Газета «Новости медицины и фармации» 9(213) 2007

За даними Всесвітньої організації охорони здоров'я, суглобовий біль зустрічається у 30 % населення, а в Україні число хворих на запальні та дегенеративні захворювання й ураження суглобів перевищує 3 млн. За частотою ці захворювання поступаються лише захворюванням серцево-судинної системи та органів травлення.

Актуальність своєчасної діагностики та терапії полягає у тому, що, незалежно від причини та патогенетичних механізмів розвитку, запалення і біль різко знижують працездатність і досить часто протягом 3–5 років приводять до інвалідності.

Найчастішими причинами болю є запалення суглобів і навколосуглобових тканин при таких захворюваннях, як:

— остеоартроз;

— ревматоїдний артрит;

— ревматичний артрит;

— інфекційні артрити;

— артрити при системних захворюваннях сполучної тканини;

— подагричний артрит;

— травматичні артрити.

Головною метою терапії є не лише усунення болю, а й пригнічення аж до повної зупинки розвитку запального процесу й призупинення де­структивних процесів у суглобах.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) є провідним класом медикаментозних засобів, що використовуються у терапії суглобового синдрому. Щорічно близько 30 мільйонів пацієнтів приймають НПЗП на загальну суму понад 6 млрд доларів. З подальшим прогнозованим старінням населення буде одночасно зростати число споживачів НПЗП.

У різні часи різним засобам надавали статус золотого стандарту протизапальної терапії. Тривалий час лідерство належало ацетилсаліциловій кислоті, потім таким стандартом був індометацин, потім диклофенак, що інколи і тепер вважають золотим стандартом.

При хронічному запальному синдромі терапія має бути тривалою, тому основною вимогою до неї є безпечність лікування.

Проблема безпечності та зниження токсичних впливів терапії НПЗП є актуальною ще й тому, що, як правило, ці засоби використовують тривало, в амбулаторному режимі, але часто хворі приймають їх самостійно, без призначень лікаря.

Терапевтичний ефект НПЗП реалізується через зменшення синтезу простагландинів завдяки пригніченню активності циклооксигенази (ЦОГ), що є ключовим ферментом метаболізму арахідонової кислоти.

В організмі людини функціонують 2 ізоформи ЦОГ: ЦОГ-1 і ЦОГ-2.

ЦОГ-1 індукує продукцію простагландинів, що забезпечують захист слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, регуляцію функції тромбоцитів і регуляцію ниркового кровотоку.

ЦОГ-2 у здорових тканинах відсутня, вона утворюється під впливом тканинних факторів під час розвитку запального процесу і бере участь у синтезі простагландинів при запаленні.

Терапевтичний ефект НПЗП реалізується за рахунок гальмування активності ЦОГ-2, а побічні ефекти проявляються завдяки пригніченню ЦОГ-1 і біосинтезу простагландинів. НПЗП також пригнічують синтез лейкотрієнів, утворення супероксидних радикалів, впливають на активацію клітинних мембран, агрегацію й адгезію нейтрофілів, функції лімфоцитів.

Широкий спектр впливу на ферментативну діяльність, про- і антиоксидантну системи обумовлює розвиток багатьох небажаних побічних ефектів, що можуть створити більшу загрозу життю пацієнта, ніж основне захворювання. До цих ефектів відносять:

— шлунково-кишкові (шлункова і кишкова диспепсія, ерозивний гастродуоденіт, виразки, кровотечі, перфорації, ентеропатія);

— кардіальні (артеріальна гіпертензія, дистрофія міокарда, гостра і хронічна недостатність кровообігу);

— ниркові (зниження клубочкової фільтрації, периферичні набряки, інтерстиціальний нефрит);

— печінкові (токсичний гепатит із синдромом цитолізу);

— церебральні (ішемічні та геморагічні ураження мозку);

— алергічні (шкірна висипка, бронхообструктивний синдром, «аспіринова» бронхіальна астма);

— гематологічні (лейкопенія, гіпо- і апластична анемія);

— тромбоцитарні (підвищення ризику кровотеч).

Зараз активно вивчаються три групи ускладнень:

— НПЗП-індуковані гастропатії;

— медикаментозне ураження суглобового хряща;

— кардіоваскулярні ускладнення.

Найбільш частими і небезпечними побічними ефектами НПЗП є шлунково-кишкові ускладнення, що в зарубіжній літературі часто називають NSAID-gastropathy (гастропатії, обумовлені нестероїдними протизапальними засобами).

До факторів, що сприяють підвищенню ризику розвитку НПЗП-гастропатій, відносять:

— вік понад 60 років;

— патологію шлунково-кишкового тракту в анамнезі (пов'язану і не пов'язану з прийомом НПЗП);

— супутні захворювання: артеріальна гіпертензія, серцева недостатність ;

— прийом високих доз НПЗП;

— одночасний прийом декількох НПЗП;

— одночасний прийом НПЗП і глюкокортикостероїдів;

— тривала (понад 3 міс.) терапія антикоагулянтами або антиагрегантами.

НПЗП підвищують ризик серйозних гастроінтестинальних подій, включаючи кровотечу, перфорацію шлунка і кишечника з можливими фатальними наслідками. Ці прояви можуть виникнути у будь-який період прийому препарату і без клінічної маніфестації уражень. Пацієнти старшого віку мають підвищений ризик тяжких гастроінтестинальних ускладнень.

Проблема кардіоваскулярної безпеки тривалого прийому НПЗП також є актуальною і досить активно обговорюється вітчизняними та зарубіжними вченими. Теоретичною передумовою такого обговорення стала гіпотеза про антагоністичний вплив на тромбоцитарно-судинний гомеостаз продуктів метаболізму циклооксигенази — тромбоксану А2 і простацикліну (простагландину І2).

Тромбоксан А2, що утворюється у тромбоцитах, за участю ЦОГ-1 викликає незворотну агрегацію тромбоцитів, вазоконстрикцію і проліферацію гладких м'язів судин.

Простациклін, що синтезується в ендотеліальних клітинах під впливом ЦОГ-2, забезпечує антиагрегантну та антипроліферативну діъ.

Селективні інгібітори ЦОГ-2, знижуючи продукцію простацикліну, не справляючи при цьому впливу на продукцію тромбоксану, здатні підсилювати клінічні ефекти тромбоксану А2, забезпечувати взаємодію тромбоцитів і нейтрофілів з судинною стінкою і завдяки цьому сприяти розвитку тромбозів і підвищувати ризик кардіоваскулярних подій.

Запальна реакція реалізується через арахідонову кислоту, через яку реалізуються і гемостатичні проблеми (атеросклероз, тромбоз), тому практично у будь-якому випадку при тривалому призначенні селективних інгібіторів ЦОГ-2 слід очікувати кардіоваскулярних побічних ефектів.

У 2005 році Американська комісія з контролю якості харчових і медичних продуктів (FDA) заявила про рішення щодо кардіоваскулярної безпеки НПЗП. Всім компаніям — виробникам НПЗП були направлені листи з вимогами переглянути інструкції до існуючих НПЗП і включити до них попередження про підвищений кардіоваскулярний та гастроінтестинальний ризик, а також про ризик виникнення шкірних реакцій.

Було відзначено, що НПЗП можуть призвести до підвищення ризику таких серйозних ускладнень, як тромботичні події, інфаркт та інсульт. Ризик може зростати при тривалому прийомі препаратів та бути вищим для пацієнтів із захворюваннями серцево-судинної системи. Висновок FDA та Європейського агентства з оцінки ліків (EMEA) надано в табл. 1.

З обгрунтуванням механізму дії препарати — інгібітори ЦОГ-2 розподілено на 2 групи:

— препарати з переважним впливом на ЦОГ-2, до яких відносять мелоксикам і німесулід;

— специфічні інгібітори ЦОГ-2 (коксиби), до яких відносять целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб та інші коксиби.

У зв'язку з тим що застосування коксибів завдяки лише селективному пригніченню ЦОГ-2, може підвищувати ризик серцево-судинних ускладнень, і зокрема тромбоемболічних, питання доцільності призначення препаратів цієї групи залишається відкритим.

Це пов'язане з тим, що у декількох дослідженнях (зокрема, АПС) було відзначено зростання смертності від серцево-судинних захворювань пацієнтів, які приймали целекоксиб. В групі пацієнтів, які приймали целекоксиб у дозі 800 мг, вона була 3,4 %, у дозі 400 мг — 2,3 %, тоді як у групі пацієнтів, яким призначали плацебо, — 1 %.

В іншому дослідженні вивчали частоту серцево-судинних ускладнень у пацієнтів після аорто-коронарного шунтування, яким призначали у післяопераційному періоді вальдекоксиб і парекоксиб. Ускладнення відзначали у 2 % проти 0,5 %, відзначених у пацієнтів контрольної групи.

Результати цих досліджень стали підгрунтям для суттєвого обмеження призначення цих препаратів. Зокрема ці засоби заборонено призначати пацієнтам з ішемічною хворобою серця і перенесеним захворюванням судин головного мозку, при захворюваннях периферичних артерій. Крім того, в інструкції внесені попередження про обережне призначення цих засобів пацієнтам з ризиком серцево-судинних ускладнень (гіпертонічна хвороба, дисліпідемія, цукровий діабет) та курцям. За умови призначення перевагу слід віддавати найменшій ефективній дозі та короткому терміну прийому.

Цікавим є той факт, що препарати з селективним впливом на ЦОГ-2, що у нас в країні вважають селективними інгібіторами ЦОГ-2, а саме німесулід і мелоксикам, Американська комісія з контролю якості харчових і медичних продуктів, імовірно, через відсутність у них потенційного кардіоваскулярного ризику, не віднесла до селективних інгібіторів ЦОГ-2.

Отже, німесулід і мелоксикам залишаються найбільш ефективними і потенціально безпечними НПЗП для усунення больового синдрому і тривалої терапії хворих на запальні та дегенеративні захворювання суглобів.

Німесулід є найбільш вивченим серед усіх селективних інгібіторів ЦОГ. Починаючи з 1985 року проведено понад 160 клінічних досліджень: ефективність препарату вивчали у 10,5 тис. осіб у контрольованих дослідженнях і у понад 35 тис. — у постмаркетингових.

У цих дослідженнях було доведено ефективність і безпечність німесуліду в терапії запальних захворювань ревматичного генезу і запальних захворювань м'язових тканин. Препарат довів свою ефективність у лікуванні хворих як з мінімальною, так і з вираженою активністю запального процесу. У пацієнтів з подагричним артритом, які безуспішно лікувались іншими НПЗП, німесулід забезпечував усунення клінічних проявів захворювання і відновлював функціональну здатність суглобів.

У декількох багатоцентрових дослідженнях із загальною кількістю понад 23 тис. пацієнтів доведено ефективність німесуліду в терапії хворих на остеоартроз. Призначення препарату в дозах від 100 до 400 мг протягом 1–3 тижнів забезпечувало зниження інтенсивності болю у 80 % випадків. Препарат має хондропротекторні властивості, він захищає хондроцити від індукованого апоптозу шляхом імовірної регуляції генів, відповідальних за клітинну проліферацію.

У низці досліджень доведено не лише ефективність німесуліду, а й безпечність застосування його протягом тривалого часу. За результатами наукового дослідження, проведеного в Інституті ревматології РАМН, переконливо показано переваги німесуліду перед диклофенаком щодо розвитку ерозивно-виразкових утворень у слизовій оболонці шлунка і дванадцятипалої кишки. Важливим був також той факт, що безпечність німесуліду не обмежувалась його мінімальним впливом на слизову оболонку травного тракту. Препарат виявив in vitro та in vivo здатність до неконкурентного пригнічення вивільнення гістаміну тучними клітинами, що дає підстави для безпечного призначення цього препарату пацієнтам з запаленням дихальних шляхів та бронхообструктивними захворюваннями в анамнезі. Препарат краще, ніж інші НПЗП, переноситься пацієнтами з бронхіальною астмою.

Говорячи про переваги терапії німесулідом, безпечність його застосування, варто відзначити мінімальний кардіоваскулярний ризик, оскільки препарат не впливає на добовий профіль артеріального тиску. Він не лише не спричиняє порушення функції нирок, але й не змінює швидкості ниркового кровотоку, не підвищує резистентності ниркових судин, не змінює швидкості клубочкової фільтрації та канальцевого транспорту іонів натрію.

У 2005 році опубліковані результати експериментальних досліджень, проведених на моделі ішемічного інсульту, де було встановлено дозозалежний ефект препарату щодо обмеження зони ураження і прискорення регресу неврологічних змін.

Виходячи з цього, можна стверджувати, що німесуліду притаманні всі властивості, що повинен мати ідеальний НПЗП:

— максимальна ефективність в усуненні проявів запального процесу;

— максимальна безпечність для пацієнта;

— зручність застосування.

Мелоксикам, як і інші НПЗП, має протизапальну, анальгетичну і жарознижуючу дії. При його пероральному прийомі досягається достатня концентрація препарату в синовіальній рідині, що забезпечує пригнічення запального процесу у тканинах суглоба. Препарат має кумулятивні властивості, його максимальна концентрація у плазмі крові досягається на 3–5-й день прийому. Для більш швидкого одержання ефекту доцільно у перші дні вводити препарат внутрішньом'язово, а у подальшому продовжити прийом препарату перорально.

Високу терапевтичну ефективність мелоксикаму доведено у хворих на ревматоїдний артрит та остеоартроз. У багатоцентрових дослідженнях було переконливо доведено, що у хворих на ревматоїдний артрит мелоксикам за ефективністю переважав плацебо, напроксен, піроксикам і диклофенак. Вже через 2 тижні від початку лікування пацієнти відзначали суттєве покращення, що зберігалось протягом 18 місяців, інтенсивність болю зменшувалась у 2 рази і через півтора року залишалась на тому ж рівні.

У хворих на остеоартроз зменшення інтенсивності болю призводило до покращення загального стану, поліпшення мобільності в уражених суглобах. У багатоцентрових дослідженнях проведено порівняльний аналіз ефективності та безпечності застосування у хворих на остеоартроз мелоксикаму, диклофенаку та піроксикаму як при короткотерміновому, так і довготривалому прийомі.

Позитивні результати від проведеної терапії протягом року відзначені у хворих на анкілозуючий спондилоартрит. За ефективністю препарат у дозі 15 мг не поступався піроксикаму в дозі 20 мг. Було встановлено, що всі НПЗП були порівнянні за ефективністю. При прийомі мелоксикаму (7,5 і 15 мг на добу) клінічний ефект дорівнював ефекту від прийому диклофенаку в дозі 100 мг на добу і характеризувався зменшенням інтенсивності болю у суглобах, покращенням загального стану, функціональної здатності суглобів. Багатоцентрові дослідження MELISSA і SELECT, у яких були досягнуті зазначені вище результати, проведено із залученням у дослідження понад 20 тис. хворих на остеоартроз.

В іншому рандомізованому контрольованому дослідженні, проведеному у США із залученням 1309 хворих на остеоартроз із середньою давністю захворювання 9 років, при порівнянні різних НПЗП доведено переваги прийому мелоксикаму порівняно з іншими НПЗП (диклофенаком, напроксеном, піроксикамом, целекоксибом, рофекоксибом), оскільки позитивний ефект при терапії остеоартрозу мелоксикаму відзначали 66,8 % хворих, а при прийомі інших НПЗП — 45 %.

Мелоксикам позитивно впливає на метаболізм гіалінового хряща. Експериментальними і клінічними дослідженнями доведено, що мелоксикам підвищує синтез протеогліканів в артрозному хрящі, гальмує апоптоз хондроцитів. Одночасно він не пригнічує запальні цитокіни, зокрема інтерлейкін-1, що дає всі підстави розглядати мелоксикам не як хондронейтральний засіб, а як селективний інгібітор ЦОГ-2 з хондропротективною дією.

Мелоксикам, порівняно з іншими НПЗП, не лише менше пошкоджує слизову оболонку травного тракту, але також має значно менш виражені гепато- і нефротоксичні впливи.

Тому мелоксикам є перспективним препаратом у терапії запальних і дегенеративних захворювань суглобів завдяки його вираженій протизапальній, анальгетичній та хондропротективній дії з одночасною доброю переносимістю і високим профілем безпеки тривалого застосування.

На вітчизняному фармацевтичному ринку наявні препарати Ремесулід (німесулід) і Ревмоксикам (мелоксикам) виробництва ВАТ «Фармак», Україна. Суттєвою перевагою Ревмоксикаму є випуск його як у таблетованій формі, так і у розчині для ін'єкцій.

Проведені нами дослідження з вивчення ефективності цих засобів у терапії суглобового синдрому у хворих на ревматоїдний артрит і остеоартроз засвідчили високу їх ефективність, що не поступалась диклофенаку. Однак при тривалому застосуванні цих препаратів ми уникали низки побічних ефектів, притаманних іншим НПЗП, і в першу чергу НПЗП-гастропатій, що дає всі підстави рекомендувати ці засоби як ефективні та безпечні у терапії суглобового болю при захворюваннях ревматичного генезу.