Журнал «» 6(14) 2010

Гіпертрофія лівого шлуночка (ГЛШ) — один із найважливіших критеріїв стадії захворювання та ризику серцево-судинних ускладнень у хворих з артеріальною гіпертензією (АГ) [4, 8]. Виявлення ГЛШ свідчить про доцільність агресивної тактики лікування хворих з АГ з метою досягнення цільових рівнів артеріального тиску (АТ) та зменшення індексу маси міокарда лівого шлуночка (ІММЛШ) [2]. За даними метааналізів великих контрольованих досліджень, досягнення регресу ГЛШ асоціюється з істотним покращенням перебігу захворювання та прогнозу виживання хворих з АГ [3, 9]. При подібному зниженні АТ антигіпертензивні засоби відрізняються за здатністю забезпечувати регрес ГЛШ [8]. Певною мірою ці відмінності можна пояснити різним впливом препаратів на добовий профіль АТ і його середній рівень протягом доби [1]. Очевидно, реальність досягнення та ступінь регресу ГЛШ можуть залежати також від багатьох інших факторів: віку пацієнтів, особливостей стану гемодинаміки, а також специфічного впливу на механізми, що призвели до збільшення ІММЛШ. Мета цього дослідження — оцінка змін добового профілю АТ і структурно-функціонального стану міокарда як можливих визначальних факторів регресу ГЛШ у пацієнтів з ізольованою систолічною гіпертензією (ІСГ) і систоло-діастолічною АГ (СДАГ).

Матеріал і методи дослідження

Із 65 первинно обстежених пацієнтів із стійкою АГ у дослідження включено 59 пацієнтів (40 чоловіків і 19 жінок) віком від 46 до 77 років (середній вік 65 років), які систематично отримували досліджувану антигіпертензивну терапію протягом 6 місяців. Серед них 33 хворих з ІСГ і 26 — з СДАГ. У 48 хворих діагностували підвищення систолічного (АТс) і/або діастолічного (АТд) АТ 1-го, в 11 — 2-го ступеня. У 44 пацієнтів діагностували супутню ішемічну хворобу серця з дифузним кардіосклерозом і/або стенокардією напруження 1-го або 2-го функціонального класу (ФК) за класифікацією Канадського кардіоваскулярного товариства. У 37 пацієнтів були наявні ознаки серцевої недостатності 1-го або 2-го ФК за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації, у 34  — гіперхолестеринемія, у 23 — ожиріння 1-го або 2-го ступеня, 17 — палили, 6 мали компенсований цукровий діабет 2-го типу. П’ять пацієнтів раніше перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку. Загалом у 38 пацієнтів (64,4 %) додатковий ризик серцево-судинних ускладнень АГ оцінили як дуже високий, у 21 (35,6 %) — високий. На момент дослідження хворі не отримували регулярної антигіпертензивної терапії принаймні протягом 4 тижнів.

У дослідження не включали пацієнтів із симптоматичною АГ, підвищенням АТ 3-го ступеня, декомпенсованою серцевою недостатністю, клапанними вадами серця, після перенесеного інфаркту міокарда або з нестабільною стенокардією, з дилатацією (кінцево-діастолічний розмір понад 6,0 см) або систолічною дисфункцією (фракція викиду < 40 %) лівого шлуночка, фібриляцією передсердь, частою екстрасистолією, постійно-зворотними тахікардіями, вираженою синусовою тахікардією (понад 100 ударів за хвилину) або брадикардією (менше 55 ударів за хвилину), хронічними обструктивними захворюваннями легень, тиреотоксикозом, а також тих, які на момент включення в дослідження регулярно отримували інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту або тіа­зидні діуретики чи мали протипоказання до терапії цими препаратами.

Діагностика АГ базувалася на двох офісних вимірах АТ, здійснених ртутним сфігмоманометром у сидячому положенні хворого під час кожного з двох візитів до лікаря з інтервалом не більше двох тижнів. У розрахунок включали середній показник АТ. У випадку підвищення офісного АТc ≥ 140 мм рт.ст. у поєднанні з рівнем АТд < 90 мм рт.ст. діагностували ІСГ, при підвищенні офісного АТс ≥ 140 і АТд ≥ 90 мм рт.ст. — СДАГ.
У всіх учасників дослідження здійснювали добове моніторування АТ (ДМАТ) за допомогою приладу АВРМ-04 (Meditech, Угорщина). За протоколом дослідження вимірювання АТ виконували один раз на 10 хвилин у ранкові години, один раз на 15 хвилин у денні години, один раз на 30 хвилин у нічні години. Аналізували такі показники [1, 6]:

— середні рівні АТс і АТд за 24 години, під час активного і пасивного періодів доби, мм рт.ст.;

— середній рівень пульсового АТ (АТп) за добу, мм рт.ст.;

— середню частоту серцевих скорочень (ЧСС) за хвилину;

— ступінь коливань (стандартне відхилення, варіабельність) АТс і АТд за 24 години, під час активного (акт.) і пасивного (пас.) періодів доби, мм рт.ст.;

— добові індекси АТс і АТд — виражене у відсотках зниження середнього рівня АТ за годину протягом пасивного періоду доби порівняно з активним;

— індекси часу (ІЧ) — відсотки підвищених вимірів АТс і АТд за 24 години, %;

— ранковий підйом (РП) АТс і АТд — різницю ранкових рівнів АТ (середніх показників АТ протягом двох годин після початку активного періоду) і найнижчих рівнів АТ вночі (середнього з трьох вимірів: найнижчого, попереднього і наступного), мм рт.ст.;

— швидкість ранкового підйому (ШРП) АТс і АТд, мм рт.ст./год.

При здійсненні оцінки індексів часу межовими вважали наступні рівні АТ: в активний період — 140/90, у пасивний період — 120/80 мм рт.ст.

Добір дози антигіпертензивних засобів здійснювали в амбулаторних умовах методом повільного титрування. Протокол терапії складався з 3 етапів:

1. У перші 10 днів лікування 65 пацієнтів, обстежених на етапі скринінгу, отримували еналаприлу малеат (ЕМ) (Енап, КРКА, Словенія), дозу якого поступово збільшували з 2,5 до 5 або 10 мг на добу. На цьому етапі 6 пацієнтів вибули з дослідження з огляду на побічні ефекти препарату. Відповідно, в кінцевий аналіз були включені 59 пацієнтів.

2. При недостатній антигіпертензивній ефективності препарату протягом наступних 10 днів 20 пацієнтам призначали фіксовану комбінацію ЕМ 10 мг і гідрохлоротіазиду (ГХТЗ) 12,5 мг (Енап-HL, КРКА, Словенія) у дозі 1 таблетка на добу.

3. При недостатньому ефекті зниження АТс та добрій переносимості препарату в 14 випадках дозу ЕМ протягом наступних 10 днів збільшували до 20 мг на добу. Відтак переходили на фіксовану комбінацію ЕМ 20 мг і ГХТЗ 12,5 мг (Енап 20-HL, КРКА, Словенія) у дозі 1 таблетка на добу. У підсумку протягом періоду подальшого спостереження 12 пацієнтів отримували монотерапію ЕМ, а 47 — комбіновану терапію фіксованими комбінаціями ЕМ + ГХТЗ.

Лікування ІСГ вважали ефективним у випадку стійкого досягнення рівня офісного АТс менше 140 мм рт.ст. Повторне ДМАТ проводили через 6 місяців після початку лікування. Після повторного дослідження розраховували індекс гладкості контролю показників АТ — відношення середньодобового значення різниці між середніми значеннями АТ за годину до і на фоні лікування до середнього відхилення змін АТ за кожну годину.

Ехокардіографічне дослідження здійснювали до і через 6 місяців після початку антигіпертензивної терапії за рекомендаціями Американського товариства з ехокардіографії (ASE) [5]. З парастернального доступу по довгій осі лівого шлуночка (ЛШ) у М-режимі визначали розмір лівого передсердя (ЛП), кінцево-діастолічний розмір ЛШ (КДР), товщину міжшлуночкової перегородки (МШП) і задньої стінки ЛШ (ЗСЛШ) на рівні стулок мітрального клапана, передньо-задній розмір правого шлуночка (ПШ). Масу міокарда ЛШ (ММЛШ) вираховували за формулою ASE-cube: ММЛШ = 1,04 × (КДР + МШП + + ЗСЛШ)3 – 1,04 × КДР3 – 13,6 [5]. Індекс ММЛШ вираховували за формулою: ІММЛШ = ММЛШ/ППТ, де ППТ — площа поверхні тіла. ГЛШ визначали як ІММЛШ ≥ 125 г/м2 у чоловіків і ≥ 110 г/м2 — у жінок [8]. Для вирішення завдань дослідження під регресом ГЛШ розуміли зменшення ІММЛШ на 5 % і більше на фоні лікування. Фракцію викиду (ФВ) ЛШ визначали за загальноприйнятою методикою в М-режимі.

Допплерехокардіографічне дослідження здійснювали в імпульсному та постійному режимах. Трансмітральний потік реєстрували з 4-камерного зображення при розташуванні контрольного об’єму на рівні кінців стулок мітрального клапана. Для зменшення коливань положення контрольного об’єму обстеження починали з рівня кільця мітрального клапана, просуваючись до кінців стулок, та обирали позицію, з якої реєструвалися найвищі швидкості потоків. За кривою трансмітрального потоку реєстрували максимальну швидкість раннього (Е) та пізнього (А) наповнення, їх співвідношення (Е/А), час сповільнення піка Е (DесT). Час ізоволюмічного розслаблення ЛШ (IVRT) визначали у постійному режимі при положенні променя між передньою стулкою мітрального клапана та вихідним трактом ЛШ [5].

Статистичну обробку матеріалу виконали за допомогою пакету прикладних програм Statistica for Windows 5,0. Оскільки розподіл більшості параметричних показників не відповідав закону нормальності (згідно з тестом Шапіро — Вілка), а групи пацієнтів, в яких вдалося або не вдалося досягнути регресу ГЛШ, були різні за чисельністю, показники описували за медіаною (нижній — верхній квартилі) і порівнювали за допомогою непараметричного критерію Манна — Уїтні. Кореляцію між окремими показниками оцінювали за допомогою рангового критерію τ (тау) Кендала.

Результати та їх обговорення

На фоні антигіпертензивної терапії медіана офісного АТ у загальній групі пацієнтів з ІСГ і СДАГ знизилась зі 156 (153–162)/89 (86–98) мм рт.cт. до 142 (140–149)/84 (80–87) мм рт.ст. У підгрупі пацієнтів з ІСГ рівень АТс знизився зі 154 (150–157) до 140 (137–146) (на 9,09 %), АТд — із 87 (85–88) до 82 (80–84) мм рт.ст. (на 5,75 %), у пацієнтів із СДАГ — зі 159 (156–164) до 143 (140–150) мм рт.ст. (на 10,1 %) і з 99 до 90 мм рт.ст. (на 10,02 %) відповідно. Цільові показники офісного АТс були досягнуті в 28 % пацієнтів з ІСГ і 23 % пацієнтів із СДАГ. Середній рівень АТ за 24 години на фоні лікування в загальній групі знизився зі 144 (140–152)/85 (81–91) мм рт.ст. до 133 (129–138)/80 (77–84) мм рт.ст. У підгрупі пацієнтів з ІСГ рівень АТс знизився зі 143 (138–146) до 132 (126–134) мм рт.ст. (на 7,77 %), АТд — із 82 (80–83) до 79 (75–81) мм рт.ст. (на 3,46 %), у пацієнтів із СДАГ — зі 146 (142–155) до 134 (131–141) мм рт.ст. (на 9,28 %) і з 92 (89–98) до 84 (80–91) мм рт.ст. (на 9,92 %) відповідно. Отже, відносне зниження показників АТс було подібним у пацієнтів з ІСГ і СДАГ. Утім проведена антигіпертензивна терапія виявилася недостатньою для досягнення цільових показників АТ у більшості учасників дослідження.

Регрес ГЛШ був досягнутий у 10 (30,3 %) пацієнтів з ІСГ і 21 (80,77 %) — із СДАГ. Отже, ІСГ достовірно рідше (р < 0,001) асоціювалася з регресом ГЛШ. Регрес ГЛШ був також більш відчутним у пацієнтів із СДАГ, ніж з ІСГ. Його медіана становила –11,5 (квартилі –17,9; –6,4) % і –2,5 % (–5,3; –0,01) відповідно, р < 0,001. Серед пацієнтів з ІСГ 1-го ступеня регрес ГЛШ досягався у 7 (25 %), 2-го ступеня — у 3 (60 %). Серед пацієнтів із СДАГ ці показники становили 8 (66,67 %) і 13 (92,86 %) відповідно. Таким чином, зменшення ІММЛШ було найбільш вираженим у пацієнтів із помірною СДАГ, найменш вираженим — із м’якою ІСГ.

Вираженість регресу ГЛШ достовірно не відрізнялася у пацієнтів з ІСГ 1-го і 2-го ступеня. Із показників ДМАТ зменшення ІММЛШ було найтісніше пов’язане з динамікою індексу часу для систолічного АТ (r = 0,36; p < 0,001). Водночас достовірної кореляційної залежності між вираженістю регресу ГЛШ та індексом гладкості контролю АТ при сукупному аналізі пацієнтів з ІСГ і СДАГ отримано не було.

Зменшення ІММЛШ на 5 % і більше, порівняно з вихідним, досягнуте у 31 особи, не досягнуте у 28 пацієнтів. Порівняння груп пацієнтів з регресом ГЛШ і без нього дозволило встановити, що регрес ГЛШ досягався при більшій тривалості захворювання (p < 0,001), достовірно вищих вихідних показниках АТс і АТд за 24 години, у різні періоди доби, а також більших часових індексах АТ (табл. 1). За даними кореляційного аналізу, ступінь зменшення ІММЛШ залежав від вихідних показників ІММЛШ (τ = 0,24; p < 0,01), КДР ЛШ (τ = 0,30; p < 0,001) і розміру ЛП (τ = 0,30; p < 0,001), а також ФВ ЛШ (τ = –0,29; p < 0,01). Отже, у пацієнтів з тяжчим вихідним ураженням серця потенційно може досягатися більш відчутний регрес ГЛШ. Натомість, динаміка систолічного та діастолічного АТ не залежала від вихідних показників структурно-функціонального стану міокарда.

Для уточнення ролі зниження АТ як визначального фактора зменшення ІММЛШ важливо оцінити зміни показників добового профілю АТ у пацієнтів з регресом ГЛШ і без нього. За даними ДМАТ, антигіпертензивний ефект терапії у зазначених групах хворих достовірно не відрізнявся. Більше того, регрес ГЛШ асоціювався з менш вираженим зниженням індексу часу АТс (p < 0,001), ступеня коливань АТс за 24 години (p < 0,05), а також добового індексу АТс ­ (p < 0,01). Інтерпретація цих даних повинна здійснюватися з урахуванням вихідного добового профілю АТ. Очевидно, для передбачення регресу ГЛШ значно більш інформативні вихідні показники ДМАТ, ніж вираженість впливу терапії на добовий профіль АТ.

Індекс гладкості контролю АТс у групі з регресом ГЛШ становив 0,92 (0,51–1,44), без регресу ГЛШ — 1,02 (0,67–1,39), АТд — 0,69 (0,21–1,06) і 0,54 (0,02–1,03) відповідно, відмінності недостовірні. Оскільки в більшості обстежених була наявна ІСГ, це свідчило про збереження ефекту зниження рівня АТс протягом доби, а також відсутність стійкого вираженого гіпотензивного впливу терапії на показники АТд. Індекс гладкості контролю АТс був достовірно пов’язаний з вихідними середніми рівнями АТс (p < 0,001) і АТд (p < 0,01) за 24 години, в активний і пасивний періоди доби. Контроль рівня АТд також був більш гладким у пацієнтів з вищими вихідними показниками АТд при ДМАТ (табл. 2).

Згідно з отриманими даними, регрес ГЛШ був досягнутий менше ніж у третини пацієнтів з ІСГ старших вікових груп і в переважної більшості пацієнтів із СДАГ. Напевно, результати відомих метааналізів щодо співвідношення між ступенем зниження АТ і зменшення ІММЛШ не можуть бути перенесені на пацієнтів із переважним підвищенням АТс. Крім того, підвищений рівень АТд дозволяє передбачати більшу ефективність антигіпертензивної терапії для конт­ролю АТс [7]. Результати нашого дослідження дозволяють припускати подібну залежність регресу ГЛШ від наявності підвищення АТд. Очевидно, краще збережена еластичність великих судин у пацієнтів із супутнім підвищенням АТд поєднується з менш вираженими процесами колагеноутворення та фіброзування в міокарді, а відтак — з потенційно більшими можливостями досягнення зворотного розвитку його гіпертрофії. Водночас більш виражене підвищення АТс також дозволяло передбачити досягнення регресу ГЛШ.

Іншим важливим предиктором регресу ГЛШ стали вихідні показники структурно-функціонального стану міокарда. Природно, що зворотний розвиток ГЛШ є більшим у пацієнтів із помірною дилатацією передсердь і шлуночків серця, більш вираженою вихідною ГЛШ і нижчим показником ФВ ЛШ. Утім варто зазначити також, що серед обстежених пацієнтів не було таких з тяжкою дилатацією та систолічною дисфункцією ЛШ, у яких зменшення ІММЛШ було б малоймовірним. Оцінка допплерехокардіографічних показників діастолічного наповнення ЛШ не дозволила видокремити інформативні додаткових предиктори ГЛШ. Указаний результат можна пояснити залежністю цих показників від насосної функції серця та їх різноспрямованими змінами [8].

Ще один важливий підсумок дослідження полягає у відсутності залежності регресу ГЛШ в обстеженої категорії хворих від індексу гладкості контролю АТ. Цей результат, що не узгоджується з відомим положенням щодо залежності зменшення ІММЛШ від стійкості контролю АТ, потрібно інтерпретувати з обережністю з огляду на обмежену (6-місячну) тривалість оціненого лікування і відносно незначний регрес ГЛШ. Водночас був виявлений сильний зв’язок індексів гладкості та динаміки відповідних показників індексу часу АТс і АТд. Імовірно, подібно до деяких інших показників ДМАТ, застосування індексу гладкості в категорії пацієнтів із переважним підвищенням АТс має певні обмеження, що потребує подальших досліджень.

Таким чином, у пацієнтів з ІСГ літнього віку регрес ГЛШ був менш вираженим, ніж у хворих із СДАГ. Зменшення ІММЛШ було відчутнішим при вищих вихідних показниках АТ та більш вираженій вихідній ГЛШ. При подібному підвищенні АТс регрес ГЛШ був більшим у пацієнтів із супутнім підвищенням АТд. Індекс гладкості контролю АТ не дозволяє передбачити регресу ГЛШ у пацієнтів з ІСГ. В обстеженої категорії хворих з м’якою та помірною АГ регрес ГЛШ тісніше залежав від вихідних показників ДМАТ, ніж від відносної динаміки показників добового профілю АТ.