Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (338) 2010 (тематический номер)

Артериальные гипертензии (АГ) и риск развития сердечно-сосудистых осложнений у женщин. За последние 6–8 лет взгляды на распространенность АГ у женщин и на связанный с АГ сердечно-сосудистый риск претерпели существенные изменения. Ниже представлены ведущие позиции международных экспертов по этому вопросу, основанные на данных крупных эпидемиологических и клинических исследований.

Эпидемиология АГ у женщин

1. Распространенность АГ среди женщин в возрасте до 30 лет примерно в 2 раза ниже, чем среди мужчин того же возраста. Этот разрыв между полами начинает сокращаться к 40 годам жизни (еще до наступления менопаузы). Распространенность АГ среди женщин становится более высокой по сравнению с мужчинами к возрасту ≥ 60 лет. В целом среди лиц с АГ около 60 % составляют женщины.

2. У женщин как с нормальными цифрами артериального давления (АД), так и при наличии АГ до наступления менопаузы менее выражены (по сравнению с мужчинами) неблагоприятные эффекты старения на функцию эндотелия, что определяет относительно менее высокий риск сердечно-сосудистых осложнений. Этот протекторный эффект, вероятно, связан с благоприятным влиянием эндогенных эстрогенов на эндотелий (увеличение высвобождения оксида азота и др.).

3. Менопаузу (как естественную, так и, возможно, хирургическую) не следует рассматривать в качестве независимого фактора сердечно-сосудистого риска. В репрезентативных популяционных исследованиях (например, в недавно проводившемся в Италии и включавшем более 11 тыс. женщин) убедительно продемонстрировано, что уровни АД и концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности имеют тенденцию к увеличению с возрастом, но без скачкообразного повышения после менопаузы. Признается наличие связи увеличения сердечно-сосудистого риска у женщин с менопаузой, но характер и выраженность этой связи требуют дальнейшего изучения.

Половые различия в патофизиологии АГ. Несмотря на существование определенных различий между полами в гемодинамических (уровни периферического сосудистого сопротивления, объемов крови, сердечного выброса, пульсового АД и др.), а также метаболических/гормональных особенностях, нет оснований говорить о каких-либо значимых различиях в патофизиологии АГ у женщин по сравнению с мужчинами. Не показано также существенных половых отличий в особенностях и характере поражений органов-мишеней при АГ.

Контрацепция и АГ. Показано, что применение оральных контрацептивов может способствовать повышению уровней АД; риск этого эффекта возрастает с увеличением продолжительности использования контрацептивов, поэтому таким женщинам рекомендуется регулярный контроль АД. Развитие АГ является основанием для выбора альтернативных методов контрацепции. Тактика лечения АГ в этом случае определяется стандартными подходами.

Постменопауза и сердечно-сосудистый риск. В популяционных исследованиях показано, что уровни систолического АД у лиц обоих полов с возрастом увеличиваются (убедительные данные такого рода имеются вплоть до возраста около 80 лет, для более пожилых лиц результаты представительных исследований отсутствуют). Значения диастолического АД также увеличиваются с возрастом, достигая пика примерно в 50 лет, после чего наблюдается тенденция к их снижению. Приведенная направленность изменений АД одинакова для лиц обоих полов, однако степень выраженности этих сдвигов различна для мужчин и женщин; это определяет более высокую частоту АГ у мужчин по сравнению с женщинами в среднем возрасте (40–50 лет) и более высокую частоту АГ у женщин по сравнению с мужчинами в старших возрастных группах (> 60 лет).

Период постменопаузы у женщин (обычно возраст > 45–50 лет) характеризуется повышением не только частоты развития АГ, но и риска ишемической болезни сердца (ИБС) и суммарного сердечно-сосудистого риска. До наступления менопаузы у женщин по сравнению с мужчинами того же возраста в 4–6 раз ниже частота ИБС; при наличии ИБС риск развития инфаркта миокарда в 2 раза ниже; значительно ниже риск внезапной смерти аритмического генеза. В постменопаузе различия между полами в риске развития ИБС в целом, и ее осложнений в частности, нивелируются. Более того, представлены данные о доминировании в возрасте > 60 лет женщин над мужчинами в отношении как частоты АГ и ИБС, так и степени сердечно-сосудистого риска. Во Фремингемском исследовании показано, что суммация трех или более стандартных факторов сердечно-сосудистого риска в этой возрастной группе повышает сердечно-сосудистый риск для мужчин в 2,4 раза, а для женщин — в 5,9 раза (для лиц с избыточной массой тела — в 3,0 и 10,9 раза соответственно).

Причины влияния менопаузы на уровни АД недостаточно изучены. Дефицит эстрогенов может определять становление и прогрессирование ряда механизмов, которые потенциально могут способствовать и развитию АГ, и повышению риска ИБС.

Дефицит эстрогенов вызывает или усугубляет:

— ↓ эластических свойств артерий;

— ↑ активности ренина плазмы, ↑ уровней ангиотензина II (↑ высвобождения ангиотензина II из яичников), ↑ чувствительности рецепторов к ангиотензину II;

— ↑ уровней эндотелина-1 в плазме (мощный вазоконстриктор, увеличивает реабсорбцию натрия почками);

— нарушение функции эндотелия сосудов (↓ способности к вазодилатации, ↓ образования NO, ↑ оксидативного стресса);

— ↑ солечувствительности;

— ↑ инсулинорезистентности, ↓ инсу­линочувствительности, гиперинсулинемия;

— прекращение менструаций определяет прекращение потерь железа, которые рассматриваются как эндотелийпредохраняющий фактор; кроме того, это может способствовать повышению вязкости крови (клиническая значимость этого фактора пока нуждается в уточнении).

Особая роль в повышении частоты развития АГ и нарастании сердечно-сосудистого риска в постменопаузе отводится факторам, связанным с менопаузальным метаболическим синдромом, который развивается у женщин в этом периоде с высокой частотой.

Повышение инсулинорезистентности, снижение инсулиночувствительности, гиперинсулинемия вызывают или усугубляют:

— ↑ липидных нарушений (↑ общего холестерина, ↑ триглицеридов, ↑ холестерина липопротеидов низкой, ↓ холестерина липопротеидов высокой плотности);

— изменения соотношения жировой и мышечной ткани (не во всех случаях):

- ↓ мышечной массы, ↓ объема метаболически активных тканей, ↓ потребления энергии;

- ↑ интраабдоминальной и подкожной жировой ткани;

- перераспределение жировой ткани — смена периферического типа ожирения (по женскому типу, gynoid, pear-shaped — «с очертаниями груши») на центральный (абдоминальный, по мужскому типу, android, apple-sha- ped — «с очертаниями яблока»). Абдоминальное ожирение — один из важнейших независимых факторов сердечно-сосудистого риска и фактор риска развития АГ;

— изменения продукции жировой тканью биологически активных субстанций (адипонектин, лептин);

— ↓ толерантности к глюкозе, ↑ риска развития сахарного диабета 2-го типа;

— ↑ образования С-реактивного протеина (маркер воспаления, фактор сердечно-сосудистого риска), ↑ провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6);

— дополнительная стимуляция симпатической гиперактивности и связанные с этим: ↑ продукции катехоламинов, вазоконстрикция, ↓ плотности артериол в скелетных мышцах, усугубление нарушений липидного и углеводного обмена, усиление гиперактивности ренин-ангиотензиновой системы;

— прокоагулянтные эффекты.

Подходы к антигипертензивной терапии у женщин. Значительная часть проводившихся до 90-х годов ХХ века исследований по лечению АГ не включала достаточного количества женщин, вследствие чего было затруднительно оценивать связь с полом эффектов антигипертензивной терапии на прогноз. В более поздних исследованиях женщины, в том числе в периоде после менопаузы, были представлены в достаточном количестве, что позволило обоснованно судить о вопросах стратегии и тактики лечения АГ у женщин.

Антигипертензивная терапия у женщин (включая периоды как до, так и после менопаузы, в том числе на фоне проводимой гормонозамещающей терапии — ГЗТ) оказывает столь же благоприятное влияние на сердечно-сосудистый прогноз, как и у мужчин. Лечение АГ у женщин должно основываться на тех же принципах, что и у мужчин, с использованием тех же стандартов начала терапии и целевых уровней АД. Отсутствуют данные о различиях между полами в характере влияния на уровни АД и на прогноз немедикаментозной терапии, а также различных классов антигипертензивных препаратов. В связи с этим определение лечебной тактики, включая выбор конкретных групп препаратов (предпочтение отдается комбинированной антигипертензивной терапии) для лечения АГ у женщин, основывается на стандартных подходах.

Подходы к лечению АГ в постменопаузе Коррекция массы тела и увеличение физической активности

Особое значение в лечении пациенток с АГ в постменопаузе, имеющих избыточную массу тела, приобретают подходы, направленные на постепенное снижение массы тела. Для этой категории лиц представлены убедительные свидетельства того, что коррекция массы тела способствует отчетливому улучшению гликемического и углеводного профиля, снижению уровней провоспалительных цитокинов в крови, улучшению баланса мышечной и жировой ткани, замедлению перераспределения жировой ткани, уменьшению (нормализации) АД и, главное, существенному снижению степени сердечно-сосудистого риска.

Основными подходами, используемыми для коррекции массы тела, являются изменения рациона и увеличение физических нагрузок (табл. 1).

Осуществление этих подходов определяется рядом авторов как коррекция геронтологического образа жизни.

В проводившемся в США крупном исследовании Nurses’ Health Study показано, что только уменьшение времени просмотра телевизионных программ до 10 ч в неделю и введение в режим ежедневных 30-минутных прогулок в умеренном темпе у таких женщин приводило к значительному снижению частоты и выраженности проявлений метаболического синдрома, депрессий, существенному снижению риска сахарного диабета 2-го типа и уменьшению риска развития сердечно-сосудистых осложнений на 50 %. Здесь следует, однако, отметить, что, несмотря на все благоприятные эффекты, которые оказывает коррекция избыточной массы тела, этот подход является, возможно, одним из наиболее сложно осуществимых (по данным метаанализов, в западных странах частота прекращения участия в программах по снижению массы тела в течение 1 года достигает 50–70 %). Подходом, который, вероятно, позволит облегчить для пациентки реальное воплощение коррекции массы тела, может явиться принцип постепенности в формировании новых, более здоровых пищевых и двигательных привычек (т.е. рекомендуемые изменения образа жизни вводятся не все сразу, но по­следовательно, медленно и щадяще для устоявшихся стереотипов пациентки).

Антигипертензивная терапия

Контроль АГ у женщин в постменопаузе — важнейший элемент снижения сердечно-сосудистого риска. Показано, что достижение целевых цифр АД у таких пациенток позволяет снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений более чем на 50 %, что существенно выше, чем у мужчин сравнимого возраста. В лечении АГ в постменопаузе (в т.ч. при наличии менопаузального метаболического синдрома) могут использоваться все пять базисных классов антигипертензивных препаратов, однако наиболее целесообразно выбирать лекарственные средства с благоприятными эффектами на липидный и гликемический профиль или, по меньшей мере, метаболически нейтральные. Широкое применение при этом находят ингибиторы АПФ (вполне возможно применение квинаприла — аккупро, демонстрирующего устойчивые благоприятные эффекты на функцию эндотелия) и антагонисты рецепторов ангиотензина II. Также могут применяться блокаторы кальциевых каналов (не вызывающие рефлекторной гипер­активации симпатической системы: дигидропиридиновые препараты 3-го поколения, такие как амлодипин — норваск, весьма привлекательна фиксированная комбинация амлодипина с аторвастатином — кадуэт; а также препараты групп верапамила и дилтиазема). Среди β-адреноблокаторов (β-АБ) желателен выбор лекарственных средств с наиболее высокой кардиоселективностью либо с наличием дополнительных α1-адреноблокирующих свойств. Применение β-АБ особенно оправдано у пациенток, имеющих ИБС. Поскольку β-АБ у обсуждаемой категории больных будут использоваться, как правило, не в виде монотерапии, но как компонент комбинированного лечения, следует еще раз подчеркнуть нежелательность их комбинации с верапамилом и дилтиаземом (риск нарушений проводимости). Среди диуретиков для длительной антигипертензивной терапии у женщин с АГ в постменопаузе приемлемым выбором может явиться индапамид (особенно его ретардная форма).

Особое место в комбинированной антигипертензивной терапии у женщин в постменопаузе отводится применению препаратов центрального действия нового поколения (моксонидин). Наряду с отчетливыми симпатолитическими эффектами (благоприятными в условиях симпатической гиперактивации, присущей постменопаузе) препарат обладает рядом положительных метаболических эффектов: снижает инсулинорезистентность и гиперинсулинемию, благоприятно влияет на гликемический профиль.

Контроль липидных нарушений

Статины находят наиболее широкое применение для контроля нарушений липидного баланса у женщин в постменопаузе. С учетом данных, полученных в крупных исследованиях, где статины использовались для первичной или вторичной профилактики сердечно-сосудистых поражений (4S, HPS, CARE, ASCOT-LLA, CARDS, IDEAL и др.), коррекция уровней липидов до целевых значений (а возможно, и до более низких уровней, чем целевые) позволяет существенно улучшить прогноз. При отсутствии клинических проявлений ИБС могут использоваться невысокие дозировки статинов (например, аторвастатин — липримар — (10 мг/сут) либо уже упоминавшийся кадуэт); у лиц с сопутствующей ИБС, в особенности постинфарктных, предпочтение отдается средним (липримар — 20–40 мг/сут) или высоким (80 мг/сут) дозировкам.
Определенные надежды в отношении коррекции гипертриглицеридемии продолжают возлагаться на группу фибратов.

Антитромботическая терапия показана (при достижении целевых цифр АД!) всем пациенткам с клиническими признаками ИБС, а также женщинам с АГ в возрасте старше 50 лет с умеренно повышенным уровнем креатинина в сыворотке или уровнем сердечно-сосудистого риска ≥ 20 %. Наиболее часто для хронической антитромбоцитарной терапии (в т.ч. в постменопаузе) применяются небольшие дозы аспирина (80–100 мг/сут после еды, на один вечерний прием; как полагают, это позволяет снизить риск интракоронарного тромбозирования в «уязвимые» ранние утренние часы). Лицам, перенесшим острый коронарный синдром и/или процедуры реваскуляризации, рекомендуется длительный (до 9–12 месяцев, возможно, и более) прием клопидогреля — 75 мг/сут.

Влияние на гликемию — необходимый элемент ведения пациенток, имеющих нарушения гликемического профиля (сахарный диабет, нарушения толерантности к глюкозе). Целевые уровни гликемии и гликозилированного гемоглобина для женщин в постменопаузе существенно не отличаются от соответствующих значений для мужчин.

Гормонозамещающая терапия

В крупных международных рандомизированных исследованиях (в част­ности, HERS — Heart and Estrogen/Рrogestin Replacement Study, 1998; WHI — Women’s Health Initiative, 2002 и др.) отмечено, что ГЗТ с использованием комбинации эстрогена с прогестином не только не способствует снижению сердечно-сосудистого риска у женщин в постменопаузе, но может приводить к возрастанию этого риска (в частности, к увеличению риска инсультов). Причины такого увеличения риска остаются неясными. Нет доказательств того, что ГЗТ способствует повышению уровней АД. Одним из объяснений связи ГЗТ с увеличением сердечно-сосудистого риска считают способность перорально применяемых экзогенных эстрогенов оказывать протромботические эффекты, что, возможно, увеличивает вероятность развития острого коронарного синдрома.

В опубликованных в последние годы различных рекомендациях авторитетных международных экспертов женщинам в постменопаузе для снижения сердечно-сосудистого риска не рекомендуется применение комбинации эстрогена с прогестином. Использование других вариантов ГЗТ (например, эстрогена без сочетания с прогестином) с этой целью также не рекомендуется до получения результатов проводящихся в настоящее время исследований. Женщины в постменопаузе должны получать ГЗТ только с целью облегчения менопаузальных симптомов, но не для превентирования сердечно-сосудистых заболеваний. Ряд экспертов указывает, что женщины с преждевременной менопаузой (< 40 лет) могут получать ГЗТ с целью превентирования развития остеопороза и явлений урогенитальной атрофии.