Газета «Новости медицины и фармации» 9(213) 2007

Реабилитация больных ювенильным ревматоидным артритом (ЮРА) — это последовательное, непрерывное, взаимосвязанное проведение лечебно-оздоровительных мероприятий от момента выявления заболевания на протяжении всего периода наблюдения в стационаре, поликлинике, санатории. Преемственность наряду с комплексностью осуществляемых мероприятий на всех этапах лечения во многом определяет эффективность реабилитации. Задачами санаторно-курортного лечения являются: закрепление результатов, достигнутых на предыдущих этапах, продолжение (по показаниям) медикаментозной и другой терапии, проводившейся в стационаре и/или поликлинике, выявление и санация очагов хронической инфекции, осуществление общеукрепляющих и восстановительных мероприятий, направленных на нормализацию функций различных органов и систем, а также деятельности опорно-двигательного аппарата.

На санаторном этапе реабилитации детей, страдающих ревматоидным артритом, вследствие сохраняющейся активности воспалительного процесса возникает необходимость применения наряду с естественными и преформированными физическими факторами нестероидных противовоспалительных препаратов.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) — лекарственные вещества негормональной природы, обладающие противовоспалительным, жаропонижающим и анальгетическим эффектами. НПВС — одни из наиболее применяемых средств в мире, их использует около 20 % населения земного шара. Сегодня на фармацевтическом рынке Украины представлены десятки наименований нестероидных противовоспалительных средств.

Механизм действия всех НПВС сходен и, по современным представлениям, заключается в ингибировании синтеза циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), хотя каждый препарат обладает определенными особенностями. Еще в 1971 году группа исследователей из Великобритании во главе с J. Vane открыла основной механизм действия НПВС, связанный с ингибицией активности циклооксигеназы — ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты — предшественника простагландинов. В начале 90-х годов было открыто существование двух изоформ ЦОГ. Структурный изофермент ЦОГ-1 (ее еще называют конститутивной) вырабатывается в организме постоянно и выполняет защитную функцию, регулирует продукцию простагландинов, участвующих в обеспечении нормальной (физиологической) функциональной активности клеток. Индуцируемый изофермент ЦОГ-2 участвует в синтезе провоспалительных простагландинов, усиливающих боль при воспалении; она вырабатывается только при условии активации (индуцируемая ЦОГ). В 1994 г. J. Vane предположил, что противовоспалительное, жаропонижающее и анальгезирующее действия НПВС связано с их способностью ингибировать ЦОГ-2, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение ЖКТ, почек, нарушение агрегации тромбоцитов) вызваны подавлением активности ЦОГ-1. Это обусловило необходимость создания нового класса НПВС, обладающих свойством ингибировать ЦОГ-2 и способных сделать лечение более безопасным. Открытие двух изоформ циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), играющих различные роли в регуляции синтеза простагландинов, создало теоретические предпосылки для разработки нового типа НПВС, способных селективно ингибировать ЦОГ-2. В последнее время значительный интерес практикующих педиатров вызывают преимущественно ингибиторы ЦОГ-2, в частности препарат Диклобрю (диклофенак натрия) — неселективный блокатор ЦОГ-2 производства фирмы «Brupharmexport» (Бельгия), являющийся, несмотря на свою неселективность, золотым стандартом лечения ревматологических заболеваний.

Благодаря современному европейскому модернизированному технологическому процессу изготовления Диклобрю достигается быстрый и значительный обезболивающий эффект, который наступает через 20–30 минут после приема таблетированной формы и через 3–5 минут — после инъекции. Благодаря наличию защитной гастрорезистентной оболочки таблетка Диклобрю 50 мг растворяется и всасывается только в кишечнике, тем самым не повреждая слизистую оболочку желудка, что сводит к минимуму побочные эффекты и дает возможность назначения данного препарата при ювенильном ревматоидном артрите.

Показаниями к применению Диклобрю на санаторно-курортном этапе реабилитации у детей, страдающих ревматоидным артритом, являются:

1. Наличие болевого синдрома.

2. Проявления суставного синдрома (утренняя скованность, выпот в суставах, боль при пальпации суставов, болезненность в них при движении).

3. Активная реабилитация, особенно при назначении грязелечения.

Целью нашей работы была оценка эффективности применения препарата Диклобрю на санаторно-курортном этапе реабилитации у детей, страдающих ревматоидным артритом.

Материал и методы

Под нашим наблюдением находилось 25 детей, страдающих ЮРА, прибывших на санаторно-курортный этап реабилитации в г. Евпаторию. Возраст детей: 8–10 лет — 9 человек, 11–15 лет — 16 человек, среди них мальчиков — 10 (40 %), девочек — 15 (60 %). Давность заболевания составляла до 1 года — 4 (16 %) ребенака, 1–3 года — 15 (60 %), 3–7 лет — 6 (24 %) пациентов. Все дети имели преимущественно суставную форму ревматоидного артрита с медленно прогрессирующим течением заболевания (n = 19, 76 %), суставно-висцеральную форму — 6 (24 %) человек. Характеристика суставного синдрома: у 3 (12 %) человек отмечался моноартрит, у 8 (32 %) — олигоартрит, у 14 (56 %) — полиартрит. Серонегативный РА отмечался у 11 (44 %) детей, серопозитивный — у 14 (56 %). По течению болезни: быстро прогрессирующее течение наблюдалось у 5 (20 %) больных, медленно прогрессирующее — у 16 (64 %), без заметного прогрессирования — у 4 (16 %) детей. При поступлении в санаторий 6 (24 %) детей находились в ремиссии заболевания, низкая (I степень) активности отмечалась у 13 (52 %) детей, средняя (II степень) активности — у 6 (24 %). Рентгенологические изменения соответствовали 1–3-й стадиям.

Все больные были разделены на две группы. Во всех группах проводилось идентичное санаторно-курортное лечение, во второй группе больные получали дополнительно Диклобрю.

Диклобрю назначали в течение 3 недель по 1 таблетке (50 мг) 2–3 раза в день. Детям проводилось традиционное санаторно-курортное лечение. Комплекс лечения включал режим щадяще-тренирующий с переходом на тренирующий, диету, обогащенную кальцием, лечебную физкультуру индивидуально или в группе, классический массаж конечностей соответственно локализации пораженных суставов, физиотерапию, санацию очагов хронической инфекции, ортопедические мероприятия (по показаниям). Из физиопроцедур в лечебный комплекс были включены аппликации сульфидно-иловой грязи на область пораженных суставов и на соответствующую рефлекторно-сегментарную зону: при поражении суставов верхних конечностей — С₅—Тh₂, при поражении суставов нижних конечностей — Тh₁₀—L₂, температура грязи 38–40 °С, продолжительность процедуры 10–12 минут, через день, № 10. В дни, свободные от грязелечения, проводились процедуры с использованием синусоидально-модулированных токов (от аппарата «Амплипульс-5») на область пораженных суставов и на соответствующую рефлекторно-сегментарную зону. При воздействии на суставы применяли поперечную методику, при воздействии на рефлекторно-сегментарную зону электроды располагали паравертебрально. Применяли режим переменный, III и IV роды работ с длительностью полупериодов 2:3 секунды, время каждого рода работ по 3–5 минут, при частоте модуляций 100–80 Гц. Глубина модуляций при воздействии на рефлекторно-сегментарную зону — 25–50 %, при воздействии на суставы — 50–75 %. Процедуры проводились через день, на курс 10 процедур.

Обследование больных проводилось в динамике и включало клинико-функциональное обследование опорно-двигательного аппарата, лабораторные методы исследования (общий анализ крови, острофазовые показатели воспалительной активности), исследование клеточного и гуморального иммунитета (СD3, CD4, CD8, ИРИ; IgA, IgM, IgG, ЦИК), гормонального статуса — уровень кортизола, АКТГ в сыворотке крови.

CD3+ — молекулярный комплекс, состоящий из 3 цепей (γ, δ, ε), играющий решающую роль при проявлении Т-клетками любой функциональной активности. Антигенспецифический Т-клеточный рецептор, СD3+ и другие корецепторы образуют комплекс, распознающий чужеродный антиген в контексте с молекулами главного комплекса гистосовместимости. Это взаимодействие ведет к активации, что в конечном итоге сопровождается пролиферацией и секрецией цитокинов. Маркер CD3+ позволяет идентифицировать зрелые покоящиеся (интактные) Т-клетки и подсчитать общее количество Т-лимфоцитов. Снижение количества циркулирующих Т-лимфоцитов может быть обусловлено их миграцией в зону воспаления, истощением иммунной системы вследствие повторных обострений заболевания.

Использование моноклональных антител к CD4+ дает возможность количественно охарактеризовать класс Т-хелперов. Они играют важную роль практически во всех иммунных реакциях, опосредованных клетками и антителами. Различные CD4+ Т-клетки продуцируют разные наборы цитокинов: ИЛ-2, ИЛ-3, γ-интерферон, фактор опухоли некроза α, которые способны активировать макрофаги, ЕК-клетки, созревание цитотоксических Т-киллеров, обеспечивая преимущественно развитие клеточного иммунного ответа.

CD8+ (киллеры / супрессоры) способны дифференцироваться либо в Т-киллеры, либо в Т-супрессоры и выполнять различные функции.

Индекс соотношения CD3 / CD4 (ИРИ) является важным иммунорегуляторным соотношением и играет существенную роль в поддержании нормального иммунного ответа. Снижение ИРИ в периферической крови указывает на расстройство клеточного иммунитета.

Оценка результатов лечения показала хорошую переносимость препарата всеми детьми при отсутствии осложнений, и только у одного ребенка имело место возникновение метеоризма и отрыжки через некоторое время после приема препарата.

Сравнительная оценка результатов лечения продемонстрировала положительную динамику суставного синдрома в обеих группах, проявлявшуюся уменьшением и исчезновением ощущения утренней скованности, болевого синдрома, суставного индекса и припухлости суставов. Число пораженных суставов (в среднем) уменьшилось с 4,4 до лечения до 2,2 — после лечения, суставной индекс Richi — с 19,2 до 7,1 балла. Индекс припухлости составлял 12,4 балла до лечения, 3,7 балла — после лечения. Индекс болезненности составлял 11,8 балла до лечения, 3,9 балла — после лечения (рис. 1).

Положительное влияние Диклобрю сказалось в более выраженном и достоверном увеличении СD3+, CD4+, CD8+, снижении гиперпродукции ЦИК в группе детей, которым лечение Диклобрю проводилось на фоне санаторно-курортного лечения.

Достоверное увеличение уровня СD3, снижение уровня IgG отмечается также и в контрольной группе. Санаторно-курортное лечение без применения НПВС эффективно у обследованного контингента больных. Однако есть различия между группами, например в динамике показателей CD4, CD8.

Динамика показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных ЮРА в процессе санаторно-курортного лечения представлена в табл. 1.

Противовоспалительное действие Диклобрю, положительно сказавшееся на состоянии клеточного и гуморального иммунитета, положительно отразилось и на состоянии гормонального статуса. Данные представлены в табл. 2.

Указанные изменения со стороны гормональной активности у больных ЮРА соответствовали уменьшению выраженности болевого синдрома, сокращению продолжительности утренней скованности, нормализации ритмологической активности организма, восстановлению адекватного взаимоотношения центрального и периферического гормонов адаптации.

Положительные эффекты терапии наблюдались в обеих исследуемых группах, однако они были более выраженными в группе сочетанного применения естественных и преформированных физических факторов и Диклобрю, что обусловлено взаимопотенцирующим, прежде всего, противовоспалительным эффектом. Положительное действие Диклобрю было более выраженным у больных с суставной формой ЮРА.

Отдаленные результаты лечения, прослеженные у 17 детей, свидетельствовали о сохранении положительных результатов лечения у 13 детей и ускользании клинико-лабораторного эффекта у 4 больных, что явилось поводом для возобновления лечения препаратом Диклобрю.

Диклобрю рекомендовали тем больным, у которых имеется активность ЮРА I–II степени либо остаточные ее проявления, не исключая изолированных гематологических, биохимических, иммунологических сдвигов.

На основании полученных данных можно сделать следующие выводы:

1. Диклобрю обладает выраженным целенаправленным действием на минимизацию суставного синдрома у больных ЮРА.

2. Диклобрю способствует ликвидации проявлений иммунного воспаления, проявляющееся уменьшением выраженности Т-лимфоцитопении, перераспределением субпопуляций (CD4, CD8), снижением гиперпродукции иммуноглобулинов и ЦИК.

3. Противовоспалительный и анальгезирующий эффекты Диклобрю подтверждаются улучшением выработки кортизола надпочечниками.

4. Диклобрю обладает опосредованным адаптивным эффектом за счет нормализации взаимоотношений основных гормонов адаптации — кортизола и АКТГ.

5. Диклобрю хорошо переносится детьми; в исследуемой группе только у одного ребенка на фоне приема препарата отмечались метеоризм, отрыжка.

Таким образом, получены убедительные данные о высокой эффективности и хорошем профиле безопасности препарата Диклобрю («Brupharmexport») у детей с ювенильным ревматоидным артритом.

Дополнительная информация
о препарате на сайте
www.brupharm.com