Газета «Новости медицины и фармации» 9(213) 2007

Рак предстательной железы (РПЖ) относится к наиболее часто выявляемым опухолям среди онкологических заболеваний мужчин. В основном его диагностируют у пациентов пожилого возраста, реже — у мужчин в возрасте младше 40 лет. В структуре онкологической заболеваемости ряда стран РПЖ занимает 2–3-е место после рака легкого и желудка, а в США находится на 1-м [2].

В России доля РПЖ в структуре заболеваемости мужского населения неуклонно росла и в 1996 г. составила 4 %. За 1991–2002 гг. количество впервые диагностированных заболеваний увеличилось с 5,5 тыс. до 8,3 тыс., то есть на 58 % [3, 7]. В 2003 г. злокачественными новообразованиями органов мочевыделительной системы и мужских половых органов в России заболело 43 тыс. человек. В структуре онкологической заболеваемости на долю урологических локализаций приходится 9,4 %. При этом около 68 % составляет рак органов мочевыделительной системы и 32 % — РПЖ. Эта локализация находится на 4-м месте после рака легкого, желудка и кожи. Прирост абсолютного числа заболевших в 2003 г. составил 104 % по сравнению с 1993 г. Развитие ситуации в последнее десятилетие в России очень похоже на сложившееся в США во второй половине 80-х и начале 90-х гг. XX века. Связано это с широким распространением в клинической практике теста по определению уровня простатического специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови и мультифокальной трансректальной биопсии предстательной железы. Диагностика РПЖ на основе определения ПСА привела не только к повышению выявляемости больных, но и изменила структуру распределения пациентов по стадиям опухолевого процесса в сторону преобладания более ранних стадий заболевания.

Лечение больных с РПЖ, как и при всех онкологических заболеваниях, определяется стадией болезни. Гормонотерапия (ГТ) является основным методом лечения при генерализованном РПЖ с 1941 г., когда С. Huggins и C.V. Hodges показали зависимость опухоли предстательной железы от уровня тестостерона в сыворотке крови и предложили хирургическую кастрацию в качестве метода эндокринной терапии при РПЖ. За последующие шесть десятилетий в эксперименте и в клинике изучено множество различных методов ГТ, апробировано несколько групп препаратов, проведены рандомизированные многоцентровые исследования по сравнению различных вариантов терапии.

На стадии генерализованного (метастатического) опухолевого процесса ГТ — ведущий и наиболее эффективный вариант лечения, позволяющий добиваться ремиссии и стабилизации заболевания у большинства больных. При локализованном (II стадия) и местнораспространенном (III стадия) РПЖ ГТ также можно применять в качестве самостоятельного метода лечения, но более распространенным вариантом лечебной тактики является применение эндокринных воздействий в сочетании с хирургической операцией или лучевой терапией.

Стандартные методы ГТ при РПЖ хорошо известны специалистам. В настоящее время в клинической практике наиболее часто используется несколько различных режимов и схем комбинированного лечения. Основная цель проведения неоадъювантной и адъювантной ГТ — повышение общей и безрецидивной выживаемости пациентов с РПЖ, но в различных клинических ситуациях ГТ используют в разных целях.

Такие варианты эндокринного воздействия, как двусторонняя адреналэктомия, гипофизэктомия, лучевая терапия на область гипофиза или яичек, сегодня имеют лишь историческое значение и в клинике практически не применяются. Билатеральная орхидэктомия и эстрогенотерапия не нашли широкого применения в клинике в качестве вариантов неоадъювантной ГТ вследствие значительного количества побочных эффектов. В настоящее время эстрогены используются лишь как вторая линия ГТ при неэффективности других вариантов гормонального лечения.

Наиболее интенсивно метод предоперационной ГТ стал развиваться после того, как в клинической практике начали использовать агонисты ЛГРГ и нестероидные антиандрогены, в основном применяемые в режиме комбинированной (максимальной) андрогенной блокады. Одним из ключевых звеньев в ГТ при РПЖ являются нестероидные антиандрогены. Препараты этой группы применяют и как самостоятельный вид лечения, и в комбинациях с другими лекарственными средствами. Основная функция этих препаратов заключается в блокировании андрогенного импульса на уровне рецепторов предстательной железы. Получение антиандрогенов предоставило врачам дополнительный выбор в методах лечения.

Одним из нестероидных антиандрогенов, недавно появившимся на отечественном рынке, является Калумид (бикалутамид). Препарат не оказывает никакого иного эндокринного действия, связывается с андрогенными рецепторами и, не активируя при этом экспрессию генов, подавляет стимулирующее влияние андрогенов. В результате этого происходит регрессия новообразований предстательной железы. Калумид не имеет существенных отличий от широко применяемых в клинической практике нестероидных антиандрогенов, этот препарат — рацемическая смесь, причем антиандрогенной активностью обладает преимущественно (R)-энантиомер. Калумид хорошо всасывается в ЖКТ после приема внутрь. Прием пищи не влияет на биодоступность. Бикалутамид обладает высокой способностью (96 %) связываться с белками и интенсивно метаболизируется в печени путем окисления и образования глюкуронидных конъюгатов. При ежедневном приеме Калумида концентрация (R)-энантиомера в плазме крови повышается примерно в 10 раз вследствие длительного Т_1/2, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки.

При ежедневном приеме Калумида в дозе 50 мг С_ss (R)-энантиомера в плазме крови составляет около 9 мкг/мл. При равновесном состоянии около 99 % всех циркулирующих в крови энантиомеров составляет активный (R)-энантиомер. Метаболиты выводятся с мочой и желчью примерно в равных пропорциях. (S)-энантиомер выводится из организма гораздо быстрее (R)-энантиомера, Т_1/2 последнего — около 1 нед.

Фармакокинетика (R)-энантиомера не зависит от возраста, нарушения функции почек, а также от легкого или умеренного нарушения функции печени. Существуют данные о том, что у больных с тяжелыми нарушениями функции печени замедляется элиминация (R)-энантиомера из плазмы крови. В результате этого возможна кумуляция бикалутамида в организме. Калумид хорошо переносится большинством пациентов, и лишь в редких случаях применение препарата приходится отменять из-за побочных эффектов.

Фармакологическое действие Калумида может обусловливать ожидаемые эффекты, включая приливы, зуд, а также болезненность молочных желез и гинекомастию, выраженность которых уменьшается после одновременно проведенной кастрации. Иногда у больных, принимающих Калумид, возникает боль в животе, диарея, тошнота, рвота, астения, депрессия, алопеция, восстановление роста волос, гематурия, снижение либидо и сухость кожи.

В отдельных случаях на фоне лечения Калумидом возможно развитие печеночной недостаточности, при этом причинно-следственная связь между развитием данного побочного эффекта и лечением Калумидом не установлена.

Кроме того, в ходе клинических испытаний при одновременном применении Калумида и аналога ЛГРГ отмечали такие побочные эффекты (как возможные побочные эффекты медикаментозной терапии, по мнению клиницистов, с частотой больше или равной 1 %). С осторожностью применяют Калумид у пациентов с умеренно выраженными и тяжелыми нарушениями функции печени, так как у этой категории больных возможна кумуляция бикалутамида в организме. Большинство изменений функций печени отмечают в течение первых 6 мес. лечения Калумидом. Поэтому при терапии препаратом необходимо периодически контролировать функции печени. В случае развития тяжелых изменений необходимо прекратить прием Калумида. Результаты исследований, проведенных на лабораторных животных, показали, что Калумид является мощным антиандрогеном и индуцирует оксидазу со смешанными функциями. С этими свойствами Калумида связаны изменения в органах-мишенях, включая индукцию опухолей у животных. У человека индукцию ферментов не отмечали. Считается, что ни один из результатов исследования у животных не имеет непосредственного отношения к лечению при распространенном РПЖ у человека.

Маловероятно, что Калумид нарушает способность управлять автомобилем и другими движущимися механизмами. Случаи передозировки у человека не описаны. Специфического антидота не существует, поэтому при необходимости проводят симптоматическую терапию. Диализ неэффективен, поскольку бикалутамид прочно связывается с белками и не выводится с мочой в неизмененном виде. Показана общая поддерживающая терапия, мониторинг частоты сердечных сокращений, дыхания и артериального давления.

Из современных концепций лечения при РПЖ заслуживает внимания монотерапия антиандрогенами. В том случае если пациенты отказываются от кастрации и хотят сохранить половую активность, выбор можно остановить на данном варианте лечения. В каждом конкретном случае решение о назначении монотерапии антиандрогенами должно приниматься только после информированного согласия больного. Выяснилось, что 70 % пациентов, получавших бикалутамид в дозе 150 мг, имели субъективный эффект на лечение, тогда как в группе кастрации он равнялся 58 %.

Однако следует учитывать, что терапия бикалутамидом также имеет побочные эффекты — гинекомастия (до 50 % случаев), болезненность молочных желез. Также при лечении бикалутамидом в дозе 150 мг отмечались нарушения функции печени, но они в редких случаях носили тяжелый характер. Указанные нарушения часто преходящие и прекращаются после лечения. Монотерапия бикалутамидом 150 мг не вызывает побочных эффектов, характерных для лечения стероидными препаратами.

Целесообразно изучить, почему монотерапия антиандрогенами не столь эффективна в отношении периода времени до прогрессирования заболевания и выживаемости, как кастрация. На это может влиять ряд факторов, первый из которых — соблюдение больным врачебных назначений. Все антиандрогены предназначены для приема внутрь от одного до трех раз в сутки. Результаты многочисленных исследований показали, что лишь небольшая доля больных строго следует назначенной схеме лечения, поэтому степень андрогенной блокады может несколько колебаться у разных пациентов, получающих препараты для приема внутрь. При этом Калумид в монотерапии применяется в дозе 150 мг 1 раз в сутки. Другим возможным объяснением недостаточно высокой эффективности может служить тот факт, что за счет механизма обратной связи в гипотапамо-гипофизарно-гонадной системе уровни тестостерона возрастают в 1,6 раза выше исходных. Это резко отличает монотерапию антиандрогенами от кастрации, когда уровни тестостерона падают до кастрационных. Такое повышение стимуляции андрогенных рецепторов может отчасти объяснять относительно низкую эффективность антиандрогенов, отмечаемую в некоторых исследованиях. И последний фактор, который может оказывать влияние на эффективность монотерапии антиандрогенами, — это объем опухолевых очагов. На основании результатов исследований с бикалутамидом в дозе 50 мг и возрастающими дозами этого препарата появились предположения, что у пациентов с меньшим объемом опухолевых очагов исход лучше (по сравнению с кастрацией), чем у больных с диссеминированным заболеванием. Это, в свою очередь, может объясняться количеством андрогенных рецепторов, которые необходимо блокировать у больных с большим объемом опухолевых очагов, тогда как у пациентов с меньшим объемом необходимо блокировать меньшее количество андрогенных рецепторов. Эта гипотеза в настоящее время проверяется.

Таким образом, применение антиандрогенов в монорежиме в качестве первой, а также второй линий ГТ при РПЖ позволяет добиться хороших результатов лечения, не снижающих качество жизни пациентов, в связи с сохранением полового влечения и половой функции в первом случае и уменьшением выраженности болевого синдрома во втором. Грамотный подбор лекарственных средств позволяет минимизировать побочные эффекты и не прекращать необходимого лечения.