Газета «Новости медицины и фармации» Антимикробная терапия (343) 2010 (тематический номер)

Чрезвычайная распространенность стрептококка группы А (СГА) как респираторного патогена, множество его серотипов, строго типоспецифическое формирование постинфекционного иммунитета и легкость передачи предопределяют тотальную распространенность стрептококковых инфекций у детей, особенно в организованных коллективах [1]. Существуют стандарты лечения скарлатины, а также ангины (последняя имеет стрептококковую природу в 70 % случаев, по данным инфекционного стационара Новосибирска) на основе использования этиотропных, патогенетических и симптоматических средств. Многочисленными исследованиями показано, что СГА уже более полувека остается чувствительным к препаратам пенициллинового ряда вследствие того, что не выделяет пенициллиназу, как другие возбудители. Вместе с тем в случаях микст-инфицирования пенициллины малоэффективны; при нерациональной терапии либо в случаях частого реинфицирования новыми серотипами СГА при генотипически обусловленных особенностях реактивности детского организма (сенсибилизация с развитием иммунопатологических реакций) возможно развитие осложнений в виде ревматизма, гломерулонефрита и других иммуновоспалительных процессов.

Воротами инфекции, или «первым эшелоном иммунитета», по образному выражению замечательного патофизиолога Д.Н. Маянского [2], при стрептококкозах может быть слизистая ротоглотки (типичные ворота). Микроб не будет размножаться, пока не прикрепится к эпителию и не свяжется с его рецептором. Поэтому от состояния слизистых ротоглотки или кожи будет во многом зависеть резистентность к возбудителю. Эта резистентность будет слабой при выраженной чувствительности рецепторов к микробу и при малом количестве в организме противострептококковых антител.

Размножение СГА в ротоглотке и его дальнейшее продвижение по лимфатическим образованиям происходит с участием «второго эшелона иммунитета». Он состоит из клеток, выстилающих эндотелий сосудов (РЭС по старой терминологии), и фиксированных в стенке кровеносных капилляров макрофагов, которые выступают навстречу току крови, откуда они вылавливают все лишнее, включая микробы. Однако макрофагальные функции на этом этапе нарушаются, блокируются стрептококком. Антител в организме еще нет, поэтому стрептококки на ранних этапах болезни беспрепятственно размножаются, выделяют и накапливают большое количество факторов агрессии. По­следние, с одной стороны, обладают мощными антифагоцитарными свойствами (например, М-протеин), а с другой — способствуют повреждению тканей.

Фаза токсемии при стрептококкозах связана с поступлением в кровь разнообразных экзогенных и эндогенных пирогенов. В качестве экзогенных пирогенов выступают многие факторы агрессии возбудителя (пептидогликан, эритрогенный токсин). Однако механизм возникновения лихорадки и интоксикации связан не только с возбудителем. Лихорадка — это прежде всего иммунная реакция, обусловленная работой «третьего эшелона иммунитета». Его обеспечивают мобильные, или блуждающие, фагоциты (нейтрофилы и моноциты крови). Они не сидят на месте, как тканевые макрофаги, дожидаясь своего часа, а активно передвигаются в поисках нарушителя гомеостаза по кровеносному руслу. При попадании в организм стрептококка мобильные фагоциты быстро переходят из спокойного в возбужденное состояние и выделяют в кровь термостабильные (эндогенные) пирогены белковой природы. Они продуцируют эти пирогены не в одиночку, к этому процессу подключаются фибробласты, В-лимфоциты, натуральные киллеры и макрофаги, расположенные в селезенке, печени, легких и других тканях. В процессе воспаления образуются метаболиты арахидоновой кислоты (простагландины, лейкотриены) и провоспалительные цитокины. К ним относят фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-8 и ИЛ-6). Они индуцируют продукцию простагландинов группы Е2, последние раздражают центр терморегуляции, расположенный в гипоталамусе. В результате процессы теплопродукции начинают преобладать над процессами теплоотдачи. Воспаление при стрептококкозах имеет разнообразные проявления. Возникает лихорадка. При участии цитокинов в воспалительный процесс в ротоглотке вовлекаются новые клетки, которые, в свою очередь, высвобождают провоспалительные вещества, что способствует дальнейшему развитию воспаления. При стрептококкозах (ангине, скарлатине, роже, стрептодермии и др.) в отсутствие лечения больного местный воспалительный процесс не имеет тенденции к самоограничению, он распространяется на близлежащие ткани: при стрептодермии и роже может захватывать несколько анатомических областей (например, стопу, голень, бедро); при ангинах — глотку с развитием фарингита, паратонзиллярную клетчатку с развитием паратонзиллярных абсцессов и т.д.

Действие самого стрептококка обусловливает развитие инфекционного (септического) компонента скарлатины. Это проявляется развитием воспалительно-некротического процесса в месте входных ворот и гнойными осложнениями. Проникая в регионарные лимфоузлы, стрептококки вызывают их пролиферацию, воспаление с выраженным отеком, некрозы, что в клинике документируется развитием регионарного лимфаденита. Могут развиваться гнойный лимфаденит, аденофлегмона, гнойно-некротический отит, синусит, некротическое поражение хрящей гортани, септические метастазы в различные органы. Симптомы септического порядка обнаруживаются обычно с 3–5-го дня болезни, нередко к моменту, когда проявления токсикоза уже начинают ослабевать. С новой силой они могут проявиться в поздней стадии болезни (после второй недели): развиваются рецидивы ангины и перечисленные гнойные осложнения. Необходимо подчеркнуть, что бактериемия редко играет главенствующую роль, она обычно кратковременна. Поэтому скарлатина не считается генерализованной инфекцией. Для развития септического варианта необходимы особые причины, такие как ранний возраст (когда физиологические барьеры организма еще несовершенны), тяжелые сопутствующие заболевания сердца, сосудов. Токсинемия имеет более существенное значение в патогенезе, определяя развитие основной клинической симптоматики.

В 2009 г. у ребенка 1 года 6 мес. мы наблюдали случай злокачественного течения генерализованной инфекции в виде стрептококкового сепсиса с наличием двух гнойных очагов инфекции в миндалинах (острая лакунарная ангина) и левой почке (острый абсцесс 0,7–1 см, распространяющийся по корковому веществу), септицемии, осложненной полиорганной недостаточностью (острой почечной недостаточностью, отеком-набуханием головного мозга, ДВС-синдромом с множественными кровоизлияниями в глоточной и небных миндалинах, во внутренние органы, в том числе в надпочечники и головной мозг). Подобное течение стрептококковой инфекции называется инвазивным в отличие от поверхностного в виде повсеместно и часто встречающихся ангины, скарлатины и рожи. Оно регистрируется исключительно редко у лиц с дефектами иммунитета (первичная или вторичная иммунная недостаточность с нарушением антистрептококковой защиты, с отсутствием типоспецифических опсонизирующих антител против стрептококка группы А и нейтрализующих антител против пиогенного экзотоксина). Помимо особенностей макроорганизма, в столь манифестном развитии инфекции в настоящее время важная роль придается возбудителю. СГА секретирует экзотоксины, некоторые из них являются наиболее мощными известными к настоящему времени суперантигенами, приводят к тканевой инвазии, цитокиновому «штурму» с развитием токсикоза и сепсиса. В таких случаях стрептококковый сепсис протекает в виде стрептококцемии еще более бурно, чем менингококцемия.

Таким образом, в настоящее время доказано, что в развитии любого воспаления принимает участие не только микроб или его токсины, но и эндогенная усилительная система самого макроорганизма как защитная реакция. Экссудативно-деструктивное воспаление, которое характерно для стрептококковых инфекций, возникает в сосудистом русле и вокруг него. Чтобы возникла воспалительная реакция, необходима активация трех основных участников процесса — активация плазмы, нейтрофилов (так как именно они обусловливают формирование клеточной инфильтрации) и активация эндотелия. Ферменты агрессивного типа действия стрептококка активируют плазменные факторы — фактор ХII, калликреин, продукты деградации фибрина, брадикинин, активатор плазминогена и др. Активизируется система комплемента, в результате чего происходит повышение проницаемости сосудистой стенки, хемотаксис лейкоцитов, лизис клеточных мембран. Активация нейтрофилов (мобильных фагоцитов), основных эффекторов воспаления, является «третьим эшелоном иммунитета». Происходит изменение их реактивности — усиление миграции в сторону очага поражения, а также флогогенной функции, т.е. способности выделять медиаторы воспаления — активные формы кислорода (супероксид-анион О2, перекись водорода, гидроксильный радикал и др.), лейкотриены, простагландины, лизосомальные ферменты. Все эти медиаторы обладают значительным деструктивным потенциалом — по­вреждают эндотелий сосуда и выходят из него, мигрируя к очагу воспаления. Их образование биологически целесообразно, так как они вызывают гибель бактерий, обладая выраженным бактерицидным действием. Однако активные формы кислорода и другие медиаторы способны к повреждению не только микробных клеток. Все виды биологических молекул, из которых состоят и клетки макроорганизма, в том числе и сами фагоциты, подвергаются разрушительному действию медиаторов воспаления. В результате повреждаются клеточные мембраны, происходит нарушение капиллярного кровообращения. Адекватный фагоцитарный ответ характеризуется умеренным повышением функциональной активности нейтрофилов периферической крови и клинически проявляется умеренным воспалительным процессом в ротоглотке и регионарных лимфоузлах. Наличие некрозов, абсцессов, флегмон и других осложнений является свидетельством чрезмерной реактивности фагоцитов на фоне снижения антиоксидантной системы защиты.

Аллергический характер воспаления — еще одна особенность стрептококкозов. Аллергия может возникать с первых дней заболевания. Но наиболее выраженной она бывает на 2–3-й неделе болезни. Аллергия возникает в результате воздействия различных аллергенов — термостабильной фракции эритрогенного токсина, продуктов распада стрептококка и тканей организма. В ответ на действие аллергена в кровь из тучных клеток поступает гистамин, который принимает участие в повышении проницаемости капилляров, а также другие биологически активные вещества.

Для скарлатины характерно развитие аллергических волн, они характеризуются немотивированным подъемом температуры, системной полилимфаденопатией, появлением сыпи пятнисто-папулезной, уртикарной, эозинофилией, развитием инфекционно-аллергических осложнений — узловатой эритемы, миокардита, синовиита и других.

Фебрильная лихорадка является одним из основных проявлений болезни при острой стрептококковой инфекции (ангине, скарлатине, роже), поэтому часто возникает необходимость получения жаропонижающего эффекта. Но, кроме того, имеются выраженные воспалительные проявления в зеве: 1) выраженная гиперемия миндалин, дужек, язычка, задней стенки глотки; 2) гипертрофия миндалин, связанная преимущественно с их инфильтрацией полинуклеарами и в меньшей степени с отеком; 3) налеты на миндалинах в качестве экссудативного компонента местной воспалительной реакции; 4) болевой синдром, связанный с развитием воспалительных проявлений в зеве. В случаях выраженных воспалительных изменений в ротоглотке и регионарных лимфатических узлах, а также при рецидивировании острого тонзиллита, вызванного β-гемолитическим стрептококком, патогенетически оправ­данно включение в комплекс тера­пии противовоспалительных средств. С этой целью в настоящее время в клинической практике широко применяются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Они обладают уникальным сочетанием противовоспалительного, обезболивающего и жаропонижающего действия [3]. В основе терапевтического действия НПВП лежат механизмы угнетения синтеза простагландинов за счет снижения активности циклооксигеназы (ЦОГ) — фермента, регулирующего превращение арахидоновой кислоты в простагландины.

При развитии острой стрептококковой инфекции 7–10-дневный курс антибактериальной терапии обеспечивает в большинстве случаев санацию организма от возбудителя, но провоспалительная активность эндогенной усилительной системы организма может способствовать значительному повреждению тканей в очаге воспаления и последующему длительному сохранению воспалительного процесса. Поэтому изучение противовоспалительного эффекта от использования НПВП в комплексе средств терапии острой стрептококковой инфекции у детей представляет несомненный интерес.

Целью исследования явилось изучение противовоспалительного действия ибупрофена у детей, больных острой стрептококковой инфекцией (ангиной и скарлатиной), а также микст-инфекцией (инфекционным мононуклеозом вируса Эпштейна — Барр этиологии, наличием ангины и выделением СГА из зева), в зависимости от разных схем терапии: 10-дневной антибактериальной с включением курса Нурофена для детей в первые 5 дней терапии (исследуемая группа), либо без него (контрольная группа)

Высокая безопасность Нурофена для детей обусловлена:

1. Коротким периодом полувыведения (1,8–2 часа). Ибупрофен быстро выводится из плазмы крови, его период полувыведения составляет около 2 часов. Экскреция метаболитов препарата с мочой завершается через 24 часа с момента приема по­следней дозы.

2. При метаболизме в печени не образуются фармакологически активные вещества, поэтому нет прямого токсического действия на паренхиматозные органы (печень, почки и др.) [4]. Быстрый метаболизм и экскреция ибупрофена в некоторой степени объясняют относительно низкую его токсичность по сравнению с другими НПВП. Ибу­профен имеет очень короткий период полувыведения, и, следовательно, его влияние на функцию почек маловероятно. Кроме того, показано, что при длительном применении накопления его в организме не происходит.

В наблюдение включены 30 детей со стрептококковой инфекцией в возрасте от 3 до 12 лет (1-я группа), из них у 8 диагностирована реинфекция ОРЗ с синдромом стрептококкового тонзиллита, у 6 детей — скарлатина и еще у 16 пациентов — инфекционный мононуклеоз с наличием синдрома ангины и выделением СГА при бактериологическом исследовании мазка из зева на микрофлору. Последнее проводилось всем обследованным либо амбулаторно (при начале терапии на дому), либо в стационаре при поступлении ребенка.

Контрольная группа (2-я): 26 детей, сопоставимых по возрасту, из них 8 — с реинфекцией стрептококкового тонзиллита, 8 детей со скарлатиной и 10 детей с инфекционным мононуклеозом и наличием стрептококковой ангины, не лечившихся Нурофеном для детей. Частота рецидивирования тонзиллофарингита составила 1–3 раза, при этом из исследования исключались дети с хроническим тонзиллитом и ревматологическим анамнезом. Микрофлора из зева исследовалась полуколичественным методом, при этом у всех больных отмечен рост пиогенного стрептококка на кровяном агаре с характерным β-гемолизом. Средний возраст детей в обеих группах был примерно одинаковым и составил 5,7 ± 2,8 года.

Отягощенный преморбидный фон в виде аллергических заболеваний кожи отмечен у 3 больных 1-й группы и у 4 — во 2-й, рецидивирующий обструктивный бронхит — у 3 детей 1-й группы и у 2 — 2-й группы. Сопутствующая патология — признаки реактивного панкреатита (рецидивирующая рвота, повышение амилазы в крови, увеличение размеров поджелудочной железы по данным УЗИ, стеаторея в копрограмме) выявлены у 2 детей 1-й группы и у 2 — 2-й группы.

Из антибактериальных препаратов по поводу ангины на 2,0 ± 0,2 сут. от начала заболевания пенициллины получали 23 больных, аминопенициллины — 16 (за исключением детей, больных инфекционным мононуклеозом), цефалоспорины — 12, макролиды — 5 больных курсом 7–10 дней.

Нурофен для детей применяли у пациентов опытной группы 3–4 раза в сутки в течение первых 5 дней терапии в стандартной разовой дозе 10 мг/кг, что чаще составляло от 2,5 до 10 мл суспензии на прием. 8 детей 1-й группы с аллергическим анамнезом и проявлениями реактивного панкреатита получали Нурофен для детей в свечах (60 мг в 1 свече) 3 раза в сутки. У детей с синдромом рвоты применение ибу­профена желательно именно в ректальной форме, что исключает возможность передозировки препарата. Отсутствие вкусовых добавок в свечах предупреждает развитие аллергических реакций у детей с неблагоприятным аллергоанамнезом. Оценивались жаропонижающий и противовоспалительный эффекты Нурофена, а также его безопасность.

Дети контрольной группы при появлении лихорадки выше 38,5 °С получали парацетамол в разовой дозе 10–15 мг/кг, т.е. в виде симптоматической терапии по мере необходимости. Как известно, парацетамол не является НПВП и относится к группе «простых анальгетиков», по­скольку обладает жаропонижающим и обезболивающим действием, а противовоспалительная активность его незначительна. Он блокирует ЦОГ преимущественно в ЦНС, не оказывая периферического действия [2, 5, 6]. Парацетамол метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов, поэтому при «передозировках» в случаях упорной лихорадки или при длительном болевом синдроме может возникнуть токсическое повреждение печени.

Синдром ангины у всех больных сопровождался фебрильной лихорадкой. Длительность лихорадки составила в среднем 4,3 ± 0,5 дня. Старшие дети предъявляли жалобы на боли в горле при глотании. Ангина у всех больных, вошедших в исследование, отмечена как лакунарная, она характеризовалась:

— выраженной гиперемией небных миндалин и прилегающих участков мягкого неба и небных дужек, четко отграниченной от неизмененной слизистой оболочки твердого неба;

— увеличением миндалин за счет инфильтрации (при моноинфекции СГА), отека и инфильтрации (при микст-СГА + вирус Эпштейна — Барр), наличием белых, бело-желтых или серых налетов вблизи устьев лакун;

— резкой болезненностью и увеличением в размерах регионарных лимфатических узлов, располагающихся позади угла нижней челюсти.

Продолжительность местных проявлений составила от 5 до 10 суток. У больных скарлатиной наряду с интоксикационным синдромом и проявлениями лакунарной ангины наблюдались и другие характерные признаки заболевания:

— бледный носогубной треугольник на фоне гиперемии щек и яркости губ;

— появление мелкоточечной сыпи на 1–2-е сутки болезни;

— динамика изменения языка — «малиновый язык»;

— крупнопластинчатое шелушение кожи пальцев рук и ног, появляющееся после полного очищения языка от налета;

— повышение титров антистрептолизина О.

При инфекционном мононуклеозе Эпштейна — Барр этиологии, кроме интоксикационного синдрома и ангины, наблюдались:

— генерализованная полилимфаденопатия с преимущественным поражением заднешейных лимфатических узлов;

— воспаление не только небных, но и глоточной миндалины (аденоидит);

— гепатоспленомегалия;

— атипичные мононуклеары в общем анализе крови;

— обнаружение ДНК вируса Эпштейна — Барр в крови и слюне методом ПЦР;

— в ИФА с определением VEA IgG, VCA IgM к вирусу Эпштейна — Барр.

Оценка эффективности лечения в обеих группах проводилась на основании сравнительного анализа ведущих клинических симптомов ангины и определялась в соответствии с положительной динамикой по скорости исчезновения/уменьшения лихорадки, катаральных, экссудативных и инфильтративных явлений в ротоглотке, размеров регионарных лимфатических узлов, динамикой провоспалительной активности по лабораторным показателям периферической крови. Через 5 дней от начала терапии стабильная нормализация температуры отмечалась у 85 % больных 1-й группы и у 60 % — 2-й группы (р < 0,05). Средняя длительность лихорадки и интоксикации составила в 1-й группе 3,7 ± 0,2 дня, во 2-й — 4,5 ± 0,2 дня (р < 0,05).

Очищение небных миндалин от налетов через 5 дней терапии в стационаре произошло практически у всех больных 1-й группы (92 %) и у 75 % — 2-й группы. Уменьшение степени гипертрофии миндалин — у 70 и 55 % детей соответственно (р < 0,05). Регионарный лимфаденит значительно регрессировал у 85 % пациентов, получавших Нурофен для детей на фоне антибиотикотерапии, и только у 60 % больных контрольной группы. В динамике заболевания на фоне терапии Нурофеном для детей и у больных группы контроля мы не выявили достоверных различий в показателях периферической крови и общего анализа мочи. Осложнения в виде паратонзиллярного абсцесса у 1 ребенка 8 лет со стрептококковой ангиной и острого гайморита у 1 ребенка 6 лет с микст-инфекцией отмечены во 2-й группе, в то время как в 1-й осложнений не наблюдалось.

На фоне приема препарата не отмечено никаких побочных реакций. Родители отмечали, что детям очень нравится вкус сиропа и они с удовольствием его принимают.

Таким образом, клинические наблюдения подтвердили эффективность и хорошую переносимость препарата Нурофен для детей, который может быть рекомендован в качестве противовоспалительного средства в терапии стрептококковых инфекций.

Выводы

1. Включение Нурофена для детей в комплексную терапию острой стрептококковой инфекции с 1-го по 5-й день заболевания существенно повышает эффективность базисной терапии и наряду с жаропонижающим оказывает противовоспалительное действие.

2. Нурофен для детей ускоряет процесс выздоровления при стрептококковой ангине и обеспечивает более гладкое течение заболевания.

3. Нурофен для детей может быть рекомендован для внедрения в клиническую практику лечения острых тонзиллофарингитов не только с целью купирования лихорадки, но и как средство патогенетической терапии.

4. Применение препарата у наблюдавшихся больных безопасно.

5. При наличии аллергических заболеваний в анамнезе и сопутствующей патологии органов пищеварения рационально использование Нурофена для детей в свечах в связи с отсутствием в ректальной форме вкусовых добавок и прямого воздействия на слизистую оболочку желудка.

Впервые опубликовано в «Русском медицинском журнале», 2010, том 18, № 1