывать, что эти препараты чрезвычайно гетерогенны фармакологически и обладают контрастными метаболическими эффектами [15].

Имеющиеся в настоящее время бета-адреноблокаторы различаются по избирательности связывания β-рецепторов (неселективные β1-, β2-адреноблокаторы и селективные β1-адреноблокаторы), наличию внутренней симпатомиметической активности. Некоторые бета-адреноблокаторы оказывают вазодилатирующий эффект в результате дополнительной блокады α1-адренорецепторов (карведилол, лабетолол) или стимуляции β2-рецепторов (целипролол). Небиволол — высокоселективный липофильный антагонист β1-адренорецепторов с сосудорасширяющими свойствами, опосредованными активацией пути L-аргинин/оксид азота [16].

Характерно, что бета-адреноблокаторы имеют внутриклассовые различия, определяющие воздействие на состояние инсулинорезистентности. Так, установлено, что повышают чувствительность к инсулину: целипролол на 35 %, карведилол на 13 %; уменьшают чувствительность к инсулину: метопролол на 21 %, атенолол на 22 %, пропранолол на 33 %. Таким образом, бета-адреноблокаторы третьей генерации (карведилол) снижают инсулинорезистентность, в то время как «старые» препараты (пропранолол, атенолол, метопролол) повышают [17].

В рекомендациях Европейского общества по лечению артериальной гипертензии (2007) подчеркивается, что для лечения больных с метаболическим синдромом рекомендуются бета-адреноблокаторы: карведилол и небиволол. Выбор этих препаратов обусловлен их метаболической нейтральностью по отношению к метаболизму углеводов и липидов, а также возможностью воздействия на патогенетические звенья артериальной гипертензии и ИБС.

Благоприятные метаболические свойства карведилола объясняются тем, что главными молекулярными мишенями препарата являются адренорецепторы мембран (β1, β2 и α1), реакционноспособные продукты кислорода и ионные каналы (К+ и Са2), что определяет универсальные свойства вазо- и кардиопротекции.

Особенностью небиволола является его способность восстанавливать эндотелиальную дисфункцию [18].

J.M. Ritter и соавт. отметили повышение активности эндотелиальной синтазы после курса лечения небивололом [19].

L.Van Bortel выявил, что в эндотелиальных и гладкомышечных клетках аорты и коронарных артерий человека небиволол повышает выработку оксида азота и снижает выработку эндотелина [20].

C. Napoli и соавт. исследовали концентрации нитратов в плазме и моче под влиянием лечения небивололом и пришли к выводу, что небиволол улучшает функцию эндотелия и замедляет атерогенез у больных артериальной гипертензией [21].

Целью нашего исследования была оценка функционального состояния эндотелия методом допплер-эхокардио­графии у больных артериальной гипертензией и ожирением под влиянием лечения небивололом. Больным проводили тест Целемайера — Соренсена для изучения эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации. Через 1 месяц после лечения небивололом у 60 % больных отмечалось восстановление просвета сосудов до 7–10 минут, у 26,8 % — прирост диаметра до ∆0,28 %. Показатели средней скорости кровотока у 86,6 % больных восстановились до 7–10 минут. С учетом полученных данных был сделан вывод о том, что терапия небивололом положительно влияет на эндотелий сосудов [22].

Cовершенно установлен тот факт, что селективная блокада бета1-рецепторов не сопровождается негативными эффектами в отношении обмена глюкозы и липидов, так как противодействует повышенному уровню норадреналина, который является отражением активации симпатоадреналовой системы при ИБС и АГ. Хронически высокий уровень норадреналина определяется также при СД 2-го типа с синдромом инсулинорезистентности. Одним из эффектов высокого уровня норадреналина является стимуляция бета1-рецепторов, что приводит к некрозу кардиомиоцитов и повреждению стенки коронарных артерий, где преобладают бета1-адренорецепторы. Стимуляция бета1-адренорецепторов также сопровождается усиленной продукцией ренина в юкстагломерулярном аппарате почек, стимулируя увеличенную продукцию ангиотензина II, что приводит к АГ, повышению внутригломерулярного давления и риску развития нефропатии. Ангиотензин II, в свою очередь, индуцирует высвобождение норадреналина, и таким образом замыкается порочный круг. Этот цикл может быть прерван блокадой бета1-рецепторов, тем самым снижаются или элимируются побочные эффекты. Эти положения явились обоснованием для назначения селективных бета1-адренорецепторов для лечения ИБС у больных СД 2-го типа.

Использование селективных бета1-адреноблокаторов позволяет противодействовать неблагоприятным изменениям обмена липидов. Благоприятные эффекты бета-селективной блокады получили убедительную доказательную базу при применении препарата бисопролол, селективность которого достаточно высокая [23].

Лечение СД у больных ИБС основано на применении специфических антидиабетических препаратов, однако показаны также традиционные кардиологические средства: аспирин, ингибиторы АПФ и статины. Аргументом для назначения статинов у больных СД служит диабетическая дислипидемия, которая характеризуется качественными и количественными изменениями липидного профиля — повышением уровня триглицеридов, снижением холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) и постпрандиальной липемией. Следовательно, в комплекс средств по вторичной профилактике васкулопатий у больных СД целесообразно включать статины, что обусловлено их возможностью оказывать не только гиполипидемический эффект, но и плейотропные эффекты: улучшение эндотелиальной функции, подавление воспаления, способность стабилизировать атеросклеротическую бляшку и уменьшать ее готовность к разрыву.

Специальных трайлов по оценке эффективности статинов у больных СД не было проведено, однако эти больные были выделены в качестве специальных дополнительных подгрупп при обследовании больных с кардио- и цереброваскулярной патологией. Среди наиболее известных подобного рода исследований следует отметить: 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study, 1994) — больные, которые перенесли инфаркт миокарда и/или наличие стенокардии и СД; HPS (Heart Protection Study) — больные с ИБС и СД; PROVE-IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy) — больные с острым коронарным синдромом и СД; TNT (Treating to New Target) — больные после инфаркта миокарда, стентирования, шунтирования. В исследование CARDS были включены больные с СД и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний — артериальной гипертензией, ретинопатией, протеинурией, курением. Во всех этих исследованиях показано, что добавление статинов к стандартной терапии уменьшает риск сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий.

В рекомендациях ESC и EASD разработана стратегия первичной и вторичной профилактики ИБС у больных СД, основанная на терапевтической коррекции дислипидемии, прежде всего статинами, для улучшения прогноза заболевания. Наиболее перспективными представляются такие положения:

— назначение статинов с целью первичной профилактики, независимо от уровня ХС ЛПНП, для уменьшения его уровня на 30–40 % ниже исходного;

— у больных СД с гипертриглицеридемией свыше 2 ммоль/л, которая сохраняется после достижения целевого уровня ХС ЛПНП с помощью статинов, терапия последними должна быть интенсифицирована;

— если у пациентов с СД на максимальной дозе статинов целевой уровень ХС ЛПНП (1,8 ммоль/л) не достигается, то к лечению необходимо добавить ингибитор всасывания холестерина — эзетимиб. В некоторых клинических ситуациях целесообразно рассмотреть возможность комбинированной терапии статинами с никотиновой кислотой или фибратами.

Фибраты могут также выступать в качестве альтернативного варианта терапии у пациентов с атерогенным профилем, типичным для СД, который характеризуется повышенным уровнем триглицеридов, сниженным ХС ЛПВП и преобладанием в кровотоке маленьких плотных частиц ЛПНП.

Результаты расширенных испытаний фибратов (BIP — Bezafibrate Infarction Prevention study, HHS — Helsinki Heart Study, VA-Hit — Veterans Affairs High-density lipoprotein cholesterol Intervention Trial, FIELD Intervention and Event Lowering in Diabetes) подтверждают гипотезу, что применение фибратов у пациентов с инсулинорезистентностью и СД 2-го типа с метаболическим синдромом может быть достаточно эффективным [24, 25].

В настоящее время применение статинов в качестве монотерапии даже в оптимальных дозах и при достижении целевых уровней ХС ЛПНП все еще является недостаточно эффективным у пациентов со смешанным атерогенным профилем дислипидемии при высоком риске коронарных событий. Комбинированная гиполипидемическая терапия, которая включает статины и фибраты, признана целесообразной для коррекции дислипидемии при метаболическом синдроме и СД, так как имеет преимущества для достижения целевого уровня липидных фракций, так как статины контролируют уровень ХС ЛПНП, в то время как уровень ХС ЛПВП и триглицеридов нормализуется фибратами.

Таким образом, лечение ИБС, сочетанной с сахарным диабетом, требует дифференцированного подхода, использования препаратов патогенетической направленности, улучшающих метаболический профиль.