Газета «Новости медицины и фармации» 9(213) 2007

Симптомы нижних мочевых путей (СНМП), вызванные доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), или СНМП/ДГПЖ, — наиболее часто встречающийся в клинической практике диагноз у мужчин с урологической патологией. Жалобы пациентов можно разделить на две группы:

— относящиеся к затруднениям мочеиспускания (признаки обструкции) — замедленное, неравномерное, прерывистое мочеиспускание, капание мочи в конце акта мочеиспускания;

— относящиеся к затруднениям удержания мочи (признаки раздражения) — частое мочеиспускание днем, никтурия, частые позывы, недержание мочи.

Хотя обструктивные симптомы встречаются чаще, больше беспокойства пациенту причиняют ирритативные симптомы, так как они значительно влияют на дневную активность и существенно ухудшают качество жизни. В частности, частые позывы, учащенное мочеиспускание и недержание мочи вызывают трудности в социальном общении и даже социальную изоляцию. Пациент не может совершать длительные поездки или заниматься делами, если доступ к туалету затруднителен. Никтурия может ухудшать сон, приводя к усталости в дневное время, что часто наблюдают у пациентов с СНМП/ДГПЖ.

Симптомы нижних мочевых путей влияют на качество жизни не только самих пациентов, но и людей, их окружающих. Близкие и родственники таких больных могут подозревать наличие у пациента злокачественного новообразования и предполагать необходимость оперативного вмешательства. Они также могут просыпаться ночью из-за беспокойства пациента. Кроме того, заболевание негативно влияет на половую жизнь партнеров.

Цель ведения пациентов с СНМП/ДГПЖ менялась с течением времени. В прошлом при определении стратегии лечения урологи учитывали в основном уродинамические параметры, такие как скорость струи и остаточное количество мочи. Как показали Barry и Roehnborn в своем основанном на принципах доказательной медицины обзоре, основной целью терапии пациентов с СНМП/ДГПЖ должно быть облегчение состояния больного, в связи с чем чрезвычайно важным становится своевременно назначенное лечение, приводящее к быстрому улучшению симптоматики и качества жизни больного.

Существует несколько методов лечения пациентов с СНМП/ДГПЖ. За последние десять лет уменьшилась частота хирургических вмешательств (трансуретральная резекция (ТУР) предстательной железы) и возрасла роль фармакотерапии (антагонисты α₁-адренорецепторов, ингибиторы 5α-редуктазы). В Европе и США чаще назначают антагонисты α₁-адренорецепторов. Из доступных для клинического применения препаратов этой группы на сегодняшний день наиболее благоприятное соотношение эффективность / переносимость имеет тамсулозин, который чаще всего и применяют. В некоторых странах, например во Франции и Германии, используют различные фитотерапевтические препараты, хотя клиническая эффективность была доказана только для Serenoa repens. Также в клинической практике назначают комбинированное лечение антогонистом α₁-адренорецепторов и финастеридом или фитоэкстрактом. Очень важно знать, особенно с точки зрения пациента, насколько терапевтические мероприятия эффективны и как быстро они позволяют облегчить симптомы и улучшить качество жизни. Данная статья призвана помочь разобраться в этом вопросе. Поскольку антагонисты α₁-адренорецепторов, особенно тамсулозин, являются наиболее часто назначаемыми препаратами у пациентов с СНМП/ДГПЖ, они будут использованы в качестве терапии сравнения.

Сравнительная характеристика применения антагонистов α₁-адренорецепторов и тур предстательной железы

ТУР предстательной железы рассматривают как один из наиболее эффективных вариантов облегчения симптомов и увеличения скорости струи. Распространено мнение, что ТУР имеет преимущества перед применением различных антагонистов α₁-адренорецепторов (эффективность этих методов лечения сравнима при назначении терапевтических доз препарата). При непрямом сравнении краткострочных эффектов ТУР и тамсулозина — наиболее часто применяемого антагониста α₁-адренорецепторов — можно увидеть, что влияние тамсулозина на максимальную скорость струи (Q_max) уступает таковому при ТУР. Однако, если принять во внимание проявление симптомов, различие становится менее выраженным. Тамсулозин улучшает общие показатели по шкале I-PSS (международная шкала оценки симптомов со стороны предстательной железы) на 40–60 %. Для ТУР эти значения составляют 60–80 %. При сравнении с учетом типа симптомов оказалось, что хирургическое вмешательство обусловливает уменьшение выраженности ирритативных симптомов (на 28–49 %) за короткий срок в меньшей степени, чем признаков обструкции (на 60–77 %). Тамсулозин в одинаковой степени (на 39–43 %) оказывает положительное влияние на оба типа симптомов. На рис. 1 показано, что ТУР по влиянию на обструктивные симптомы имеет небольшое преимущество перед тамсулозином, в то же время оба способа лечения сравнительно одинаково облегчают ирритативные симптомы, причиняющие беспокойство. Данные длительных наблюдений (до трех лет) подтвердили, что ТУР в большей степени уменьшает выраженность обструктивных симптомов. Кроме того, после ТУР выраженность ирритативных симптомов уменьшается медленно, а у части больных (20–25 %) они могут сохраняться. Напротив, антагонисты α₁-адренорецепторов, такие как тамсулозин, очень быстро уменьшают ирритативные симптомы, и этот эффект сохраняется долго.

Ирритативные симптомы, вероятнее всего, вызваны гиперактивностью детрузора, которая развивается вследствие вторичных изменений мочевого пузыря при обструкции (гипертрофия стенки, накопление в ней коллагена). Тем не менее, уменьшение ирритативных симптомов при назначении антагонистов α₁-адренорецепторов происходит быстрее, чем это можно было бы ожидать только при снижении гиперактивности детрузора. Это является основанием для того, чтобы предположить, что механизм действия антагонистов α₁-адренорецепторов заключается не только в устранении обструкции. Появляется все больше доказательств того, что в развитии ирритативных симптомов участвуют α₁D-адренорецепторы мочевого пузыря. Прямая блокада α₁D-адренорецепторов антагонистами α₁-адренорецепторов может приводить к уменьшению повышенной активности мочевого пузыря и быстрому купированию симптомов.

Сравнительная характеристика антагонистов α₁-адренорецепторов и ингибиторов 5α-редуктазы

До 2002 года было проведено только три длительных сравнительных исследования антагонистов α₁-адренорецепторов и ингибиторов 5α-редуктазы (финастерид). Был сделан вывод, что антагонисты α₁-адренорецепторов обеспечивают более быстрое и статистически более значимое уменьшение СНМП/ДГПЖ по сравнению с финастеридом при среднем объеме предстательной железы 36–41 мл. Позже в рандомизированном двойном слепом исследовании MICTUS с участием 403 пациентов с СНМП/ДГПЖ сравнивали эффективность тамсулозина (n = 199) и финастерида (n = 204) в уменьшении симптомов нижних мочевых путей. Влияние симптомов на качество жизни определяли с помощью индекса SPI, который представляет собой утвержденный опросник из семи вопросов I-PSS (от 0 до 28 баллов). Было показано, что при применении тамсулозина симптомы СНМП уменьшались быстрее и в большей степени, чем при применении финастерида, причем статистически значимое различие было очевидно после первой недели лечения и сохранялось в течение первых пяти месяцев терапии (рис. 2). Преимущество тамсулозина в большей степени проявлялось в отношении ирритативных симптомов. Следует отметить, что в данном исследовании объем предстательной железы у пациентов был 39 ± 19 мл; хорошо известно, что финастерид наиболее эффективен у пациентов с большим объемом предстательной железы (более 40 мл), в то время как эффективность антагонистов α₁-адренорецепторов не зависит от этого показателя.

Результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролированного исследования MTOPS, в котором сравнивали антагонист α₁-адренорецепторов доксазозин с финастеридом и их комбинацией у 3027 пациентов с СНМП/ДГПЖ, позволили увидеть другие эффекты препаратов этих двух групп (средняя продолжительность наблюдения 4,5 года; от 4 до 6 лет). Было установлено, что у пациентов со средним объемом предстательной железы 31 мл антагонисты α₁-адренорецепторов более эффективны, чем финастерид (табл. 1).

Можно сделать вывод, что антагонисты α₁-адренорецепторов, такие как тамсулозин, несколько более эффективны и/или быстрее уменьшают СНМП/ДГПЖ, улучшая качество жизни пациентов в большей степени, чем финастерид. Различие в быстроте наступления эффекта объясняется механизмами действия этих препаратов. Финастерид воздействует на ткань предстательной железы, уменьшая размер органа, и поэтому медленно снижает степень обструкции и выраженность соответствующих симптомов. Антагонисты α₁-адренорецепторов (тамсулозин) действуют непосредственно на α₁-адренорецепторы предстательной железы, уменьшают сокращение гладких мышц и быстро облегчают обструктивные симптомы. Кроме того, их действие нацелено и на α₁D-адренорецепторы мочевого пузыря, что обеспечивает более быстрое по сравнению с финастеридом купирование имеющихся ирритативных симптомов.

Сравнение эффектов антаго-нистов α₁-адренорецепторов и фитотерапии

Для лечения пациентов с СНМП/ДГПЖ часто используют фитотерапию, хотя судить о ее эффективности трудно, потому что хорошо разработанных длительных мультицентровых рандомизированных плацебо-контролированных исследований, в которых было бы показано преимущество фитопрепаратов над плацебо, не проводилось. Недавно представлены результаты прямого сравнительного исследования эффективности экстракта S.repens в дозе 320 мг (n = 350) и тамсулозина в дозе 0,4 мг 1 раз в день (n = 345) у пациентов с СНМП/ДГПЖ (Debruyne F. et al., 2002). Полученные данные следует трактовать с осторожностью из-за отсутствия группы плацебо и отличия участвовавших пациентов от популяции в плацебо-контролированных исследованиях с тамсулозином. Так, средний объем предстательной железы в данном исследовании был 48 мл, в то время как в исследованиях с тамсулозином и контролем плацебо этот показатель составлял 30 мл. Поэтому эквивалентность экстракта S.repens тамсулозину, как было показано на популяции исследования, не означает преимущества над плацебо. В исследовании F. Debruyne et al. также показано, что пациенты, получавшие тамсулозин, реже прекращали лечение вследствие его эффективности и быстрее достигали терапевтического эффекта.

В небольшом сравнительном исследовании M. Grasso et al. (1995) установили, что антагонист α₁-адренорецепторов алфузозин был более эффективен, чем препарат S.repens. В другом исследовании (Abbou С. et al., 1996) алфузозин превосходил по эффективности экстракт Pygeum africanum у 358 пациентов с СНМП/ДГПЖ.

Для получения доказательных данных эффективности фитоэкстрактов у пациентов с СНМП/ДГПЖ необходимо проведение качественных рандомизированных плацебо-контролированных исследований. В настоящее время установлено, что антагонисты α₁-адренорецепторов, такие как тамсулозин и алфузозин, быстрее уменьшают выраженность СНМП по сравнению, например, с экстрактом S.repens, который по скорости достижения эффекта сопоставим с финастеридом у пациентов с относительно большими размерами предстательной железы.

Селективный антагонист α₁A/α₁D-адренорецепторов тамсулозин в сравнении с неселективными антаго-нистами α₁-адренорецепторов

Согласно представленным выше данным, антагонисты α₁-адренорецепторов обеспечивают быстрое и эффективное облегчение СНМП, что может объяснять наиболее частое их использование в качестве фармакотерапии. Тем не менее остается вопрос о выборе препарата из группы антагонистов α₁-адренорецепторов, который позволял бы как можно быстрее улучшать качество жизни пациентов с СНМП/ДГПЖ. Тамсулозин проявляет селективное действие на α₁А-адренорецепторы и в меньшей степени — на α₁D-адренорецепторы по сравнению с α₁В-адренорецепторами. Все другие антагонисты α₁-адренорецепторов не проявляют какой-либо избирательности в отношении подтипов α₁-адренорецепторов. Для уменьшения как обструктивных, так и ирритативных симптомов важно блокирование α₁А-адренорецепторов предстательной железы и α₁D-адренорецепторов мочевого пузыря. Считается, что α₁В-адренорецепторы отвечают за сокращение гладких мышц сосудов и регуляцию артериального давления, особенно у пожилых людей. Неселективная блокада α₁-адренорецепторов может не только уменьшать выраженность урологических симптомов, но и вызывать вазодилатацию. Более того, этот нежелательный эффект может влиять на вазоконстрикторный рефлекс из-за увеличения симпатической активности при переходе тела в вертикальное положение. Таким образом, неселективные антагонисты α₁-адренорецепторов могут вызывать побочные эффекты, такие как сонливость, симптоматическая постуральная (ортостатическая) гипотензия и обморок, особенно часто у пожилых пациентов. Антагонист α₁А/ α₁D-адренорецепторов тамсулозин эффективно облегчает СНМП/ДГПЖ без выраженного влияния на контроль артериального давления и соответствующих побочных эффектов. Это было подтверждено в двойном слепом рандомизированном исследовании у 50 нормотензивных пожилых участников. Было показано, что неселективный антагонист α₁-адренорецепторов теразозин при проведении ортостатической пробы достоверно чаще вызывал симптоматическую ортостатическую гипотензию по сравнению с тамсулозином (36 % против 4 % соответственно).

Кардиоваскулярные побочные эффекты неселективных антагонистов α₁-адренорецепторов являются нежелательными для пациентов с СНМП/ДГПЖ. Поэтому лечение такими препаратами часто начинают с низких субтерапевтических доз, которые затем осторожно титруют до оптимальной. Так как селективный антагонист α₁А/α₁D-адренорецепторов тамсулозин оказывает незначительное влияние на артериальное давление, можно сразу назначать эффективную дозу препарата 0,4 мг.

На начало действия антагонистов α₁-адренорецепторов может влиять способ назначения. В недавнем прямом сравнительном исследовании P. Narayan et al. (2002) изучали быстроту купирования симптомов у 1789 пациентов с СНМП/ДГПЖ, которым путем рандомизации назначали либо тамсулозин 0,4 мг в день однократно после ужина, либо теразозин однократно перед сном с титрацией дозы от 1 до 5 мг в день. После четырех дней терапии уменьшение СНМП (рис. 3) и причиняемого ими беспокойства (рис. 4) наступало достоверно быстрее и было более выражено в группе тамсулозина. Через восемь недель лечения, когда теразозин назначали уже в терапевтической дозе, эффективность обоих препаратов была идентичной.

Таким образом, антагонисты α₁-адренорецепторов показывают сходную эффективность в уменьшении СНМП/ДГПЖ при назначении терапевтических доз. Тем не менее, различие среди препаратов данной группы состоит в том, что антагонист α₁А/α₁D-адренорецепторов тамсулозин можно назначать сразу в терапевтической дозе, обеспечивая быстрое облегчение симптомов, в то время как неселективные антагонисты α₁-адренорецепторов требуют титрования дозы.

Сравнение монотерапии антагонистами α₁-адренорецепторов и комбинированного лечения

Так как антагонисты α₁-адренорецепторов уменьшают динамический, а ингибиторы 5α-редуктазы — статический компонент обструкции, для лечения пациентов с СНМП/ДГПЖ оправдано назначение комбинации этих препаратов. Было проведено несколько исследований по изучению влияния сочетанного применения финастерида и антагониста α₁-адренорецепторов на уменьшение симптомов и увеличение Q_max. В исследовании H. Lepor et al. (1996) в течение года сравнивали эффекты лечения теразозином и комбинацией теразозин + финастерид у 1229 пациентов с СНМП/ДГПЖ, при этом отличий эффективности этих режимов терапии не отмечалось. Это подтверждено в двух других сравнительных исследованиях, проводившихся от 6 до 12 месяцев, в которых сравнивали эффекты монотерапии алфузозином, доксазозином и их комбинации с финастеридом (Debruyne F. et al., 1998; Kirby R. et al., 2003). Напротив, в исследовании MTOPS показано небольшое, но статистически значимое преимущество комбинированной терапии, больше выраженное у пациентов с высоким риском (большой объем предстательной железы, высокий уровень простатического антигена, высокая оценка по I-PSS, большой объем остаточной мочи, низкая Q max , пожилой возраст). Тем не менее, как указывалось на многих урологических конгрессах, проходивших в 2002–2003 гг., в исследовании MTOPS эффекты комбинированного лечения и монотерапии антагонистом α₁-адренорецепторов после одного года применения этих препаратов были сходными.

К антагонистам α₁-адренорецепторов, кроме финастерида, добавляли фитопрепараты, такие как экстракт S.repens. В рандомизированном двойном слепом исследовании С. Coulange et al. (2001) сравнивали монотерапию тамсулозином и комбинированное лечение этим препаратом и экстрактом S.repens у 329 пациентов с СНМП/ДГПЖ. Какого-либо другого преимущества от дополнительного назначения фитопрепарата не получено.

Выводы

Основная причина обращений пациентов к врачу — негативное влияние симптомов заболевания на качество жизни и больных и их партнеров. Для улучшения ситуации необходимо быстро и эффективно купировать симптомы нижних мочевых путей. Антагонисты α₁-адренорецепторов, такие как тамсулозин, имеют некоторое преимущество в уменьшении симптомов по сравнению с ингибитором 5α-редуктазы финастеридом. Ни фитопрепараты, ни финастерид не действуют так быстро, как антагонисты α₁-адренорецепторов. Селективный антагонист α₁А/α₁D-рецепторов тамсулозин может быть сразу назначен в эффективной терапевтической дозе 0,4 мг, что позволяет быстро, в течение нескольких дней, купировать СНМП/ДГПЖ. Дозу неселективных антагонистов α₁-адренорецепторов необходимо осторожно титровать до терапевтической из-за существующего риска симптоматической ортостатической гипотензии.

Важно, что антагонисты α₁-адренорецепторов, такие как тамсулозин, купируют ирритативные симптомы в такой же степени, как и ТУР. Дополнительное назначение к тамсулозину финастерида оправдано при длительном лечении пациентов с высоким риском.

Таким образом, антагонист α₁А/α₁D-рецепторов тамсулозин можно считать препаратом выбора у пациентов с СНМП/ДГПЖ. Его можно назначать сразу в эффективной дозе, быстро купируя симптомы, а значит, улучшая качество жизни пациентов и их близких.

Источник: Urology, 2003, Suppl. A (62)