Газета «Новости медицины и фармации» 3 (353) 2011

Відкриття ДНК в 1953р. Д. Уотсоном, Ф. Кріком та І. Франкліном та її генної структури сприяло виникненню в останній чверті ХХ сторіччя біо­генної інженерії, що здатна в теперішній час ДНК окремого носія або її окремий фрагмент, який відповідає за конкретну ознаку, «вмонтовувати» в молекулу ДНК іншого організму, що після цього буде мати бажані властивості реципієнта. Класичним прикладом подібного «будівництва» є отримання за таким способом препаратів інсуліну людини; іншим— впровадження в останні роки біологічної терапії при лікуванні ревматичних захворювань. Так, відповідно до затверджених в 2009 р. (Aun. Rheum Dis, 2010) положень про застосування блокаторів фактора некрозу пухлин TNF-a-інфліксимат при лікуванні ревматологічних захворювань, показаннями до їх призначення є ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, анкілозуючий спондилоартрит та поліартикупедна форма ювенільного артриту. При неадекватності відповіді хворих на РА на терапію блокаторами TNF-a або при неможливості використання останніх призначають препарати другого ряду (абатацепт, ритуксимаб).

Показником зазначеного вище є те, що за останні роки світовий ринок сучасних лікарських засобів біологічного та біотехнологічного походження сягнув майже 40 млрд доларів США. Як відзначає В.В. Карпачов (2009), у світі очікується підвищення кількості нових біофармацевтичних препаратів на початок другого десятиріччя теперішнього сторіччя в загальному обсязі обігу лікарських засобів (ЛЗ) до 50 %. У зв’язку з цим наша термінологія збагатилась новими поняттями з суттєво модернізованим змістом. Одним з найтиповіших прикладів цього стало визначення біологічного лікарського препарату: «Біологічний лікарський препарат— це препарат, активною субстанцією якою є біологічна субстанція, що продукується або екстрагується із біо­-логічного джерела, для характеристики та визначення якості якої необхідний комплекс фізико-хіміко-біологічних випробувань, опис процесу виробництва та його контролю» (Директива Комісії 2003/С3 ЄС від 25 червня 2003 р., Директива 2001/83/ЄС Європейського парламенту та Ради з Кодексу співтовариства щодо лікарських продуктів для застосування у людей). ЕМЕА 22.06.07 внесла уточнення щодо цього визначення: «Біологічний лікарський препарат— це лікарський засіб, активна субстанція якого виготовлена або отримана із живого організму. Наприклад, інсулін може продукуватись живим організмом (наприклад, бактеріями або дріжджами), в який був введений ген, що забезпечує продукцію інсуліну».

В настанові ЄС «Виробництво біологічних лікарських продуктів для застосування у людей» («Правила, які регулюють лікарські препарати в Європейському Співтоваристві», том IV, GMP for Drugs, Comission ЕС, 1992) до біологічних препаратів віднесені наступні групи ЛЗ: вакцини, імунні сироватки, антигени, гормони, цитокіни, ферменти та інші продукти ферментації (моноклональні антитіла та продукти рДНК включно).

Арсенал їх постійно зростає, а технології виробництва постійно вдосконалюються. На початку ХХІ сторіччя не можна собі уявити світ без таких представників цієї групи ЛЗ, як препарати інсуліну, антитромботичні засоби, ферментні препарати тощо. Тільки у 2009 р. в ЄС було схвалено 11 нових активних субстанцій біологічних препаратів, серед яких голімумаб, цертолізумат пегол— для лікування ревматоїдного артриту, денозумат— для призначення хворим на остеопороз, хондром целект (автологічні хондроцити)— для трансплантації автогенних хондроцитів при травмах колінного суглобу; бесилесомаб— при остеомієліті; епоетин тета для лікування анемії та ін.

Запроваджені упродовж останнього десятиріччя для лікування ревматоїдного артриту (РА) генно-інженерні біологічні препарати (ГІБП) здатні блокувати найбільш важливі ланки імунопатогенезу цього захворювання (Є.Л.Насонов, 2010) (інгібітори фактора некрозу пухлин TNF-a (інфліксимаб, адалімумаб, етанерцепт, голімумаб і цертолізумаб), анти-В-клітинні препарати (рикуксимаб), блокатори костогуляції Т-лімфоцитів (абатацент), блокатор рецептора інтерлейкіну-6 (ІЛ-6)— тоцилізумаб).

За даними рандомізованих плацебо-контролюємих досліджень, за своєю ефективністю вони перевершують золотий стандарт базисної фармакотерапії РА— метотрексат. Останні мета­аналізи (J.A. Singh et al., 2009) свідчать, що кількість пацієнтів з доведеним збільшенням ефективності терапії при лікуванні генно-інженерними біо­логічними препаратами (ГІБП) була значно вищою порівняно з контрольними групами хворих. За даними метааналізів, проведених B.J. Bergman et al., 2010, доведено, що ритуксимаб і тоцилізумат (N. Nishinoto et al., 2009) є найбільше ефективними та, відповідно, безпечними ЛЗ, перспективними для лікування РА вже на ранніх етапах захворювання, що дозволить в перспективі індивідуалізувати лікування РА шляхом впливу як на клітинній, так і гуморальний імунітет (Є.Л. Насонов, 2010). Разом з тим застосування ГІПБ викликало необхідність відміни фармакотерапії в зв’язку з ПР також у більш значної частини контингенту хворих, ніж традиційні базисні ЛЗ або плацебо (особливо при застосуванні адалімумабу та інфліксимабу (J.A. Singh et.al., 2009).

Потенційні ускладнення терапії блокаторами TNF-a: туберкульоз, гепатит В, важкі бактеріальні інфекції, автоімунні реакції та ін.; препаратами моноклональних антитіл СD20 (ритуксимабу)— інфекційні реакції, ризик фатальної реактивації вірусу гепатита В, субмаксимальна відповідь на вакцинацію, мультифатальна лейкоенцефалопатія, псоріаз; інгібітора інтерлейкіну (ІЛ)-6 тоцилізумабу— гастроентеральні ураження, порушення ліпідного профілю крові, непролептія, підвищення рівня АЛТ, АSТ та білірубіну; анти-Т-клітинних препаратів (абатацепту)— ризик розвитку серйозних інфекційних уражень.

В Україні за станом на 23.07.2010р. зареєстровано 89 препаратів біологічного походження вітчизняного виробництва і 262— закордонного, що були введенні в номенклатуру упродовж ХХ сторіччя, переважно у його другій половині. При медичному застосуванні для багатьох з них вже накопичений позитивний клінічний досвід (В.М.Коваленко, 2010). Але разом з реальними та потенційними фармакотерапевтичними можливостями, як і всі інші ліки, ці препарати, на жаль, можуть бути причиною негативних впливів, що проявляються у вигляді побічних реакцій (ПР). Особливо це може відноситися до так званих біотехнологічних ЛЗ, які в останнє десятиріччя все активніше з’являються в арсеналі сучасних ліків.

За весь період спостережень (1996–2010 рр.) до ДП Державного експертного центру МОЗ України надійшло 694 повідомлень про ПР представників всіх груп ЛЗ біологічного походження при медичному застосуванні. У загальній структурі ПР ЛЗ вони складають біля 1,7 %. Аналіз цих даних свідчить, що ЛЗ іноземного виробництва призводили до ускладнень фармакотерапії в 98,1 %, а вітчизняного— в 1,9 %, що пов’язано з перевагою перших на фармацевтичному ринку України. Якщо розглядати фармакологічні групи препаратів, представники яких викликали найбільшу кількість зареєстрованих ПР, то розподіл серед них був такий (табл.1).

Так, у четвертому кварталі 2010 р. в Україні було зареєстровано біля 20 випадків ПР при медичному застосуванні препаратів еноксипарину. Серед них в цілому серйозні очікувані ПР складали 22,2 %, несерйозні очікувані— 77,8%. За виробниками— препарати вітчизняного виробництва у 100% випадків зареєстрованих ПР призводили до серйозних ускладнень; закордонного— серйозні ПР спостерігались у 11,9 % випадків, несерйозні— в 88,1%. Попередній аналіз зареєстрованих випадків системних ПР при медичному застосуванні препаратів еноксипарину (табл. 2) свідчить, що серед препаратів іноземного виробництва домінують несерйозні алергічні реакції, а серед представників вітчизняного виробництва серйозні гемостатичні ускладнення. В усіх зареєстрованих випадках ПР причинно-наслідковий зв’язок був доведений.

Разом з тим при порівнянні кількості зареєстрованих випадків ПР препаратів еноксипарину як вітчизняного, так і закордонного виробництва з обсягом їх продажу (відповідно до критеріїв ВООЗ) ці ЛЗ є ефективними та достатньо безпечними і можуть бути рекомендовані для подальшого медичного застосуванні в Україні.

В останні роки до відомих фармакологічних груп ЛЗ біологічного походження додалось ще одна— препарати хондропротекторів. В Україні дозволено до медичного застосування біля 40 (за торговельними назвами) представників цих ліків. Численні дані клінічних спостережень свідчать про їх ефективність при лікуванні дегенеративно-дистрофічних захворювань периферійних суглобів та хребта (остеоартроз, остеохондроз, спондилоартроз та ін) остеопатій та хондропатій, хондромаляцій, парадонтопатії; з метою профілактики та лікування порушень суглобів внаслідок фізичних навантажень (в тому числі при спортивній травмі); період реконвалесценції після переломів кісток (для прискорення утворення кісткової мозолі), травм, після операцій; як додатковий засіб при болю в суглобах (В.К. Казимирко, В.М. Коваленко 2009; Н.В. Чичасова 2005; О.П. Борткевич, Ю.В. Білявська, О.П. Вікторов, 2009).

Але і серед усіх дозволених в останні роки для медичного застосування в Україні майже у 50 випадках зареєстровані ПР, серед яких переважають серйозні передбачені загальні алергічні реакції, анафілактичний шок, значні за площею уражень зміни шкіри та її похідних, що складали 3 %.

Слід насамперед відкинути часто-густо спалахуючі псевдодискусії «про якісні та неякісні ЛЗ». Збільшення кількості випадків ПР, що реєструються, пояснюється в першу чергу кількістю призначень кожного окремого ЛЗ та увагою до негативних проявів дії ліків з боку лікарів та пацієнтів. Відомо, що переважна більшість представників препаратів біологічного походження надзвичайно широко призначаються у хворих з різною нозологією від цукрового діабету І типу до різних серцево-судинних, інфекційних захворювань травного тракту тощо. У даному повідомленні ми не ставили за мету детально аналізувати проблеми безпеки кожного окремого препарату, але намагались продемонструвати існування проблеми ПР при медичному застосуванні ліків біологічного походження в Україні. Однією з них є розмаїття системних про­-явів ПР, які притаманні зазначеним ЛЗ (табл. 3).

Аналіз отриманих даних щодо системного прояву ПР при медичному застосуванні ЛЗ біологічного походження в Україні (1996–2010 рр.) свідчить, що, як і серед інших груп ліків (синтетичних, фітопрепаратів), у біологічних ЛЗ за кількістю проявів ПР, що реєструється лікарями в різних регіонах України, суттєво переважають алергічні реакції. Другу позицію займають серцево-судинні розлади, третю— зміни на місці введення ЛЗ. Зазначене відбиває загальну тенденцію щодо характеру системних порушень, які виявлені у світі і в Україні при застосуванні представників практично всіх ЛЗ— абсолютне домінування алергічних ускладнень (А.П. Викторов и др., 2007), але у представників даної групи кількість зареєстрованих алергічних реакцій не переважає інші в десятки разів. Навіть зареєстровані в період 2002–2008 рр. (випадки смерті (0,56%) при медичному застосуванні аналізованих груп ЛЗ були пов'язані з розвитком анафілактичного шоку на тлі тяжкого перебігу основних та супутніх захворювань. Відомо, що білки біологічного/біотехнологічного походження, які все частіше використовують основні діючі речовини ЛЗ, можуть викликати гуморальні та клітинні реакції. їх наслідки можуть варіювати від транзиторної появи антитіл до небезпечних для життя станів (потенційні клінічні наслідки— серйозні реакції гіперчутливості, зниження ефективності та індукція автоімунної відповіді з утворенням антитіл на ендогенні форми введеного білка включно).

Крім того, на імуногенність медикаментозних білків можуть впливати фактори з боку пацієнта (генетичні, імунні), клініко-фармакологічні особ­-ливості ЛЗ (характер імуномодулюючої терапії, спосіб введення, доза та дозовий режим), технології виробництва (профіль домішок, забруднення, метаболіти тощо).

Узагальнені дані щодо розподілу ПР ЛЗ біологічного походження за типом реакції представлено в табл. 4.

Як свідчать зазначені в табл. 4 дані, в структурі ПР ЛЗ біологічного походження загалом переважали несерйозні очікуємі ПР, серед яких за кількістю домінували ускладнення фармакотерапії препаратів вітчизняного виробництва. За серйозними очікуваними ПР останні поступались продукції іноземних виробників. Неочікувані серйозні ПР реєструвались більше при застосуванні закордонних ЛЗ, несерйозні— вітчизняних.

 За своїми наслідками всі випадки ПР підрозділяли таким чином (табл.5).

В цілому отримані дані свідчать, що аналізовані ЛЗ за розподілом наслідків ПР є достатньо безпечними при медичному застосуванні незалежно від виробника. Разом з тим має викликати стурбованість лікарів відповідних спеціальностей значна кількість випадків, які пов’язані з алергічним статусом хворих. З досвіду існування системи фармнагляду в Україні відомо, що питома вага серед випадків серйозних і несерйозних ПР ЛЗ належить також медичним помилкам, зокрема неуважному ставленню до анамнестичних даних хворих. Оскільки майже сто відсотків цих ЛЗ мають відпускатися виключно за рецептом лікаря, контроль з його боку за ефективністю та безпекою фармакотерапії повинен бути посилений, враховуючі, що більшість цих ліків є життєво необхідними або життєвозабезпечуючими (препарати інсулінів, антитромботичні, ЛЗ, які впливають на ШКТ, суглобовий апарат та ін.).

Представлений нами певний аналіз щодо проблем безпеки при медичному застосуванні ЛЗ біологічного походження свідчить про поки ще існуючу обмеженість спостережень про ПР цих ліків при їх медичному застосуванні в Україні. На жаль, лікарі різні за фахом, які активно призначають зазначені ЛЗ не завжди уважно ставляться до контролю за їх безпекою, або, за різних обставин не вважають необхідним повідомляти систему фармнагляду про ускладнення фармакотерапії притаманні переважній більшості препаратів біологічного походження. З іншого боку, виробники цих ліків (вітчизняні та закордонні) попри рекомендації міжнародних організацій, директивні документи ЄС, національні регламенти не проводять у необхідному обсязі в період дії реєстраційного свідоцтва в Україні конт­рольних досліджень з профілю безпеки своїх препаратів. Відповідно до регламентів ЄС, попереднього (ліцензійного) позитивного рішення недостатньо для виявлення всіх потенційних розбіжностей між референтним продуктом та його біоаналогічною версією.

Тому питання можливостей їх відтворення, тобто розгляду як біогенериків, стало надзвичайно актуальним. Поки ще отримання біосинтетичних молекул, повністю ідентичних оригіналу, є проблематичним. Представники цієї групи речовин є більш складними та гетерогенними продуктами з високою молекулярною масою та трьохмірною структурою, ніж типові ЛЗ з чітко встановленою хімічною формулою. Останнє стало підґрунтям для визначення відтворених біофармацевтичних препаратів як «біосиміляри». Оскільки біосиміляри є складними білковими препаратами, то вони мають також складну дію на органи та системи організму, а їх кількісний вміст в організмі точно визначити неможливо. У зв’язку з цим фармакологічна активність цих ЛЗ може відрізнятись навіть від серії до серії препарату одного й того ж виробника.

У зв’язку із зазначеним вище можливість розбіжностей в ефективності та безпеці між оригінальними та відтвореними біосимілярами не викликає сумнівів. Тому виробники цих ЛЗ мають здійснювати в повному обсязі доклінічні та клінічні випробування і надавати вичерпні дані (звичайних досліджень біоеквівалентності недостатньо). У зв’язку з неможливістю точного відтворення технології, біосиміляри не можуть бути точною копією оригінального препарату і мають суттєві розбіжності в структурі молекули, біо­логічній активності, ефективності та імуногенності.

Усе викладене вище повністю відноситься, наприклад, до препаратів інсуліну людини. Усі найбільш відомі за виробником його оригінальні препарати відрізняються за технологією отримання: або це геном людини, або геном мавпи, або це синтетична ДНК (в теперішній час перевагу має синтетична ДНК). Крім того, використовуються різні продуценти інсуліну (E.сoli та дріжджі).

Суттєві відмінності були виявлені при порівнянні майже 50 біоаналогів еритропоетину в 16 країнах світу. З’ясувалось, що майже 2/3 з них нееквівалентні оригінальному препарату і являють собою інші біотехнологічні продукти.

На цій підставі в 2006 р. ЕМЕА були затверджені нові вимоги до реєстрації її біосимілярів, а також введений додатковий моніторинг при їх медичному застосуванні.

Тому суттєво важливе значення набуває проблема біосимілярів— можливих генеричних біотехнологічних продуктів. Згідно визначенню ВОЗ (WHO, 2010), біосиміляр— це біотехнологічний продукт, доведено зіставний з уже схваленим продуктом за якістю, до клінічною та клінічною оцінкою. Однак істинні генеричні версії новітніх багатотехнологічних продуктів неможливі, оскільки нереально відтворити їх точну копію:

— вихідних матеріал і/або технологічних процес відрізняється;

— дуже комплексні продукти— вони являють собою великі білкові/цукрові молекули.

Крім того, навіть найдрібніші зміни можуть призводити до прояву основ­них ПР таких продуктів— імуногенності, які можуть істотно впливати на безпеку їх застосування.

Зростання кількості нових штучно створених білкових молекул в якості основної діючої речовини серед класу ЛЗ біологічного (біотехнологічного) походження виключає можливість появлення серед них генеричних препаратів у звичайному для нас розумінні. Це пов’язано в першу чергу з необхідністю вирішення проблем, пов’язаних з контролем над імуногенністю близьких (подібних) речовин, а також з’ясування можливих генетичних розбіжностей в їх структурі, отже, фармакологічних розбіжностей їх впливів на організм хворих, що витікає з цього. Як стверджується Настановою СНМР/EWP/89249/2004 від 31.07.2007 р., розділ 3, імуногенність «…багато факторів, які впливають на імуногенність медикаментозних білків залишаються невідомими та непророкуваними…» Тому «передбачити реакцію антитіл у людини на підставі досліджень на тваринах— неможливо…»

У зв’язку з цим у кожному окремому випадку необхідно запропоновувати надійну програму фармнагляду та план управління ризиками.

Отже, раціональне медичне застосування різних за джерелами виробництва ЛЗ біологічного походження вимагає скоординованих зусиль на всіх етапах процесу від пошуку, розробки, впровадження та активної фармакотерапії з метою досягнення головного результат